A ciclina D1 em conjunto com Cdk4 ajusta o G1 – este sobre expressão de ciclina D1 em MCL e, portanto, S transição do ciclo celular foi pensado para contribuir para desmarcada progresso. Ciclina D1 sobre a expressão contribui para os lymphomagenes está em MCL, superando o impacto supressor de que as proteínas retinoblastoma executa dentro do movimento G1 /S. RB1 geralmente parece ser normalmente indicado, enquanto na maioria dos casos MCL e a proteína parece ser hiper fosforilada, particularlyin extremamente proliferativo blástica variants.Enhanced degradação proteolítica de inibidores de CDK, tais como p27 e p21, também pode ser visto no MCL. Imatinib Glivec
Do ponto de vista mecanicista, grandes quantidades de aparecimento da proteína anti-apoptótica Mcl-1 já ter sido demonstrado que se correlacionam com alto uma condição proliferativa alta no MCL e morfologia qualidade. Além disso, a STAT3 constitutivamente activo contribui para o fenótipo maligno de MCL por expansão celular e sobrevivência promotingun controlada através dis regulados expressão de proteínas, incluindo os que de entre leukinsviz; IL-6 e IL-10.P276-00, um novo inibidor de molécula pequena de quinase dependente de ciclina, é actualmente na Fase II dos ensaios clínicos. Ele apresenta melhor seletividade para CDK9-T1, Cdk4- D1 e Cdk1 -B como em contraste com CDK7-H e Cdk2-Electronic. Na presente pesquisa, temos avaliado e eficácia da P276-00 contra MCL. Nossa teoria é que P276-00 ser verdadeiramente um eficaz química Cdk4-D1 pode induzir a morte celular rápida nos tecidos MCL que ao longo expressam ciclina D1.
Além disso, seu poder de regular as proteínas de zero-apoptótica Mcl-1 iria contribuir para a sua atividade citotóxica para células MCL. Ergo, oferecemos in-vitro e in vivo evidências para utilização de P276-00 ser um agente terapêutico que oferece para a sua cura de pacientes com MCL. novas perspectivas estão sendo oferecidos por inovações atuais na compreensão da biologia do tecido MCL para esse projeto de técnicas terapêuticas focadas. A translocação ocorre em uma célula B imaturos e os efeitos na expressão ectópica e desregulamentado da ciclina D1 eo crescimento inicial de células de tumor B dentro dos zoneareas manto de folículos linfóides. Esta translocação é considerado um principal assunto patogênese que desregula o cell- conquistando o efeito supressor de retinoblastoma 1 e do ciclo celular ciclo de p27 inibidor gerenciar, possivelmente.
Como os problemas de regulamentação do ciclo celular e apoptose são os principais eventos em MCL, inibidores de pequena molécula de Cdks podem desempenhar um papel significativo na terapia da doença. conhecimento anterior do nosso laboratório mostrou que P276-00, um inibidor Cdk inibe cyclinD1 e para baixo regula Cdk4 certa fosforilação de RB em Ser780 juntamente com regulação positiva de p27 e p21 em lines.Hence de células da mama e cancro do pulmão, o estudo de hoje foi desenhado para avaliar o insinuation terapêutico de P276-00 em MCL.In este estudo, inicialmente confirmado que P276-00 inibida directamente a expansão de várias linhas celulares em tempo e MCL maneira dependente da dose. Ele demonstrou potente citotoxicidade contra ambas as células versão MCL nodais e blásticas indicando provável inferência tratamento.
Curiosamente, os nossos dados anteriores mostraram que o mesmo tratamento não influenciou a expansão das multinacionais HPB descanso padrão aconselhando uma janela de tratamento excelente. Mais, este elemento pode induzir a apoptose e induziu uma acumulação de células em fase G1-S do ciclo celular em todas as três linhas de células de MCL. Knock-down de Mcl-1 usings iRNA no tecido MCL trazer apoptose considerável indicando seu valor no sucesso celular. Resultados equivalentes foram vistos por Chen et al anteriormente. Verificou-se que, juntamente com os níveis de proteínas do ciclo celular, P276-00 também inibiu a transcrição de proteínas de emergência essencial Mcl-1, que pode ser atribuída ao efeito sobre a inibição P276-00 CDK9. ATP-competitiva inibidor ALK
Estudos anteriores sugeriram que as células MCL usar muitos caminhos de sobrevivência para escapar apoptose, o que provavelmente os torna imunes a uma variedade de intervenções terapêuticas e, portanto, alvo ciclina D1 sozinho não pode acabar por ser uma abordagem poderosa , especificamente para o LCM blástica alternativa em que a expressão de Mcl-1 tem-se mostrado ser associada com o fenótipo agressivo.