Abstract

Objetivos

Para avaliar a associação entre a variante de toda citocromo P450 2A6 deleção do gene (

CYP2A6 * 4

) polimorfismo eo risco de câncer de pulmão.

Dois investigadores independentemente procurou o PubMed, Elsevier, Embase, web of Science, Wiley online Library e Infra-estrutura chinesa Knowledge Nacional (CNKI). odds ratio agrupados (OR) e intervalos de confiança de 95% (95% IC) para

CYP2A6 * 4

e câncer de pulmão foram calculados em um modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) e um modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) quando apropriado.

resultados

Esta meta-análise incluiu sete estudos elegíveis, que incluiu 2524 casos de cancro do pulmão e 2258 controles (livre do câncer). No geral,

CYP2A6 * 4

foi associado com o risco de câncer de pulmão (alelo * 4 vs. alelo não-* 4, reunidos OR = 0,826, IC 95% = 0,725-0,941, P-value = 0,004) . Na estratificação para a população, foi observada associação significativa no asiática (aditivo modelo, reunidos OR = 0,794, IC 95% = 0,694-0,909, P-value = 0,001; dominante modelo, reunidos OR = 0,827, IC 95% = 0,709-0,965, P-value = 0,016; modelo recessivo (agrupada OR = 0,444, IC 95% = 0,293-,675, P-value 0,0001). na análise geral, uma redução significativa comparativamente na frequência de * 4 /* 4 genótipo foi detectados entre casos e controles na Ásia, enquanto não * 4 /* 4 genótipo foi detectado em caucasiano em dados coletados.

Conclusão

Esta meta-análise sugere que o

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polimorfismo está associado com a susceptibilidade de câncer de pulmão em Asian toda a deleção do gene da

CYP2A6

pode diminuir o risco de câncer de pulmão em amostras asiáticos

Citation:.. Wang L, Zang W, Liu J, Xie D, Ji W, Pan Y, et al (2013) Associação de

CYP2A6 * 4

com a susceptibilidade de câncer de pulmão:.. Uma meta-análise PLoS ONE 8 (4):. e59556 doi : 10.1371 /journal.pone.0059556

editor: Xiao-Ping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China

Recebido: 10 de dezembro de 2012; Aceito: 15 de fevereiro de 2013; Publicação: 09 de abril de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. LW, WZ e DX são empregados por uma empresa comercial (Fenghe (Xangai) Information Technology Co., Ltd). Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer de pulmão é o câncer mais comum no mundo, representando cerca de 12% de todos novos casos de câncer, com mais de 1 milhão de mortes por ano, que é a principal causa de morte por câncer [1]. É bem conhecido que o fumo é uma causa principal do cancro do pulmão. É relatado que a fumaça ambiental do tabaco aumenta o risco de câncer de pulmão em não fumantes em cerca de 20-50% [2].

carcinógenos do tabaco são os fatores mais significativos para fumar cancros induzidos. Para exercer os seus efeitos, a maioria dos carcinogénios do tabaco requerem activação metabólica, a qual é geralmente levada a cabo pela citocromo P450 (CYP). agentes electrófilo de vida curta produzidos em processo de activação metabólica reagem com DNA, causando, assim, danos no ADN e induzindo tumores. Tal processo, na sua maioria, só acontecem em tecidos onde ele é gerado. Portanto, a activação metabólica específica do tecido é de importância vital para a susceptibilidade do tecido de tumores induzidos por carcinogénios. Entre potentes carcinogéneos do tabaco, nitrosaminas específicas do tabaco (TSNA) e outras nitrosaminas são activadas por enzimas CYP2A, nicotina também é metabolizada pelas enzimas CYP2A [3] – [4].

Há três genes CYP2A em seres humanos (

CYP2A6

,

CYP2A7

e

CYP2A13

) e um pseudogene (

CYP2A18

) [5], mas não há nenhuma atividade catalítica mostrado para

CYP2A7

até agora.

CYP2A6

expressão se encontra principalmente no fígado, mas a sua proteína ou de ARNm é também expresso noutros tecidos tais como o epitélio nasal, traqueia, pulmão e do esófago [6] – [7]. Há 31 variantes alélicas CYP2A6 numeradas identificados até à data, no entanto, não foram todos caracterizados funcionalmente. Os alelos diferentes estão descritos no CYP Alelo Nomenclatura Comissão Homepage Humano (www.cypalleles.ki.se/cyp2a6.htm).

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apresenta uma deleção do gene que é responsável pela maioria dos indivíduos de metabolizador pobre (PM) em populações asiáticas, e vários alelos foram descritos [8] – [9]. Atualmente, três variantes de deleção são conhecidos por

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. CYP2A6 * 4A carece da 3′-UTR do gene CYP2A7 e todo o gene CYP2A6 é eliminada e uma junção de cruzamento desigual está localizado na 3′-UTR. CYP2A6 * 4B tem um gene CYP2A7 normal, enquanto que todo o gene CYP2A6 é suprimido. Em CYP2A6 * 4D, uma junção de cruzamento desigual está localizado na extremidade do gene CYP2A7 em qualquer exão 8 ou 9 e todo o gene CYP2A6 é suprimido. Anteriormente, um alelo CYP2A6 * 4C é reconhecido, mas observações subsequentes revelaram que este alelo é o mesmo que o alelo CYP2A6 * 4A. Porque todas estas variantes resultar em uma deleção do gene inteiro de CYP2A6, a maioria dos estudos não discriminam entre as variantes e o termo “

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‘é designado para todas as eliminações [8] – [9].

Durante esta década, uma série de estudos avaliaram a associação entre o

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polimorfismo eo risco de câncer de pulmão em diferentes populações; no entanto, os resultados são inconsistentes e inconclusivos [[10] – [11]]. Diferentes métodos têm sido utilizados, no entanto, em particular, a maioria dos trabalhos usam um pequeno tamanho da amostra e, por conseguinte, não é surpreendente que tenha havido uma falta de replicação nos vários estudos. Como meta-análise é uma forma eficaz de aumentar o poder estatístico, reunindo todos os dados disponíveis junto e analisando com um grande conjunto de dados, em que todos os estudos de caso-controle publicados são processados ​​para confirmar se o

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polimorfismo está associado com a susceptibilidade de câncer de pulmão.

Materiais e Métodos

Literatura pesquisa

O PubMed, Elsevier, Embase, web of Science, Wiley Library online e chinês Nacional Infra-estrutura do Conhecimento (CNKI) para todos os artigos foram pesquisados ​​com os termos seguintes buscas: ( ‘

CYP2A6

‘ OU ‘citocromo P450 2A6’) e ( ‘câncer de pulmão’). A data da última pesquisa foi 20 de setembro de 2012. Data de publicação e idioma de publicação não foram restringidos em nossa busca. listas de referência foram examinados manualmente para continuar a identificar estudos potencialmente relevantes. Relatórios não publicados não foram consideradas. Se mais de um artigo foi publicado pelo mesmo autor usando a mesma série de casos, foi selecionado o estudo em que a maioria dos indivíduos foram investigados.

Os critérios de inclusão e exclusão

Os resumos de todas as citações e recuperados estudos foram revistos. Estudos que satisfaçam os seguintes critérios foram incluídos: (1) Usar um caso – projeto de controle; (2) detectar a relação entre a variante

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e câncer de pulmão; (3) Fornecer dados de genótipos disponíveis de

CYP2A6 * 4

; (4) O grupo controle é livre do câncer. Os estudos foram excluídos se um dos seguintes fatores existia: (1) o projeto é baseado em pares de familiares ou irmão ou caso apenas; (2) a freqüência do genótipo de

CYP2A6 * 4

não é relatada; ou (3) não há informação suficiente para a extração de dados.

Os dados de extração

Todos os dados foram extraídos independentemente por dois revisores (XXX e XXX) de acordo com os critérios de inclusão listados acima. Discordâncias foram resolvidas por discussão entre os dois colaboradores. As seguintes características foram coletadas de cada estudo:. Primeiro autor, ano de publicação, país de amostra, etnia, número de casos e controles, de fundo principal de amostras, critérios correspondentes e métodos de genotipagem (Tabela 1)

A análise estatística

A análise estatística foi realizada usando STATA 11.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, Estados Unidos); Valor P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Hardy Weinberg (HWE) nos controles foi testado pelo teste do qui-quadrado para bondade de ajuste, e uma P -valor 0,05 foi considerado como um desequilíbrio significativo. RUP reunidas foram calculadas por comparação frequência alélica (* 4 * 4 vs não), modelo dominante (* 4 /* 4 + * 4 /* 4 não versus não-* 4 /* 4 não), e recessiva modelo ((* 4 /* 4 vs * 4 /* 4 + não não 4 * /não- * 4)), respectivamente. A importância das RUP em pool foi determinada por Z-teste e P-valor. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

O CI OR e 95% foram estimados para cada estudo em um modelo de efeitos aleatórios ou um fixo modelo de efeitos. Heterogeneidade entre os estudos foi examinado com a χ

2 baseado teste Q e

I

2 e estatísticas [12]. P-value 0,1 foi considerado significativo para o χ

teste Q 2-baseado e eu

2 foi interpretado como a proporção da variação total contribuído por variação entre-estudo. Se houve uma heterogeneidade significativa (P-value 0,1), um modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) foi selecionado para reunir os dados. Se não, um modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) foi selecionado para reunir os dados. Heterogeneidade também foi quantificada usando o

I

2

métrica (

I

2 Art 25%, sem heterogeneidade;

I

2

= 25-50%, a heterogeneidade moderada;

I

2 Art 50%, a heterogeneidade grande ou extrema) [25]. viés de publicação foi examinado com parcelas de funil e com testes do Egger [13] – [14]. Se houver evidência de viés de publicação, o enredo funil é visivelmente assimétrica. Para os testes da Egger, o nível de significância foi fixado em 0,05.

Resultados

Características de Estudos

Um total de 52 artigos foram recuperados após a primeira pesquisa. Depois da nossa seleção, 7 estudos de caso-controle, incluindo 2524 casos de cancro do pulmão e 2258 controles preencheram os critérios de inclusão [10] – [11]. As qualidades dos estudos foram considerados aceitáveis ​​para a nossa meta-análise. HWE foram calculados para todos os sete publicações e descobriu que estudo apenas de Tamaki era inconsistente com Hardy-Weinberg desequilíbrio (P-valor = 0,042). O fluxograma de seleção de estudos e as razões para a exclusão é apresentado na Figura 1. Os estudos foram realizados no Japão, França, China e Canadá. Cinco estudos [10], [15] – [16] utilizadas amostras asiáticos, enquanto dois estudos [17], [11] usaram amostras de caucasianos. Características dos estudos incluídos na meta-análise são apresentados nas Tabelas 1 e 2.

Avaliação do

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e associação com o câncer de pulmão

havia sete estudos de caso-controle [10] – [11] que tinha sido realizada para estudar o

CYP2A6 * 4

polimorfismo e pulmão risco de câncer. Resultados da meta-análise são apresentados na Tabela 3. Os resultados mostraram que houve uma associação significativa entre o

CYP2A6 * 4

polimorfismo e cancro do pulmão risco (aditivo modelo, reunidos OR = 0,826, IC 95% = 0.725- 0,941, P-valor = 0,004). Mas nenhuma associação significativa foi observada sob o modelo dominante (agrupada OR = 0,867, IC 95% = 0,747-1,006, P-value = 0,06).

Quando os estudos foram divididos de acordo com a população, os resultados indicaram que associações significativas foram observadas em amostras asiáticas sob todos os modelos (aditivo modelo, reunidos OR = 0,794, IC 95% = 0,694-0,909, P-value = 0,001; modelo dominante, reunidos OR = 0,827, IC 95% = 0,709-0,965 , P-value = 0,016; modelo recessivo (agrupada OR = 0,444, IC 95% = 0,293-0,675, P-value 0,0001). Inversamente, não foram observadas associações significativas em amostras de caucasianos em qualquer modelo (alelo, reunidos OR = 1.640, IC95% = 0,919-2,927, P-value = 0,094; modelo dominante, reunidos OR = 1,674, IC 95% = 0,927-3,024, P-value = 0,088; modelo recessivo não estava disponível como não * 4 /* 4 genótipo foi observada em amostras de caucasianos). os resultados da meta-análise são apresentados na Tabela 3 e na Figura 2.

a. Todos os estudos (Aditivo modelo). b. estudos com amostras asiáticos (Aditivo modelo). c. Estudos com amostras asiáticos (modelo recessivo). d. Estudos com amostras asiáticos (modelo dominante).

Análise de sensibilidade

A influência de um único estudo sobre a estimativa global meta-análise foi investigado por omitir um estudo de cada vez, e a omissão de qualquer estudo não fez nenhuma diferença significativa, indicando que nossos resultados foram estatisticamente confiável.

Avaliação de heterogeneidade e viés de publicação

Em todos os estudos, observou-se heterogeneidade estatisticamente significativa (valores P por teste Q 0,1 e

I

2 Art 50%). Em seguida, análise de subgrupo foi realizada. Os estudos foram divididos de acordo com a população. Para Caucasiano, a heterogeneidade estatisticamente significativa foi observada sob qualquer modelo aditivo (* 4 vs. não-* 4, P-value = 0,105) ou modelo dominante (* 4 /* 4 + * 4 /não * 4 vs. não- * 4 /* 4 não, P-valor = 0,106). Para asiático, a heterogeneidade estatisticamente significativa foi observada sob o modelo recessivo (* 4 /* 4 vs. * 4 /não * 4 + não * 4 /não * 4, P-value = 0,990, I2 = 0), mas heterogeneidade significativa ainda foi observada tanto sob modelo aditivo (* 4 vs. não-* 4, P-value = 0,005) e modelo dominante (* 4 /* 4 + * 4 /não * 4 vs. não-* 4 /não – * 4, P-valor = 0,002). No entanto, quando o estudo de Tan foi excluído, a heterogeneidade estatisticamente significativa foi observada mais sob qualquer modelo aditivo (* 4 vs. não-* 4, P-value = 0,370, I2 = 4,5%) ou modelo dominante (* 4 /* 4 + * 4 /* 4 não versus não-* 4 /* 4 não, P-valor = 0,324, I2 = 13,7%). gráfico de funil e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação da literatura. No viés de publicação foi observado (todos P-valor do teste 0,05) e parcelas funil simétricos foram obtidos. Resultados de heterogeneidade e viés de publicação são apresentados na Tabela 2.

Discussão

Como a pesquisa anterior relatado, freqüência do alelo de

CYP2A6 * 4

diferiu significativamente entre os países asiáticos e não-asiáticos .

CYP2A6 * 4

é mais prevalente entre indivíduos japoneses, com uma frequência de alelos de aproximadamente 0.200 [18], [19] – [20]. A freqüência também é relativamente alta entre os coreanos e Thais (0,110 e 0,140, ​​respectivamente) [20], [21]. Entre os brasileiros, os indivíduos franceses e canadenses, a frequência é de 0,010 ou menor [22], [23], [24]. Os dados desta meta-análise mostrou uma diminuição significativa da frequência de genótipo * 4 /* 4 para o

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polimorfismo em pacientes com câncer de pulmão do que os controles em asiática, que sugerem que o genótipo * 4 /* 4 de

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pode diminuir o risco de câncer de pulmão em asiático. Portanto, os resultados significativos só foram descobertos na Ásia, mas não população não-asiática, que pode ser causada pela baixa freqüência de

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polimorfismo. Além disso, é relatado que a concentração de plasma de cotinina, um metabolito principal da nicotina, é consideravelmente maior em portadores de alelos de tipo selvagem de

CYP2A6 do que em portadores de alelos nulos ou de função reduzida de

CYP2A6

, levantando a possibilidade de que a cotinina desempenha um papel importante no desenvolvimento do cancro do pulmão [25]. Também está relatado que a tumorigénese pulmão pode ser promovida por efeitos anti-apoptóticos de cotinina através da activação da via PI3K /Akt, que é mediada por

CYP2A6

[26]. Estas descobertas anteriores apoiar os nossos resultados e dar-nos possível explicação para o mecanismo.

O grau de heterogeneidade é uma das principais preocupações de uma meta-análise de som, porque os dados não homogéneos são susceptíveis de resultar em resultados enganosos. No presente estudo, o

Q

testes e

I

2 estatísticas foram realizadas para testar a significância de heterogeneidade. Para todos os estudos, não existiu uma heterogeneidade significativa. Assim análise de subgrupo foi feita de acordo com a etnia de amostras. Sem heterogeneidade significativa foi observada em caucasianos em qualquer modelo ou na Ásia sob o modelo recessivo. Mas heterogeneidade significativa existiu em asiática sob os outros dois modelos, e o estudo de Tan foi encontrado para ser responsável pela heterogeneidade. Após a remoção deste estudo, não foi observada uma heterogeneidade significativa (ambos P-valor de Q teste 0,1, mostrado na Tabela 2). Além disso, foi realizada uma análise de sensibilidade através da remoção de um estudo cada vez, executando o modelo para determinar o efeito em cada estimativa global. As estimativas pouco mudou, o que implicou que os nossos resultados foram estatisticamente confiável.

No entanto, ainda existem algumas limitações nesta meta-análise. (1) Em sete estudos incluídos para nossa análise, apenas dois deles são amostras caucasianos; (2) As amostras a partir de 4 países e controlos não são uniformes; (3)

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está relacionada com o tabagismo, mas o tabagismo de amostras não é uniforme em nosso estudo. Assim, os resultados devem ser interpretados com cautela; (4) Número de estudos e número de indivíduos nos estudos incluídos na meta-análise ainda são pequenos; e (5) Meta-análise é um estudo retrospectivo, que está sujeito a algumas limitações metodológicas. A fim de minimizar o viés, utilizamos métodos explícitos para seleção do estudo, extração de dados e análise de dados. No entanto, nossos resultados devem ser interpretados com cautela.

Esta meta-análise sugere que o

CYP2A6 * 4

polimorfismo está associado com a susceptibilidade de câncer de pulmão na Ásia e toda a deleção do gene da

CYP2A6

pode diminuir o risco de câncer de pulmão. As RUP reunidos neste estudo sugerem que * 4 /* 4 genótipo tem um efeito genético modesto, mas definitiva na Ásia. Estudos maiores e bem desenhados com base em diferentes grupos étnicos são necessários para confirmar nossos resultados.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0059556.s001

(DOC)