Abstract

As mucinas têm sido associados com a sobrevivência em vários pacientes com câncer, mas não houve estudos de mucinas no intestino delgado o carcinoma (SBC). Neste estudo, nós investigamos as relações entre a expressão de mucina e fatores clínico-patológicas em 60 casos da SBC, em que perfis de MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 e MUC16 no cancro e tecidos normais de expressão foram analisados ​​por imuno-histoquímica. MUC1, MUC5AC e expressão MUC16 foi aumentada em lesões SBC em comparação com o epitélio normal, e expressão destas mucinas foi relacionada com factores clinicopatológicas, como se segue: MUC1 [localização do tumor (p = 0,019), a profundidade (p = 0,017) e curabilidade ( p = 0,007)], MUC5AC [localização do tumor (p = 0,063) e linfonodo metástases (p = 0,059)], e MUC16 [invasão venosa (p = 0,016) e possibilidade de cura (p = 0,016)]. Análise de 58 casos com dados de sobrevivência revelou cinco fatores associados a um mau prognóstico: mal-diferenciada ou neuroendócrina tipo histológico (p 0,001), metástases em linfonodos (p 0,001), invasão linfática (p = 0,026), invasão venosa (p 0,001) e curativa ressecção (p 0,001), em adição a expressão de MUC-1 (P = 0,042), de MUC5AC (p = 0,007) e MUC16 (p 0,001). Na análise multivariada subsequente com possibilidade de cura como o co-variável, metástase linfonodal, invasão venosa, e MUC5AC e /ou expressão MUC16 foram significativamente relacionado com o prognóstico. A análise multivariada em casos de cura (n = 45) mostrou que a SBC com MUC5AC e /ou expressão MUC16 tiveram um risco significativamente independente de risco elevado após o ajuste para os efeitos da invasão venosa (taxa de risco: 5,6, 95% de intervalo de confiança: 1,8-17) . Em conclusão, o estudo mostra que um status MUC5AC-positivas e /ou MUC16 positivo é útil como um preditor de mau prognóstico em pacientes com SBC

Citation:. Shibahara H, Higashi M, Koriyama C, Yokoyama S, Kitazono I, Kurumiya Y, et al. (2014) Implicações Pathobiological de mucina (MUC) Expressão no resultado do pequeno cancro do cólon. PLoS ONE 9 (4): e86111. doi: 10.1371 /journal.pone.0086111

editor: Motoyuki Otsuka, da Universidade de Tóquio, Japão

Recebido: 24 Julho, 2013; Aceito: 04 de dezembro de 2013; Publicação: 10 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Shibahara et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi financiado em parte pelo Fundo princesa Takamatsu Cancer Research (11-24319) para S. Yonezawa; Grants-in-Aid para a Investigação Científica (B) 23.390.085 de S. Yonezawa; Investigação Científica (C) 24590447 para M. Higashi; e Jovens Cientistas (B) 24.701.008 de S. Yokoyama do Ministério da Educação, Ciência, Desporto, Cultura e Tecnologia, Japão; pela Kodama Memorial Foundation, Japão (S. Yokoyama M. Higashi); e pelo USPHS conceder CA78590 do National Institutes of Health para S. K. Batra. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

carcinoma do intestino delgado (SBC) é uma malignidade rara, em contraste com carcinoma colorrectal. A abordagem cirúrgica é usado principalmente para tratar a SBC [1] – [6], mas muitos pacientes têm um mau resultado após a ressecção curativa. metástases em linfonodos [1] – [3], metástases à distância [6], o estado do tumor primário [2], [6] e diferenciação tumoral [1] têm sido relatados como fatores prognósticos em SBC

As mucinas são. glicoproteínas de elevado peso molecular em que as proteínas do núcleo são modificados por oligossacáridos o-glicósido-ligados [7]. Dezoito núcleo mucinas humanas (MUC1-MUC8, MUC12, MUC13, MUC15-17 e MUC19-21) foram identificadas. O primeiro mucina clonado, MUC1, é um antígeno importante tumor humano, segundo ranking após WT1 [8]. Utilizando imunohistoquímica (IHC), mostrámos que a MUC1 e /ou MUC4 expressão está relacionada com um pior prognóstico, enquanto a expressão de MUC2 está associada a um melhor prognóstico em vários tumores humanos [7], [9]. expressão aberrante de MUC3, MUC4, MUC5AC e MUC6 tem sido descrita em neoplasia intraepitelial pancreáticas [10], [11], e nós informou recentemente que MUC16 é um candidato como fator prognóstico pobre em cholangiocarcinoma [12].

Até o momento, apenas dois artigos têm discutido mucinas em SBC [13], [14] e o significado clínico da mucina expressão em SBC é desconhecida. Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar se a expressão de mucinas (MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 e MUC16) tem significado prognóstico em pacientes com SBC usando amostras obtidas de departamentos cirúrgicos em vários hospitais.

Materiais e Métodos

pacientes e tecido espécimes

Entre 1973 e 2011, 60 espécimes ressecados de SBC foram coletadas de Toyota Kosei Hospital, Chutoen general Medical Center, Chita Hospital City, Anjo Kosei Hospital, Hospital Municipal de Toyohashi, Cruz vermelha japonesa Nagoya Daiichi Hospital, Hospital Municipal Kasugai, Handa City Hospital, e Kagoshima-shi Hospital Medical Association. Os cancros da ampola de Vater ou cancro metastático possível foram excluídos do estudo. Os pacientes eram 28 homens e 32 mulheres com idade entre 34-90 (média de 65) anos de idade. Os locais do tumor foram o duodeno (24 casos), jejuno (20), íleo (14), e não especificadas (2). Este estudo foi realizado em conformidade com os princípios orientadores da Declaração de Helsinki. Informado, o consentimento escrito foi obtido a partir de 6 pacientes, e foi aprovado pelo Comitê de Ética da Kagoshima-shi Hospital Medical Association (KMAH 2011-02-02). Para os outros pacientes sem consentimento informado, o Conselho de Revisão Institucional da Toyota Kosei Hospital (22-ST04), os Comitês de Ética do Hospital Municipal de Toyohashi (43-2011), Cruz Vermelha japonesa Daiichi Hospital Nagoya (26-2013), Hospital Municipal Kasugai (157-2013), Chutoen general Medical Center, Chita City Hospital e Handa Hospital City, e o diretor do hospital de Anjo Kosei Hospital nos deu sua aprovação para usar os espécimes ressecados (sem número especificado nos últimos quatro hospitais), sob a estrita condição de proteção de privacidade em relação às informações pessoais dos pacientes.

os procedimentos cirúrgicos foram ressecção parcial do intestino delgado (31 casos), pancreaticoduodenectomy (8), subtotal pancreaticoduodenectomy de preservação estômago (7), pylorus- preservando pancreaticoduodenectomia (4), ressecção ileocecal (6), hemicolectomia direita (3), e ressecção do tumor (1). Pancreaticoduodenectomies em 19 casos foram realizados para garantir uma margem cirúrgico seguro e dissecção do nódulo linfático suficiente, porque os tumores do duodeno foram localizados perto da ampola de Vater. Nós confirmamos que todos os espécimes ressecados foram pequenos carcinomas intestinais usando achados patológicos macroscópicos e microscópicos. Linfonodo dissecação foi realizada em 55 casos, que não foram executadas em 3 casos, e essa informação era desconhecida em 2 casos. Quarenta e seis casos foram submetidos à ressecção curativa, 11 casos receberam ressecção não curativa por causa de metástases à distância encontrados na operação, e os detalhes eram desconhecidos para 3 casos. Entre os 60 pacientes, 23 morreram de doença primária e um morreu de câncer gástrico avançado primário metacrônica com peritonite carcinomatosa. A sobrevida global foi analisado em 58 pacientes, mas era desconhecido em dois pacientes.

Imunohistoquímica

Todos os espécimes foram fixados em formalina, embebidos em parafina e cortada em 4 mm de espessura para IHC, na além de hematoxilina e eosina (HE). MUC-1 foi detectada por um anticorpo monoclonal (mAb) DF3 (IgG de ratinho, de Toray-Fuji Biónica, Tóquio, Japão), MUC2 pelo MAb Ccp58 (Novocastra), MUC3 pelo MAb mMUC3-1 (gerado por K. Rousseau e DM andorinha), MUC4 pelo MAb 8G7 (gerado por SK Batra), de MUC5AC pelo MAb CLH2 (Novocastra), MUC6 pelo MAb CLH5 (Novocastra), e MUC16 pelo MAb OC125 (Acris Anticorpos GmbH). O IHC foi realizada pelo método de imunoperoxidase, como se segue. A recuperação de antígenos foi realizada utilizando tampão de recuperação de antigénios CC1 (pH 8,5, EDTA a 100 ° C 30 min, Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, EUA). As secções foram incubadas com um anticorpo primário (DF3 diluída 1:50, 37 ° C, 32 min; Ccp58 diluída 1:200, 37 ° C, 24 min; 8G7 diluída 1:3000, 37 ° C, 32 min; CLH2 diluída 1:100, 37 ° C, 24 min; CLH5 diluída 1:100, 37 ° C, 24 min; OC125 diluído a 1: 100, 37 ° C, 24 min) em solução salina tamponada de pH 7,4 com fosfato (PBS) com 1% albumina de soro bovino e coradas numa XT Stainer corrediça automatizado Referência usando um kit de detecção de diaminobenzidina (DAB UltraView, Ventana Medical Systems).

para a coloração MUC3, as secções foram tratados a 100 ° C durante 10 min em 0,01 M tampão de citrato a pH 6,0 e, em seguida, reduzida com ditiotreitol 0,01 M em tampão de 0,1 M Tris /HCl (pH 8,0) durante 30 min à temperatura ambiente e alquilada com 0,025 M iodoacetamida em tampão 0,1 M Tris /HCl (pH 8,0) durante 30 min [ ,,,0],10], [15]. Eles foram, em seguida, incubadas com mMUC3-1 a 4 ° C durante 16 h e coradas pelo método do complexo avidina-biotina. produtos de reacção não estavam presentes quando o meio de cultura de hibridoma, soro de rato normal, ou PBS foi usado em vez de os anticorpos primários.

Scoring dos resultados de coloração

Três investigadores cegos (SHMH e SY) avaliou os dados de coloração IHC independente. Quando a avaliação diferiu entre os três, a decisão final foi tomada por consenso. Os resultados foram avaliados com base na percentagem de células coradas positivamente carcinoma. Foram avaliadas a coloração do citoplasma e membrana celular, e as células de carcinoma foram considerados positivos quando, pelo menos, um destes componentes foi positiva. Um tumor foi considerada positiva se mais do que 5% de células de carcinoma foram coradas, de acordo com os nossos estudos anteriores usando 5% como o limite para a expressão de mucina [16] – [21].

A análise estatística

A prevalência de expressão de cada mucina foi comparada entre lesões cancerosas e epitélio normal, utilizando o teste do qui-quadrado. As associações entre perfis de expressão de mucina e fatores clínico-patológicas também foram examinados pelo teste do qui-quadrado. Para análise de sobrevivência, um teste de log-rank foi usado para selecionar mucinas que foram significativamente relacionados ao prognóstico. Uma análise de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para estimar as taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) no ajuste para os efeitos de outros fatores clínico-patológicas. Todos os valores p relatados são dois lados e p . 0,05 foi considerado significativo

Resultados

perfis de expressão de mucina antígenos

No epitélio normal do intestino delgado , nenhum dos 60 casos mostraram expressão de MUC-1 (0%, 0/60) ou MUC16 (0%, 0/60), mas alguns expressaram MUC2 (58,3%, 35/60), MUC3 (73,3%, 44/60 ), MUC4 (51,7%, 31/60), MUC5AC (15%, 9/60) e MUC6 (11,7%, 7/60) (Figura 1, Tabela S1). MUC6 também foi expresso em glândulas de Brunner do duodeno na maioria dos casos. MUC2, MUC4 e MUC3 mostraram maior expressão no íleo (p = 0,035), jejuno (p = 0,011), e íleo (p = 0,002), respectivamente, em comparação com outros locais (Figura 1, Tabela S1).

MUC1, MUC16 e MUC5AC mostraram expressão aumentada; MUC4 e MUC6 mostrou igual expressão; e MUC2 e MUC3 mostrou diminuição da expressão em comparação com SBC epitélio normal

As taxas de expressão em lesões cancerosas (mais do que 5% de células de carcinoma manchado) foram MUC1, 51,7% (31/60).; MUC2, 26,7% (16/60); MUC3, 55% (33/60); MUC4, 51,7% (31/60); MUC5AC, 33,3% (20/60); MUC6, 10% (6/60) e MUC16, 8,3% (5/60) (Figura 1).

Alterações de expressão MUC do epitélio normal para carcinomas

em comparação com o epitélio normal , MUC-1 (P 0,001), MUC5AC (p = 0,019) e MUC16 (p = 0,022) a expressão foi significativamente aumentada em SBC; expressão MUC4 e MUC6 mostrou igual expressão; e MUC2 (p 0,001) e MUC3 (p = 0,036) a expressão foi significativamente diminuído em SBC

padrões de expressão de mucina representativos nos tecidos do epitélio e cancerosas normais são mostrados na Figura 2. Entre as mucinas com o aumento da expressão em. SBC, MUC-1 (Figuras 2A e 2B) mostrou expressão citoplasmática apical e em células de carcinoma, mas não no epitélio normal; MUC5AC (Figuras 2C e 2D) mostrou expressão citoplasmática em células de carcinoma, mas não no epitélio normal; e MUC16 (figuras 2E e 2F) mostraram expressão em células de carcinoma apical, mas não no epitélio normal. Para mucinas com igual expressão em SBC e tecido normal, MUC4 (Figuras 2G e 2H) e MUC6 (Figuras 2I e 2J) tanto a expressão citoplasmática mostrou em células de carcinoma e no epitélio normal (inserções). Entre as mucinas com a diminuição da expressão em SBC, MUC2 (figuras 2K e 2L) mostrou expressão supranuclear no epitélio normal, mas não em células de carcinoma; e MUC3 (figuras 2M e 2N) mostrou expressão apical em epitélio normal, mas não nas células de carcinoma.

mucinas com o aumento da expressão em SBC, MUC1 mostraram expressão citoplasmática apical e nas células cancerosas, mas não na posição normal epitélio (A e B); MUC5AC mostraram expressão citoplasmática em células cancerosas, mas não no epitélio normal (C e D); MUC16 e mostrou expressão apical em células cancerosas, mas não no epitélio normal (E e F). Em mucinas com igual expressão em SBC, MUC4 mostraram expressão citoplasmática no epitélio e câncer de células normais (G e H); e MUC6 mostraram expressão citoplasmática no epitélio normal (inserções) e as células cancerosas (I e J). Em mucinas com expressão diminuída em SBC, MUC2 mostraram expressão citoplasmática no epitélio normal, mas não em células cancerosas (K e L); e MUC3 mostraram expressão apical no epitélio normal, mas não em células cancerosas (M e N).

Relação entre a expressão MUC em células cancerosas e características clínico-patológicas

As relações entre mucina expressão e características clinicopatológicas estão resumidos na Tabela S2. expressão MUC-1 foi relacionada com a localização do tumor (alta para o lado por via oral, p = 0,019), a profundidade de invasão (mais alto para mais profundo do que SSp (pT3), p = 0,017), invasão venosa (alta para invasão venoso positivo, p = 0,038), e curabilidade (alta para ressecção não curativa, p = 0,007). MUC2 expressão estava relacionado com a localização do tumor (lado alta para anal, p = 0,034), invasão linfático negativo (p = 0,041) e o tipo histológico (alta para o carcinoma mucinoso, p = 0,005). MUC4 expressão estava relacionado com a localização do tumor (lado alta para anal, p = 0,012). expressão MUC5AC foi marginalmente relacionada com a localização do tumor (p = 0,063) e linfonodo metástases (p = 0,059). expressão MUC6 estava relacionada com metástase ganglionar (alto para positiva metástase linfática, p = 0,021). expressão MUC16 foi relacionada com a invasão venosa (alta para a invasão venoso positivo, p = 0,016) e possibilidade de cura (alta de ressecção não curativa, p = 0,016).

Relação de fatores clínico-patológicos ou mucina expressão com período de sobrevivência

As informações sobre a sobrevivência foi recuperado para 58 casos. A taxa de sobrevivência de 5 anos em geral e o período médio de sobrevivência foram 49,7% e 1,9 anos (IC 95%: 1,3-3,3), respectivamente (dados não mostrados). Um teste de log-rank mostrou que tipo histológico (pouco diferenciado ou neuroendócrina) (p 0,001), positivo metástase linfonodal (p 0,001), invasão linfática positiva (p = 0,026), invasão venosa positiva (p 0,001), e não-curativa ressecção (p 0,001) foram significativamente relacionados a um pior prognóstico (Tabela S3). Expressão da proteína MUC1 (p = 0,042), de MUC5AC (p = 0,007) e MUC16 (p 0,001) também foi significativamente relacionada com um prognóstico pior (Figura 3, Tabela S3). Não houve correlação entre a expressão de outras mucinas (MUC2, MUC3, MUC4 e MUC6) e sobrevivência.

A expressão de MUC1 (A), MUC5AC (B) e MUC16 (C) eram mais pobres do que os de pacientes sem expressão de MUC-1 (P = 0,042), de MUC5AC (p = 0,007) e MUC16 (p 0,001), respectivamente. dados de sobrevivência foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier.

análise

multivariada de fatores prognósticos

A análise acima identificados MUC1, MUC5AC e MUC16 como candidatos fatores prognósticos em SBC, além de cinco fatores clínico-patológicas: tipo histológico, metástase linfonodal, invasão linfática, invasão venosa e ressecção curativa. Uma vez que o tamanho da amostra (n = 58) era muito pequeno para estimar o risco de perigo utilizando estes factores clinicopatológicas como covariáveis ​​no mesmo modelo e colinearidade entre estes cinco factores é provável, curabilidade foi escolhido como uma covariável (Tabela 1). casos SBC com MUC5AC ou expressão MUC16 mostraram significativamente pior prognóstico. MUC16 teve a maior HR (HR: 10, 95% CI: 2,8-39)., Mas houve apenas cinco casos MUC16-positivos

Desde MUC1, MUC5AC e MUC16 mostraram aumento da expressão em lesões SBC e estavam relacionados a um pior prognóstico, também foi examinado o efeito dessas mucinas em combinação. SBC casos com MUC5AC e /ou expressão MUC16 tinha uma significativamente pior prognóstico (RH: CI 3.6, 95%: 1,5-8,8) (Tabela 1). Esta associação permaneceu após o ajuste para o efeito da invasão venosa (HR: 4,5, IC 95%: 1,8-11), mas diminuiu após o ajuste para metástases em linfonodos (HR: 2,4, IC 95%: 0,9-6,2) (dados não mostrados ).

Para aplicações clínicas, análises posteriores foram realizados em um subgrupo de 45 pacientes tratados por ressecção curativa. Um caso sem dados resultado foi excluído do total de 46 pacientes tratados por ressecção curativa (Tabela S2). Nos 45 casos, MUC5AC e /ou expressão MUC16 era um risco elevado risco independente significativa após o ajuste para o efeito de invasão venosa como covariável (Modelo 1 na Tabela 2, RH: 5,6, 95% CI: 1,8-17), mas não para o efeito de metástase ganglionar como covariável (Modelo 2 na Tabela 2, RH: 2,7, IC de 95%: 0,9-8,8) (Tabela 2). Os perfis de MUC2 e MUC3 expressão também foram considerados, uma vez que estes mucinas tinha diminuído expressão nas lesões cancerosas. Não houve alteração significativa no risco de perigo com expressão MUC2 ou MUC3, embora não houve mortes em casos MUC5AC-negativos, MUC16-negativo e MUC3-positivas (Tabela 2).

Discussão

Houve duas análises anteriores de mucina expressão em tecidos SBC em 30 casos por Zang et al. [13] e em 23 casos por Lee et al. [14] No presente estudo de 60 casos, verificou-se que o aumento da expressão da proteína MUC1, MUC5AC e MUC16 em SBCs foi relacionada com fatores de mau prognóstico, como invasão mais profunda, invasão venosa, metástases em linfonodos, e os casos em que apenas não curativa ressecção foi possível. Para mucinas com igual expressão nas lesões da SBC e do tecido normal, expressão MUC4 não estava ligada a nenhum fatores prognósticos, mas MUC6 estava relacionada com metástase ganglionar. Entre as mucinas com a diminuição da expressão em SBC, expressão MUC2 foi relacionada com a invasão linfática negativo (um fator prognóstico favorável), enquanto MUC3 não estava ligada a nenhum fatores clínico-patológicas.

Análise de mucina expressão em 58 pacientes com a informação sobre a sobrevivência mostrou que o aumento da expressão da proteína MUC1, MUC5AC e MUC16 em SBC foi significativamente relacionado a um pior prognóstico. Portanto, MUC1, MUC5AC e MUC16 foram identificados como fatores prognósticos candidatos e submetidos a análise de sobrevida multivariada. MUC-1 é sobre-expressa de forma aberrante e glicosilado na maioria dos tipos de cancro, e a elevação do nível de MUC1 desempenha um importante papel na invasão tumoral e metástase [7], [9]. Um teste de log-rank nos 58 pacientes mostraram que a expressão MUC1 foi relacionado com a sobrevivência pobre. No entanto, na análise multivariada, MUC1 não se relacionou com prognóstico. Assim, em comparação com muitos outros neoplasmas humanos [7], [9], expressão MUC-1 parece ser de pouca importância em SBC. Em contraste com a MUC1, a análise multivariada mostrou que MUC5AC ou expressão MUC16 foi significativamente relacionado a um pior prognóstico em SBC. Esta relação não foi examinada anteriormente. expressão MUC5AC ou MUC16 foi significativamente relacionado com a sobrevivência pobre em pacientes com SBC, e em 45 pacientes que se submeteram à ressecção curativa, casos com MUC5AC e /ou expressão MUC16 tinha um fator de risco significativamente maior perigo.

A superexpressão de MUC5AC tem sido associada com mau prognóstico de câncer de pulmão, colangiocarcinoma e câncer pancreático [22] – [24]. No entanto, até à data o mecanismo molecular do seu funcionamento ainda é obscuro. Os estudos revelaram que o knockdown de MUC5AC sobreexpressão em células tumorais está associada a um aumento do crescimento, a adesão, invasão de células tumorais e aumento da tendência metastático [25] – [27]. Além disso, está associada à redução da infiltração de células B e neutrófilos nos locais metastáticos [26]. E, Inaguma et al., Observaram que GLI1-upregulated MUC5AC facilita a migração e a invasão de células de cancro do pâncreas através da atenuação da adesão intercelular mediada por E-caderina [28]. Assim, suprimindo a infiltração imunológico e aumenta a adesão e invasão de células tumorais, MUC5AC poderia estar implicado na pior prognóstico dos pacientes com SBC.

MUC16 também é abundante em muitas malignidades, incluindo cânceres de ovário, pâncreas e de mama [29 ] – [31] e sua sobre-expressão está associada com mau prognóstico. MUC16 também é conhecido como um biomarcador potencial para o cancro do ovário seguinte após várias terapias. Lakshmanan et ai. Recentemente, estabeleceu o papel funcional de MUC16 na proliferação de células de cancro da mama [31]. Haridas et ai. também demonstraram que o aumento da expressão de MUC16 na progressão do cancro pancreático [30]. Da mesma forma, no presente estudo observamos superexpressão de MUC16 em 5 de 60 tecidos SBC (8,3%) em relação ao intestino delgado normal (0%). O número de casos positivos MUC16 é pequeno, mas a expressão MUC16 foi significativamente relacionado com mau prognóstico dos pacientes com SBC.

MUC4 e MUC6 mostraram expressão iguais em SBC e do tecido normal. expressão MUC4 é um factor de mau prognóstico em diversas neoplasias humanas [7], [9], mas não encontramos nenhuma correlação entre a expressão de MUC4 e sobrevivência em pacientes com SBC. Assim, em comparação com tumores de outros órgãos, MUC4 expressão é de pouca importância em SBC, semelhante ao MUC-1. MUC6 é um marcador útil para a classificação das neoplasias pancreatobiliary, [33] [32]. Em SBCs, no entanto, a expressão MUC6 não teve impacto sobre a sobrevivência, apesar de ter sido relacionado com metástase ganglionar

.

perfis de expressão de MUC2 e MUC3 também foram considerados, uma vez que estes mucinas mostrou diminuição da expressão em SBC. Os nossos estudos anteriores mostraram que a expressão MUC2 está relacionada com um bom prognóstico em neoplasmas do pâncreas, do estômago e do ducto biliar [7], [9]. expressão MUC3 está associada a um mau prognóstico no câncer gástrico [34]; No entanto, pouco se sabe sobre o papel funcional da MUC3 em patologia câncer [7]. No presente estudo, não houve alteração significativa dos riscos de perigo com expressão MUC2 ou MUC3. É importante notar que não houve mortes em pacientes SBC com um perfil de expressão MUC5AC-negativos, MUC16-negativo e MUC3-positivo.

Em conclusão, os resultados deste estudo demonstram que uma MUC5AC-positivas e padrão de expressão de mucina /ou MUC16-positivo é um marcador útil para prever um resultado ruim em pacientes com SBC. Este padrão difere dos padrões de expressão envolvendo MUC1, MUC2 ou MUC4 que estão relacionados a um mau prognóstico nas neoplasias de outros órgãos.

Informações de Apoio

Tabela S1.

expressão MUC no epitélio normal

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086111.s001

(XLS)

Tabela S2.

Relação de expressão da proteína MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 e MUC16 e as características clinicopatológicas de carcinoma do intestino delgado (n = 60)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086111.s002

(XLS)

Tabela S3.

sobrevivência em pacientes com carcinoma do intestino delgado pela Log-Rank de teste (n = 58)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086111.s003

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Agradecimentos

Os autores agradecem ao Dr. Dallas M. Andorinha e Dr. Suzanne Crawley (Galton Laboratory, University College London, London, UK) para a prestação de anticorpo anti-MUC3 e pelas valiosas discussões. Agradecemos também o Sr. Y. Atsuchi, Ms. C. Baba, o Sr. S. Matuo, Ms. Y. Nishimura e Ms. S. Yoshimura para a sua assistência técnica, e Ms. Y. Tokura por sua ajuda com a ética da o estudo no conselho de revisão institucional.