Abstract

Fundo

pré-clínicos e estudos observacionais levantar a preocupação com a segurança da insulina glargina em termos de iniciação e promoção do câncer. Este estudo foi projetado para examinar a incidência de câncer associado ao uso de insulina glargina vs. intermediário /de longa ação de insulina humana (HI).

Metodologia

Um estudo de coorte retrospectivo utilizando a Taiwan Seguro Nacional de Saúde afirma banco de dados foi realizada para identificar pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e sem histórico de câncer que iniciou a insulina glargina (n = 10.190) ou intermédia /HI de ação prolongada (n = 49.253), durante 2004-2007. usuários exclusivos foram seguidos a partir da data de início de insulina para o mais antigo do diagnóstico de câncer, morte, disenrollment, ou 31 de Dezembro de 2007. Nós estimamos taxas de risco ajustadas e intervalos de confiança de 95% (CIs) com riscos proporcionais de Cox modelos de ajuste para o escore de propensão linha de base.

achados

A taxa de incidência de todos os cancros por 1000 pessoas-ano foi de 13,8 por iniciadores de insulina glargina (179 casos) e 16,0 para /de longa ação iniciadores HI intermediários (1.445 casos) durante uma seguimento médio de 2 anos. Não houve diferença significativa no risco geral de câncer entre os iniciadores de insulina glargina e iniciadores HI. Para os homens, no entanto, a taxa de risco ajustada de uso insulina glargina, em comparação com o intermediário /longa ação HI foi de 2,15 (IC 95% 1,01-4,59) para câncer de pâncreas, e 2,42 (95% CI 1,50-8,40) para câncer de próstata. O aumento do risco não foi observado entre as mulheres.

Conclusões

uso de insulina glargina não aumentou o risco de incidência de câncer em geral, em comparação com a HI. As associações positivas com pâncreas e cancro da próstata precisa posterior avaliação e validação

citação:. Chang, C-H, Toh S, Lin J-W, Chen S-T, Kuo, C-W, Chuang G-H, et al. (2011) Cancer risco associado com a insulina glargina entre adultos diabetes tipo 2 pacientes – um estudo de coorte nacional. PLoS ONE 6 (6): e21368. doi: 10.1371 /journal.pone.0021368

editor: Massimo Federici, Universidade de Tor Vergata, Itália |

Recebido: 19 Janeiro, 2011; Aceito: 30 de maio de 2011; Publicado: 27 Junho 2011 |

Direitos de autor: © 2011 Chang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelo Departamento de Saúde conceder DOH098-TD-D-113-098.016. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

durante as últimas décadas, de ação prolongada preparações de insulina tornaram-se amplamente utilizado como um suplemento de insulina basal para pacientes diabéticos, devido à sua ação estável e menor risco de hipoglicemia noturna. No entanto, a modificação dos aminoácidos na cadeia de insulina para estes novos análogos de insulina podem não só alterar as propriedades metabólicas, mas também alterar os seus efeitos mitogénicos, provavelmente através da ligação prolongada ao receptor de insulina ou por uma maior reactividade cruzada com o receptor de IGF-1 [1]. Diversos estudos mostraram que, em comparação com a insulina humana, insulina glargina – um longo análogo de insulina – pode aumentar substancialmente o potencial proliferativo celular, enquanto que a potência mitogénica dos outros análogos de insulina, incluindo a insulina detemir, foram semelhante ou menor do que a insulina humana [ ,,,0],2]. Além disso, foi demonstrado que a insulina glargina, mas não a insulina humana, aumenta a resistência à apoptose em diversas linhagens de células tumorais, incluindo rectal, da mama, e cancros da próstata [3]. Estes estudos pré-clínicos aumentar a preocupação sobre uma eventual ligação entre a insulina glargina e iniciação do câncer e promoção.

Enquanto um open-label estudo randomizado e uma análise combinada de 31 estudos randomizados controlados (principalmente de duração de 6 meses) encontrados nenhuma diferença na ocorrência de câncer entre a insulina glargina e grupos comparativos (principalmente neutro protamina Hagedorn insulina) [4], [5], estudos observacionais análise de grandes bases de dados de saúde electrónicos ou de registo diabetes mostraram resultados conflitantes [6] – [10]. Uma coorte da Alemanha relataram que o risco de cancro em geral aumentaram com a dose para qualquer tipo de insulina. A taxa de risco para o uso geral da insulina glargina, em comparação com a insulina humana foi de 0,86. No entanto, em doses superiores a 40 UI, os usuários de insulina glargina, mas não a insulina aspártico e insulina lispro tinham um risco mais elevado do que os indivíduos que usam insulina humana [6]. Achados semelhantes foram observados em um estudo de caso-controle de Itália mostrando que a incidência de câncer global foi associado com uma dose diária de insulina glargina ≥0.3 UI /kg, mas não para insulina humana ou outros análogos [7]. Além disso, dois estudos realizados na Suécia e Escócia sugeriu que as mulheres que usam insulina glargina sozinho teve um risco significativamente maior de câncer de mama, em comparação com usuários de outros tipos de insulina, ao passo que este aumento do risco não foi observado entre aqueles que receberam insulina glargina em combinação com outros insulina [8], [9]. Em contraste, um estudo no Reino Unido concluiu que, apesar de um maior risco de cancro global entre os pacientes diabéticos que receberam insulina ou sulfonilureia em comparação com aqueles que utilizam metformina, o risco foi semelhante para diferentes formulações de insulina nas doses utilizadas na prática clínica [10].

confusão residual, de causalidade reversa, seleção ou de detecção de desvios podem ter influenciado a validade destes estudos [11], [12]. Neste estudo, nós examinamos se a incidência de câncer foi associada com o uso de insulina glargina em relação ao intermediário de insulina /longa ação humana (HI), utilizando o banco de dados de Taiwan Seguro Nacional de Saúde afirma.

Resultados

Um total de 10.190 iniciadores insulina glargina e 49,253 /intermédios de longa acção iniciadores de HI foram incluídos na análise (Figura 1). Estes dois grupos de tratamento diferiram em muitas características da linha de base (Tabela 1). Em comparação com o intermediário /longa ação iniciadores HI, aqueles que eram mais propensos a ter história de cetoacidose ou hiperosmolaridade não cetótica e retinopatia, mas menos propensos a ter cerebrovasculares e vasculares periféricas doenças, nefropatia, renal crónica e pulmão terapia de insulina glargina começando doença; foram principalmente cuidada por endocrinologistas e nos centros médicos. Uma proporção significativamente maior de iniciadores de insulina glargina, também recebeu agentes e estatinas anti-diabéticos orais, enquanto que menos receberam terapia insulina de acção rápida durante o período de 6 meses antes do início da insulina glargina. iniciadores de insulina glargina recebeu hemoglobina mais frequente

1C medições e ter mais freqüentes visitas ambulatoriais por diabetes, mas menos provável de ser hospitalizado devido a problemas de diabetes ou não diabetes.

“Os usuários exclusivos” análise

A duração média de acompanhamento para iniciadores de insulina glargina, foi de 526 dias, mais curto do que 745 dias para /de longa ação iniciadores HI intermediários (Tabela 2). iniciadores de insulina glargina foram mais propensos a usar agentes orais anti-diabéticos, a metformina e sulfonilureia enquanto intermédios /de longa ação iniciadores HI mais frequentemente utilizado insulinas como medicações concomitantes de ação rápida. A dosagem diária média de insulina foi estudada 0,48 DDD (19,2 IU /dia) para os utilizadores glargina, em comparação com 0,41 DDD (16,4 IU /dia) para os utilizadores intermédios HI /longa duração de acção. Além disso, a dose média diária para todos os agentes anti-diabéticos, incluindo sulfonilureias (1,26

vs. 0,98 DDD) e metformina (0,59

vs.

0,47 DDD) entre os utilizadores eram mais elevados em insulina iniciadores glargina.

Um total de 179 casos de câncer nos iniciadores insulina glargina e 1.445 casos de câncer no /longa ação iniciadores HI intermediários ocorreu durante o follow-up. A taxa de incidência de todos os tipos de câncer por 1.000 pessoas-ano foi (IC 95%: 11,7-15,8) 13,8 para iniciadores de insulina glargina e 16,0 (IC 95%: 15,2-16,8) para /de longa ação iniciadores HI intermediários (Tabela 3) . Sem aumento significativo do risco de câncer foi encontrado para iniciadores de insulina glargina, em comparação com o intermediário /longa ação iniciadores HI. A taxa de risco bruto de qualquer tipo de câncer era (IC 95%: 0,72-0,98) 0,84; o hazard ratio foi de (95% CI: 0,72-1,01) 0,86 após o ajuste para escore de propensão linha de base. Os resultados foram semelhantes no modelo multivariável-ajustada tradicional e estendeu modelo de Cox controle de linha de base escore de propensão, o uso de medicação anti-diabética variável no tempo e dizer dose diária de insulina estudadas durante o período de estudo (Tabela 4). Para sites individuais de câncer, um aumento significativo do risco foi encontrado para câncer de pâncreas, particularmente em homens. A taxa de risco ajustado foi de 2,15 (IC 95% 1,01-4,59) para câncer de pâncreas, e 2,42 (95% CI 1,50-8,40) para câncer de próstata (Tabela 4 e Tabela 5). não foi observado o aumento do risco entre as mulheres (Tabela 5).

Na análise estratificada em diferentes categorias dose e duração, não houve diferença significativa no risco de câncer em geral entre os iniciadores de insulina glargina e iniciadores HI, entre aqueles com doses cumulativas mais elevadas ( 300 DDD), quer dizer maior dosagem diária (≥0.5 DDD /dia) ou do tempo de tratamento cumulativa (≥1 anos) (Tabela 6). Relativamente poucos pacientes tinha câncer no pâncreas e próstata em cada dose e duração categorias e os intervalos de confiança foram de largura. No entanto, a insulina glargina foi potencialmente associado a um risco significativamente aumentado de cancro do pâncreas com dose cumulativa ≥300 DDD; a taxa de risco ajustado foi de (IC 95%: 2,64-22,72) 7,75. Não significativamente excesso de risco foi encontrado para câncer de próstata em diferentes categorias dose e duração.

“As-tratada” análise

Nesta análise, seguimos todos os usuários de insulina estudadas ao mais antigo do diagnóstico de câncer, morte, disenrollment, interrompendo insulina estudado ou mudar para outra insulina, ou estudar fim. A duração média de seguimento foi de 238 dias para os iniciadores de insulina glargina e 205 dias para /de longa ação iniciadores HI intermediários.

Um total de 78 casos de câncer nos iniciadores de insulina glargina e 390 casos de câncer no intermediário /de acção prolongada iniciadores HI ocorreu durante o follow-up. A taxa de incidência de todos os cancros por pessoa do ano 1000 foi (IC 95%: 9,1-14,3) de 11,7 para iniciadores de insulina glargina e (IC 95%: 12,7-15,5) 14.1 para o intermediário /longa ação iniciadores HI. Sem aumento significativo do risco de câncer foi encontrado para iniciadores de insulina glargina, em comparação com o intermediário /longa ação iniciadores HI. A taxa de risco bruto de qualquer tipo de câncer era (IC 95%: 0,65-1,06) 0,83; o hazard ratio foi de (95% CI: 0,62-1,05) 0,81 após o ajuste para escore de propensão linha de base. Da mesma forma, um risco significativamente maior foi encontrada entre os homens com a relação ajustada de risco de 3,38 (IC 95% 1,18-9,66) para câncer de pâncreas, e 4,44 (IC 95% 1,12-17,68) para câncer de próstata (quadros suplementares S2 e S3).

na análise estratificada em diferentes categorias dose e duração, não houve diferença significativa no risco de câncer em geral entre os iniciadores de insulina glargina e iniciadores HI, embora relativamente poucos pacientes tinha câncer no pâncreas e próstata em cada dose e duração categorias e os intervalos de confiança foram grande (Tabela complementar S4).

análise usando a idade como escala de tempo no modelo de Cox

os resultados foram similares entre a análise usando a idade como a escala de tempo e que o uso de tempo desde a partir de insulina no modelo de Cox (Tabela 7). Um risco significativamente mais elevado associado com o uso de insulina glargina também foi encontrado para câncer de pâncreas, particularmente em homens, e de cancro da próstata.

Discussão

Em uma população chinesa com alta incidência de câncer colorretal , cancros do fígado e do pulmão, a insulina glargina não foi associada a um excesso de risco de câncer em geral em relação ao intermediário /HI de ação prolongada em pacientes diabéticos tipo 2 adultos ao longo de um período de acompanhamento médio de 2 anos. Este resultado é consistente com a conclusão de um estudo controlado randomizado com 1.017 pacientes com DM2, comparando a insulina glargina com neutra de insulina protamina Hagedorn [4]. Em que os pacientes do estudo foram seguidos por 5 anos e não houve diferença no risco de câncer. No entanto, um aumento potencial do risco de câncer de pâncreas e próstata foi encontrado em nosso estudo que exigiu novas investigações para a confirmação.

A evidência sugere uma ligação directa entre a insulina no soro e níveis elevados de glicose no sangue e vários locais de câncer [13], [14]. Portanto, confundindo pelo subjacente gravidade diabetes ou outros fatores de risco para o cancro merece atenção especial [11]. A incomparabilidade entre os usuários de insulina glargina e outros tipos de insulina ou usuários de agentes anti-diabéticos orais levanta a questão sobre o grupo de referência mais adequado nos estudos de risco de câncer e insulina. Em Taiwan, a insulina glargina foi recomendado para ser usado em pacientes com diabetes controlado pobre ou frequentes episódios de hipoglicemia. Neste estudo intermédia /de longa acção HI foi seleccionado como o grupo de comparação porque ambos foram utilizados como alternativas para o suplemento de insulina basal. No entanto, há ainda diferenças significativas nas características da linha de base, incluindo a co-morbidades, complicações diabéticas, e outros medicamentos entre os dois grupos. Nossas análises ajustadas para esses desequilíbrios de base entre a insulina glargina e intermediário /longa ação iniciadores HI, mas não podia excluir a possibilidade de confusão residual.

Além disso, grupo da insulina glargina tiveram uma média maior dose diária de sulfonilureia e metformina concomitantemente após o início do tratamento. Em contraste com um estudo alemão que um risco de câncer de excesso com a insulina glargina surgiu após o ajuste para a dose [6], as nossas estimativas de risco para câncer em geral e sites individuais de câncer não se alterou substancialmente após o ajuste para a dose de insulina. Neste estudo, foi utilizado um modelo de Cox estendido para ajustar para co-variáveis ​​que variam no tempo. Outras abordagens mais sofisticadas, incluindo modelo estrutural marginal, pode fornecer estimativas menos enviesadas [15]

Outro viés potencial que pode explicar uma associação entre o uso de insulina glargina e câncer incluem causalidade reversa -. Câncer pode afetar o controle glicêmico (manifesto quer como hiper- ou hipoglicemia) que leva os médicos para mudar para a insulina glargina [11]. Análise incluindo apenas “usuários exclusivos”, reduzir embora os preconceitos de má classificação da exposição que podem efeitos viés para o nulo, por outro lado, podem ser abertas à viés devido à censura informativa [16]. Portanto, realizamos uma análise adicional utilizando um “projeto-user nova” que exigia pacientes que não têm um histórico de câncer de estar livre de qualquer uso de insulina estudadas durante o período de 6 meses anteriores ao início do tratamento com insulina e os pacientes censurados quando eles pararam de usar a insulina glargina ou intermédia /HI longa ação ou começaram a usar outro estudo insulina [17]. Apesar de este projeto permitiu estimar a incidência de câncer na sequência de um novo episódio de tratamento com insulina, a duração de seguimento foi substancialmente menor em comparação com a análise de usuários exclusivos que levaram a estimativas de risco imprecisos. Um projeto aninhada de caso-controle comparando a exposição cumulativa de insulina glargina e intermediário /HI entre casos de câncer e controle pareado vez pode analisar os dados de forma mais eficiente de longa ação.

Apesar de não haver excesso de incidência de câncer em geral, o nosso estudo mostraram que a insulina glargina pode estar associado a uma maior chance de câncer de pâncreas e diagnóstico de câncer de próstata. Devido ao pequeno número de casos de câncer, não foi possível avaliar a dose potencial e duração do uso da insulina glargina, que aumentou a ocorrência desses dois tipos de câncer. Os mecanismos que levam a esta associação positiva era incerto, como células de câncer pancreático foram mostrados anteriormente para responder de forma semelhante à insulina glargina e de insulina humana, e sobrevivência em pacientes tratados com insulina glargina após o tratamento para câncer de pâncreas foi semelhante aos da insulina humana [18] . No entanto, devido à possibilidade de que os análogos de insulina podem promover o crescimento de tumores subclínica em uma curta duração relativa da exposição, este risco potencial merecido atenção e tiveram de ser avaliadas em estudos posteriores. Semelhante a relatórios anteriores, a duração da exposição à insulina glargina no presente estudo foi menor do que o que seria razoavelmente previsto para estabelecer uma relação causal com a carcinogenicidade. Tomados em conjunto, estas observações sugerem que a utilização de insulina glargina aumenta a taxa de desenvolvimento e subsequente detecção de tumores malignos não detectáveis ​​pré-existentes, em vez do que a transformação celular maligna e a formação de novo do cancro. Em contraste com um aumento significativo do risco de câncer de mama associado ao uso de insulina glargina relatado pelo sueco e os estudos escoceses [8], [9], o nosso estudo não encontrou uma relação com câncer de mama.

Nosso estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, não fomos capazes de examinar o efeito a longo prazo da insulina glargina sobre o câncer, embora o nosso tempo médio de follow-up é comparável ou ligeiramente maior do que estudos anteriores. Em segundo lugar, como discutido acima, pode haver confusão residual por duração ou gravidade da diabetes, bem como pela obesidade, tabagismo, e inactividade física. Devido à falta de dados sobre a extensão exata do controlo da glicemia, não foi possível analisar se a hiperglicemia

per se

ou uma maior dose de insulina glargina atribui à associação com um maior risco de certos cancros específico. Em terceiro lugar, visitas clínicas mais freqüentes e hospitalizações entre os usuários de insulina glargina, pode ter levado a mais casos de câncer a ser detectados nesses pacientes. No entanto, se houve um viés de detecção, que seria de esperar para ver um risco semelhante aumentado de cânceres sites individuais, incluindo mama, colo-rectal e cancro do fígado. E, finalmente, não podia excluir a possibilidade de que algumas das associações pode ser devido ao acaso, como vários sites individuais de câncer foram examinados simultaneamente.

Em conclusão, nós não encontrou um risco aumentado de incidência global de câncer associada ao uso de insulina glargina em pacientes diabéticos tipo 2. As associações positivas entre a insulina glargina e de pâncreas e câncer de próstata definitivamente requerem mais investigações.

Materiais e Métodos

Ética

O Comitê de Ética em Pesquisa Nacional Taiwan University Hospital aprovou o protocolo de este estudo e dispensou a necessidade de consentimento informado por escrito, porque este é um estudo retrospectivo baseado em dados de bancos de dados administrativos e envolveu apenas um risco mínimo.

dados Origem e

o banco de dados Taiwan Seguro Nacional de Saúde inclui completa consultas externas, internamentos hospitalares, diagnósticos, prescrições, da doença e status vital para 99% da população (cerca de 23 milhões) em Taiwan. Nós estabelecemos uma história clínica longitudinal de cada beneficiário, ligando os conjuntos de dados administrativos e reivindicações informatizados, eo Cancer and Death Registro Nacional através do número de identificação civil única para cada beneficiário e data de nascimento. Nossa população fonte composta por todos os beneficiários com idade ≥ 18 anos, entre 1 de Janeiro de 2004 e 31 de dezembro de 2007.

Estudo da População

A partir da população de origem, foram identificados os beneficiários com uma primeira prescrição de qualquer insulina glargina (anatômica química terapêutica [ATC] sistema de classificação código A10AE04) ou HI intermediário /de ação prolongada (códigos ATC A10AC01 e A10AE01) entre 1 de Julho de 2004 e 30 de junho de 2007 (insulina glargina entrou no mercado de Taiwan em 2004). Referimo-nos à data da primeira prescrição de qualquer terapêutica com insulina como a data índice. Nós necessário beneficiários elegíveis não ter receita médica de qualquer insulina glargina ou intermediário /HI longa ação nos 6 meses anteriores à data índice. Intermediário /longa acção HI foi usado como a substância activa de comparação para a insulina glargina porque ambos foram utilizados como alternativas para o suplemento de insulina basal e que se espera as características entre dois grupos de tratamento para ser mais semelhante, em comparação com outros tipos de insulina ou análogos.

Para excluir pacientes com diabetes tipo 1 potencial, foram excluídos aqueles que 1) tinha uma admissão hospitalar com diagnóstico de descarga de diabetes mellitus dependente de insulina (Classificação Internacional de Doenças, 9

th Revisão, Clinical Modification [CID 9-CM] códigos 250.x1, 250.x3), ou 2) recebeu um certificado doença catastrófica emitido pelo Departamento de Saúde para a diabetes tipo 1. Nós ainda mais excluídos pacientes que 1) não têm cobertura de seguro contínua 6 meses anteriores à data índice, 2) tinha um histórico de câncer registrados no Registro Nacional de Câncer qualquer momento antes da data índice, e 3) recebeu tanto a insulina glargina e médio /longo actuando HI na data índice.

o desfecho primário do estudo foi qualquer tipo de câncer, e os desfechos secundários foram site específico de cancro, incluindo o fígado, colo, pâncreas, pulmão, rim ou bexiga, estômago, pele, mama e câncer de próstata. Todas as ocorrências de câncer foram identificados e validados por ligação através do Registro Nacional do Câncer. Registro Nacional do Câncer, em Taiwan, foi lançado em 1979 para recolher informações de todos os casos de câncer incidente de hospitais com 50 ou mais camas. Foi considerado um registro completo e exato com uma percentagem de casos com base no certificado de morte apenas tão baixo como 3,9% em 2000 e 1,8% em 2005.

Apuração de covariáveis ​​e ajuste

Foi utilizado em regime de internamento e os arquivos de diagnóstico ambulatorial e arquivo de prescrição durante o período de 6 meses antes da data índice para verificar história do vascular cardiovascular, periférica, doença cerebrovascular, distúrbio metabólico (diabetes com cetoacidose, hiperosmolaridade, e com outros coma), retinopatia, nefropatia dos pacientes, neuropatia, e depressão (códigos ICD-9-CM fornecidos na Tabela suplementar S1); e uso de biguanidas (A10BA), sulfonilureia (A10BB), inibidores de alfa-glicosidase (A10BF), tiazolidinedionas (A10BG), glinidas (A10BX02, A10BX03), a insulina detemir (A10AE05), insulinas e análogos (A10AB) de ação rápida, baixo aspirina -dose (B01AC06) e estatinas (C10AA). Usando esses co-variáveis ​​mais idade (em cinco categorias), sexo, estudou o início do ano (faixa de 1 ano) insulina, «características e pacientes dos médicos utilização de serviços de saúde (número de consultas externas, o número de hospitalizações, uso de serviços de medicina preventiva), em os 6 meses anteriores à data índice, estimamos o escore de propensão – a probabilidade de iniciar a insulina glargina -. com um modelo de regressão logística

Para o uso de outros tipos de insulina e agentes anti-diabéticos orais, nós ainda identificado data de prescrição, dias fornecido e valor total prescrito. Para cada paciente estimamos dose média diária calculando dose cumulativa prescrito dividido pela duração total de follow-up em risco. Os dados foram apresentados como o número de doses diárias definidas (DDD), que foi criada por um painel de peritos, a dose de manutenção normal necessária quando o medicamento é utilizado para a sua principal indicação em um adulto [19].

Análise Estatística

as características basais, comorbidades, uso de medicamentos e serviços de saúde a utilização relacionada com a começar a insulina glargina, em vez de terapia HI intermediário /longa ação foram identificados calculando odds ratio e seus ICs de 95% a partir de um modelo de regressão logística. Estimou-se a taxa de incidência e seu intervalo de confiança de 95% (CI) de câncer em geral e local específico de câncer com base em uma distribuição de Poisson.

Na análise “usuários exclusivos”, nós restrita a pacientes que usaram insulina glargina ou HI, mas não tanto durante todo o período de estudo e seguindo-los para a mais antiga do diagnóstico de câncer, morte, disenrollment, ou 31 de Dezembro de 2007. estimou-se a razão de risco e sua IC 95% de todos os cancros e site individual de câncer comparando a insulina glargina iniciadores com /de longa ação iniciadores HI intermediários ajustando cinco diferentes riscos proporcionais de Cox modelos: 1) não ajustada, 2) ajustado para todas as variáveis ​​da linha de base na Tabela 1 por um modelo multivariável tradicional, 3) ajustado por escore de propensão base em decis, 4) ajustada para propensão baseline marcar e em tempo variando uso de insulina detemir, a média de dosagem diária de insulina de acção rápida, sulfonilureia, eo uso de metformina em quartis após a data do índice, e 5) ajustado por escore de propensão de linha de base, o uso variável no tempo de insulina detemir, a média de dosagem diária de insulina de acção rápida, sulfonilureia, eo uso de metformina em quartis, e em tempo variando dose média diária de insulina glargina ou intermediário /HI de ação prolongada (≥0.5 DDD /dia e 0,5 DDD /dia) . Estes agentes hipoglicemiantes e insulina glargina de dosagem têm sido relatados para ser associado com os riscos de cancro e poderia potencialmente confundir as estimativas de risco entre os dois grupos de tratamento. As análises ajustadas para escore de propensão de linha de base foi estratificado por homens e mulheres para ver se havia qualquer tratamento pela interação entre os sexos. Nós testamos a hipótese de riscos proporcionais, incluindo um termo de interação tratamento-por-tempo.

Também realizamos análises adicionais que: 1) seguido todos os usuários de insulina estudadas com base no seu estado de tratamento na data índice para o mais antigo de câncer diagnóstico, morte, disenrollment, interrompendo insulina estudado ou mudar para outra insulina, ou estudo final ( “as-tratados análise”), e 2) usando a idade como a escala de tempo (ou seja, com as mesmas datas de entrada e saída para cada pessoa, mas declarando data de nascimento como a origem) no modelo de Cox, enquanto estratificar por coorte de nascimento (intervalos de 10 anos) para um melhor controle dos efeitos da idade e de calendário ( “age como a escala de tempo”). Além disso, classificamos exposição pessoas-dia de insulina estudou usar em dose cumulativa (em quartis); duração total ≥1 e 1 ano; e média dose diária ≥0.5 DDD /dia e 0.5DDD /dia; e calculadas as taxas de risco de uso insulina glargina vs. uso HI para cada categoria. dose de potencial e resposta duração foram exploradas quando uma associação com o site do câncer específico foi encontrado.

Todas as análises estatísticas foram realizadas com o SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).

Informações de Apoio

Tabela S1. códigos de diagnóstico da CID-9-CM usados ​​para identificar pacientes com comorbidades

doi: 10.1371. /journal.pone.0021368.s001

(DOC)

Tabela S2. rácio

perigo de câncer comparando glargina global e individual de insulina com o intermediário /de longa ação de insulina humana (HI) usuários por análise como tratada

doi:. 10.1371 /journal.pone.0021368.s002

(DOC )

Tabela S3. rácio

perigo de câncer comparando glargina global e individual de insulina com o intermediário de insulina /longa ação humana (HI) entre os homens e as mulheres por análise como tratada

doi:. 10.1371 /journal.pone.0021368.s003

(DOC)

Tabela S4. rácio

perigo de câncer de câncer em geral, pâncreas e próstata associado com a insulina glargina, em comparação com o intermediário de insulina humana de acção prolongada /(HI) por análise como tratada

doi:. 10.1371 /journal.pone.0021368.s004

(DOC)

Reconhecimentos

Os autores agradecem o Dr. Wen-Yi Shau para ajudar na programação SAS.