Abstract

Fundo

Em crianças e adolescentes com febre em neutropenia (FN) durante a quimioterapia para o cancro, a hemoglobina ≥90 g /L a apresentação com FN tinha sido associada com eventos adversos ( AE). Esta análise explorou três mecanismos fisiopatológicos hipotéticos potencialmente explicar este achado contra-intuitivo, e ainda analisada a associação estatística entre hemoglobina e AE.

Métodos

Dois de 8 centros, informando sobre 311 de 421 episódios FN em 138 de 215 pacientes participaram deste estudo retrospectivo baseado em dados coletados prospectivamente a partir de três bases de dados (SPOG 2003 FN, transfusão e laboratórios de hematologia). Associações com AE foram analisados ​​por meio de regressão logística mista.

Resultados

A hemoglobina foi ≥90 g /L em 141 (45%) de 311 episódios FN, especificamente em 59/103 (57%) episódios com AE, e em 82/208 (39%), sem (OR, 2,3; IC 99%, 1,1-4,9;

P =

0,004). Em FN com AE, a hemoglobina foi bimodal distribuído com um mergulho em torno de 85 g /L. Não houve interações significativas para o centro, idade e sexo. Na regressão logística multivariada mista, AE foi significativamente e independentemente associados com leucopenia (leucócitos 0,3 g /l; OR, 3,3; IC 99%, 1,1-99;

P

= 0,004), desidratação (hemoglobina

Apresentação /hemoglobina

8-72 horas ≥1.10 em pacientes uma transfusão; OR, 3,5; 99% CI, 1,1-11,4;

P

= 0,006) e anemia não-moderado (diferença de 85 g /L; 1,6 por 10 g /L; 1,0-2,6;

P

= 0,005), mas não com a recente transfusão de concentrado de hemácias (CH), muito recente transfusão de concentrado de hemácias ou plaquetas, ou com a hemoglobina ≥90 g /L como tal.

Conclusões

anemia não-moderada e desidratação foram significativamente e relevante associado com o risco de AE ​​em crianças com câncer e FN. Estes resultados necessitam de validação em coortes prospectivas antes de implementação clínica

Citation:. Ammann AR, Niggli FK, Leibundgut K, Teuffel O, Bodmer N (2014) Explorando a Associação de hemoglobina Nível e Eventos Adversos em Crianças com Câncer Apresentar com febre em Neutropenia. PLoS ONE 9 (7): e101696. doi: 10.1371 /journal.pone.0101696

editor: John W. Glod, National Cancer Institute, Estados Unidos da América

Recebido: 10 de dezembro de 2013; Aceito: 10 de junho de 2014; Publicação: 14 de julho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Ammann et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por bolsas de investigação irrestritas de Oncosuisse /Swiss Cancer League (OCS-01466-02-2004), Bayer AG (Suíça), e GSK AG (Suíça). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:. Os autores têm as seguintes participações: Este estudo recebeu bolsas de pesquisa sem restrições por dois comercial financiadores – Bayer AG (Suíça), e GSK AG (Suíça). Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

Febre na neutropenia (FN) é a complicação potencialmente letal mais frequente de quimioterapia em pacientes pediátricos com cancro [1]. O estudo multicêntrico FN SPOG 2003 prospectivo tinha investigado FN em crianças e adolescentes com câncer. Em analisa a sua previsão de risco, leve /sem anemia na apresentação com FN, definida como o nível de hemoglobina ≥90 g /L, foi surpreendentemente verificado estar associada com eventos adversos (EA). Especificamente, um nível de hemoglobina na apresentação com FN (além disso, chamada hemoglobina) ≥90 g /L significativamente e de forma independente previu AE em geral, bem como a bacteremia AE subgrupos, e complicações clínicas graves [2] -. [4]

Esta descoberta parece contradizer a conhecida associação de indicadores de mielossupressão com o risco de AE. Além disso, na vasta literatura sobre previsão de risco em FN pediátrica [5], a hemoglobina tinha sido descrita como um fator de risco apenas duas vezes, tanto em estudos retrospectivos de centro único, e com resultados conflitantes. Na Suíça, alta de hemoglobina ( 70 g /L) previu independentemente infecção bacteriana grave [6], enquanto no Brasil, hemoglobina baixa. ( 70 g /L) previu independentemente complicações infecciosas graves [7]

Esta análise adicional de SPOG dados de 2003 FN destinadas a explorar cinco hipóteses, três deles em fisiopatológico e dois sobre os mecanismos estatísticos potencialmente subjacentes a associação de nível de hemoglobina com AE em FN. Os mecanismos fisiopatológicos explorados foram (1) suprimiu a eritropoiese, hemólise ou perda de sangue que tenham levado à transfusão de concentrado de hemácias (CH); (2) reacção febril transfusão apesar de triagem e o uso de filtros de depleção de leucócitos [8], [9]; e (3) a desidratação ou hemoconcentração [10], [11]. Os mecanismos estatísticos foram exploradas (4), a categorização não óptima da hemoglobina, que pode ser não monotonamente associada com AE, por dicotomização [12]; e (5) um efeito direto da alta de hemoglobina sobre o risco de AE.

Pacientes e Métodos

Os pacientes, e gestão de febre em neutropenia

Esta análise retrospectiva foi essencialmente com base em dados do estudo prospectivo multicêntrico SPOG 2003 FN, iniciada pelo Pediatric Oncology Group suíça. Este estudo tinha sido aberto para recrutamento de pacientes por centros de oncologia pediátrica na Suíça e na Alemanha de 2004 a 2007.

Detalhes sobre os pacientes elegíveis, e sobre a gestão do FN foram publicados [2] – [4]. Os pacientes com câncer com idade entre 1 a 18 anos na apresentação com FN após a quimioterapia não-mieloablativo tinha sido elegível. Múltiplos episódios de FN por paciente tinha sido autorizado. Febre tivesse sido definida como temperatura axilar tanto ≥38.5 ° C uma vez, ou ≥38.0 ° C durante ≥ 2 horas [1]. Neutropenia tinha sido definida como uma contagem absoluta de neutrófilos ≤0.5 G /L [1].

A hemoglobina foi determinada como parte da contagem de células de sangue de rotina na apresentação com FN, juntamente com culturas de sangue e um exame físico. Os pacientes foram hospitalizados e tratados com terapêutica antimicrobiana de amplo espectro por via intravenosa empírica. O médico assistente tinha decidido sobre todas as medidas diagnósticas e terapêuticas novas, incluindo transfusões e determinações de acompanhamento de hemoglobina. Por procedimentos padrão institucionais, todos CHA e plaquetas por aférese-doador tinha sido sem leucócitos [8]. Poucos pacientes que preenchem os critérios de baixo risco pré-definidos restritivas em reavaliação após 8 a 22 horas de internamento-terapia e foram randomizados em um estudo subgrupo de baixo risco comparando as taxas de resposta e segurança da ciprofloxacina oral e amoxicilina administrados em ambulatório configuração versus tratamento padrão continuou [13].

Ética declaração

Os pacientes, se capaz de julgar, e seus tutores legais tinha dado consentimento informado por escrito antes da entrada no estudo. O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia e as orientações sobre boas práticas clínicas. O protocolo foi aprovado pelos respectivos comitês de ética locais e nacionais, e registrado no www.clinicaltrials.com (NCT00107081), antes de iniciar o paciente de competência [2].

Esta análise retrospectiva foi aprovado pelo Institutional Review Board do Inselspital Bern (número de registo 13-06-11), incluindo renúncia de renovação de consentimento informado. Após o cruzamento, a informação foi anónimos para análise.

bases de dados utilizadas para esta análise

Apenas dois dos oito SPOG 2003 centros de estudo FN estavam dispostos a executar a carga de trabalho adicional de recolha de dados necessários para a participação nesta análise retrospectiva adicional. Especificamente, esta recolha de dados exigida extração de dados a partir da base de dados das instalações de transfusão de dados sobre transfusão antes e depois da apresentação com FN, e do banco de dados dos laboratórios de hematologia para resultados sobre determinações de hemoglobina de acompanhamento. Os dados coletados prospectivamente a partir destes dois bancos de dados foi adicionado ao banco de dados FN SPOG 2003, depois de correspondência por iniciais, data de nascimento e data de FN. Matching foi realizada centralmente, e sempre foi encontrado para ser inequívoca

Definição de eventos adversos

Os detalhes sobre definição AE foram publicados [2] – [4].. AE incluídos complicações médicas graves devido à infecção [14] – [16], a infecção microbiologicamente definidos, e radiologicamente confirmada pneumonia. complicações médicas graves incluídos morte, complicação que requer tratamento unidade de cuidados intensivos, e complicação potencialmente fatal, a julgar pelo médico assistente. infecções microbiologicamente definidos incluídos cultura bacteriana ou fúngica positivo de um fluido normalmente estéril corpo ou compartimento, e a detecção de um antigénio virai ou do produto de reacção em cadeia da polimerase através de um método validado microbiológica. Os eventos adversos foram relatados até o dia quando a terapia antimicrobiana tinha sido parado por 7 dias, e neutropenia grave tinha resolvido, o que ocorrer mais tarde.

As medidas e definições específicas para as cinco hipóteses

Um marcador substituto foi definido para cada um dos três mecanismos patofisiológicos exploradas. O marcador substituto para a hipótese (1), eritropoiese suprimida, hemólise ou perda de sangue que tenham levado à transfusão de concentrado de hemácias, era recente transfusão de concentrado de hemácias no prazo de 168 horas (7 dias) antes da apresentação com FN. O marcador substituto para a hipótese (2), reação transfusional febril, era muito recente transfusão de concentrado de hemácias ou plaquetas de aférese por doadores individuais, dentro de 24 horas antes da apresentação com FN. O marcador substituto para a hipótese de (3), a desidratação ou hemoconcentração, era relação a hemoglobina (Hb-razão), estimada pela relação de hemoglobina medido no momento da apresentação com FN, dividida pela hemoglobina medido no primeiro hemograma de seguimento, se este fosse realizada de 8 a 72 horas após a apresentação e apenas em pacientes não transfundidos com CHA até então)

Para os dois mecanismos estatísticos exploradas, (4), a categorização não-ideal de hemoglobina por dicotomização [12].; e (5) um efeito direto da alta de hemoglobina sobre o risco de AE, não há definições específicas foram necessários.

Estatísticas

Median, alcance e amplitude interquartil (IQR) foram calculados para não-normalmente variáveis ​​distribuídas. Foram utilizados os testes exato de Fisher e Fisher-Freeman-Halton, t-testes e particionamento recursivo por análise de árvore [17], quando aplicável [12]. Suavização por 2

nd a 8

th regressão linear (overfitting deliberada) de pedido no AE foi utilizada para as figuras.

univariada e de regressão logística multivariada mista, com uma intercepção aleatória por paciente, foi utilizado para análise das associações com os resultados binários, porque vários episódios FN por paciente foram autorizados [18]. Além dos fatores de risco conhecidos para AE e características específicas de hipótese, termos de interação de alta de hemoglobina (≥90 g /L) com a recente transfusão de concentrado de hemácias, e com muito recente transfusão de concentrado de hemácias /plaquetas, respectivamente, foram analisados. odds ratio (OR), seu intervalo de confiança de 99% (CI), e

P

-valor foram relatados. Para a análise multivariada, o procedimento de seleção de variáveis ​​backward foi utilizada (

P

in = 0,010), começando com os 4 respectivas características específicas para os resultados conhecidos da SPOG 2003 FN, além de uma característica para cada uma das cinco hipóteses [12].

foram utilizados os testes de dois lados por toda parte. Contabilização dos múltiplos testes estatísticos realizados, apenas

P

-Valores 0,01 foram considerados significativos. Correspondentemente, 99% CI foram calculados. Todas as análises exatas foram realizadas utilizando StatXact 10,0 (Cytel Software Corp., Cambridge, MA, EUA) e todos os demais análises usando R 2.15.1 (Fundação R para Statistical Computing, Viena, Áustria). Especificamente, para a regressão logística mista do

sabre

procedimento a partir do

sabreR

foi usado biblioteca [19].

Resultados

Pacientes e episódios de FN

dois dos originalmente 8 SPOG 2003 FN centros participaram nesta análise, em que, assim, foram incluídos 311 (74%) de 421 episódios de FN que ocorrem em 138 (67%) de 205 pacientes. Os 110 episódios dos seis centros que não participam nesta análise adicional tiveram de ser excluídos. Um AE foi relatada em 103 (33%) destes 311 episódios FN.

Sexo, idade ao primeiro FN, o grupo de diagnóstico e status recaída não foram associados com a inclusão contra a exclusão (Tabela 1). A proporção de episódios de FN com AE, no entanto, era significativamente maior nos episódios incluídos em que os excluídos, enquanto a proporção de episódios com hemoglobina ≥90 g /L eram comparáveis. (Tabela 1)

A hemoglobina e os eventos adversos

A hemoglobina média na apresentação com FN foi de 86 g /L (variação de 44-151; IQR, 72-102).. A hemoglobina foi ≥90 g /L em 141 (45%) dos 311 episódios FN, especificamente em 59 (57%) de 103 episódios com AE versus 82 (39%) de 208 sem (ou, 2.3; IC de 99%, 1,1 a 4,9; P = 0,004). Hemoglobina a apresentação foi bimodal distribuídos em FN com AE, com um mergulho em torno de 85 g /L (anemia moderada), entre dois picos a grave e na leve /sem anemia. Correspondentemente, a distribuição de proporções de FN com AE contra a hemoglobina era em forma de U (Figura 1)

histograma de frequência de episódios febris em neutropenia. (FN; eixo vertical à esquerda). As proporções de episódios FN com qualquer evento adverso (AE) medido, e por 2

º e 8

th suavização de regressão ordem (eixo vertical à direita). . SMC, séria complicação médica

Center não foi um fator de confusão significativo para a associação da hemoglobina ≥90 g /L com AE (OR de interação, 3,5; 99% CI, 0,7 a 19; p = 0,052). O mesmo era verdade para o sexo (OR de interação, 1,5, 99% CI, 0,4-6,5, p = 0,45) e idade (quatro categorias; todos os valores p para interação 0,01) Com base nestes resultados, todos os outros cálculos foram realizada sem estratificação para o centro, sexo e idade.

características de SPOG 2003 FN

na análise univariada, três das quatro características independentemente associados à AE em SPOG 2003 FN foram bem associado significativamente com EA nesta análise (hemoglobina ≥90 g /L, com contagem de leucócitos 0,3 g /L, contagem de plaquetas 50 g /l)., enquanto que a quarta (quimioterapia mais intensiva do que toda a manutenção) não foi

Três mecanismos fisiopatológicos explorado

Hipótese (1), eritropoiese, hemólise ou perda de sangue suprimida tendo levado à transfusão de concentrado de hemácias: a transfusão de concentrado de hemácias recente, ou seja, no prazo de 7 dias antes da apresentação com FN, tinha sido relatado em 97 (31%) de 311 episódios FN, 36 deles com AE, e 61 sem. A média de hemoglobina foi de 91 g /L em 97 destes episódios em comparação com 85 g /l nas restantes 214 episódios (diferença média, 6,0 g /L, IC de 99%, -0,5 a 12,5 g /L; p = 0,017). Recente transfusão de concentrado de hemácias, e sua interação com a hemoglobina ≥90 g /L, não foi significativamente associada com AE (Tabela 2)

Hypothesis (2), febril reação transfusional:. Uma transfusão muito recente de CH, ou seja, no prazo de 24 horas antes da apresentação com FN, haviam sido notificados em 34 (11%) de 311 episódios FN e uma transfusão de plaquetas em 39 (13%). Isto resultou em um total de 51 (16%) episódios de FN com uma transfusão muito recente de concentrado de hemácias e /ou plaquetas, 16 deles com AE, e 35 sem. Muito recente transfusão de concentrado de hemácias e /ou plaquetas, e sua interação com a hemoglobina ≥90 g /L, não foram significativamente associados com AE (Tabela 2)

Hipótese (3), desidratação ou hemoconcentração:. Dentro de 8 a 72 horas após a apresentação com FN, uma hemoglobina acompanhamento foi determinada em 297 de 311 episódios (95%; mediana de tempo, 20 horas, variando de 8 a 66, IQR, 14 a 35). Em 78 (25%) destes episódios, no entanto, a transfusão com CH tinha sido iniciado antes da determinação da hemoglobina acompanhamento. A Hb-razão pode, portanto, ser calculada em 219 (70%) episódios Fn (Figura 2). A Hb-proporção média foi de 1,13 (intervalo de 0,66-1,73; IQR, 1,07-1,24; Figura 3). particionamento recursiva indicou 1,09 limite tão significativo para discriminar entre episódios com relação sem AE. Por conveniência clínica, o limite de Hb-rácio desidratação definindo foi fixado em ≥1.10. A desidratação estava presente em 141 (64%) de 219 episódios. Houve uma associação significativa, essencialmente linear e, portanto, monótona de Hb-ratio com AE (Tabela 2, Figura 3)

A hemoglobina na apresentação, e dentro de 72.; AE, evento adverso; SMC, séria complicação médica.

histograma de frequência de episódios de FN (à esquerda do eixo vertical). As proporções de episódios FN com qualquer AE medida, e por 2

º e 8

th suavização de regressão ordem (eixo vertical à direita).

Dois mecanismos estatísticos explorado

hipótese (4), a categorização não-ideal de hemoglobina por dicotomização: particionamento recursiva da associação de hemoglobina a apresentação com AE foi recalculado nestas 311 episódios FN. Ele revelou uma divisão principal da árvore de regressão em ≥91 g /L, com uma separação secundária em ≥81 g /L. anemia moderada foi associado com o menor risco (81 a 90 g /L; 12% com AE), enquanto que tanto a anemia grave ( 81 g /L, 31%) e leve /sem anemia (≥91 g /L, 44 %) foram associadas com um risco mais elevado (Figura 1). Esta associação essencialmente em forma de U entre a hemoglobina e o risco de AE ​​foi confirmada por 2

ND e de ordem superior de alisamento de regressão linear. O risco mínimo estimado por 2

nd suavização de regressão linear ordem foi a 75 g /L. Somente usando 8

th ou superior a fim de alisamento de regressão linear, este mínimo atingiu a gama de 81 a 90 g /L (Figura 1). Por conveniência clínica, em vez de usar uma categorização complexa de hemoglobina, a associação em forma de U para AE foi integrado em uma única variável, denominada anemia não-moderada, definida como o valor absoluto da diferença de hemoglobina a partir de 85 g /L,