Abstract

Purpose

O objetivo deste prospectivo estudo foi avaliar se a [

18F] FDG-PET /CT, realizada dentro de duas semanas do início do tratamento erlotinib pode prever a resposta do tumor definido por RECIST 1.1 critérios após 8 semanas de tratamento em pacientes com inoperacional (fase III a IV) não pacientes com câncer de pulmão de células -Pequenos.

pacientes e Métodos

Três [

18F] scans FDG-PET /CT foram adquiridos em 12 pacientes antes de (5 ± 4 dias) e após 9 ± 3 dias (início PET) e 60 ± 6 dias (final de PET) da terapia erlotinib. avaliação convencional, incluindo a tomografia computadorizada de tórax menos (linha de base versus depois de 8 semanas de tratamento), foi realizada de acordo com critérios RECIST 1.1. Mudança no [

18F] FDG foi comparada com a resposta convencional, a sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS).

Resultados

Através da análise ROC, a área sob a curva para a previsão de doença não progressiva metabólica (MNP) no início de PET foi de 0,86 (IC 95%, 0,62-1,1; P = 0,04) em um corte de redução de 21,6% no máximo Padronizado de Captação de Valor (SUVmax) . Esta classificou corretamente 11/12 pacientes (7 com doença progressiva verdadeira, 4 com doença não progressiva verdade; 1 com doença progressiva false). doença não progressiva após 8 semanas de tratamento, de acordo com critérios RECIST 1.1 foi significativamente mais frequente em pacientes classificados MNP (P = 0,01, teste exato de Fisher). pacientes MNP mostrou PFS prolongada (HR = 0,27; IC 95%, 0,04-0,59; P 0,01) e OS (HR = 0,34; IC 95%, 0,06-0,84; P = 0,03). análise PET tarde forneceu resultados concordantes.

Conclusão

resposta morfológica, PFS e OS sobrevivência em pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas pode ser previsto por [

18F] FDG-PET /CT digitalizar dentro de 2 semanas após o início da terapia com erlotinib

Citation:. Hachemi M, Couturier O, Vervueren L, Fosse P, Lacœuille F, T Urban, et al. (2014) [

18F] FDG Positron Emission Tomography dentro de duas semanas do início do Erlotinib terapia pode prever a resposta de não-pequenas células do pulmão pacientes com câncer. PLoS ONE 9 (2): e87629. doi: 10.1371 /journal.pone.0087629

editor: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 29 de setembro de 2013; Aceito: 26 de dezembro de 2013; Publicação: 05 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Hachemi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a principal causa de câncer relacionados com o morte, tanto na Europa [1] e os Estados Unidos da América. [2] as formas mais comuns de cancro do pulmão são não-pequenas de câncer de pulmão de células (NSCLC) subtipos histológicos. quimioterapia sistémica tem contribuído para uma melhoria significativa na terapia NSCLC, mas o progresso parece estar estagnada. [3], [4] Ao longo da última década, um melhor conhecimento das vias celulares tem permitido o desenvolvimento de novas terapias com base em NSCLC de condução genética anormalidades. terapias específicas têm sido desenvolvidos para bloquear vias celulares envolvidas patológicas na sobrevivência de células de cancro, proliferação e metástase. Receptor do Factor de Crescimento Epidérmico (EGFR), é sobre-expresso em NSCLC [5], e tem sido extensamente estudada como um potencial alvo terapêutico. Dois bloqueadores de receptor de EGF, gefitinib e erlotinib, tem sido demonstrado ser eficazes na terapia de primeira linha em pacientes com inoperável NSCLC ancorando mutações de activação do EGFR. [6], [7] O erlotinib também é autorizada após falha de quimioterapia anterior e como manutenção terapia. [8], [9]

na prática clínica, avaliação da resposta tumoral é baseado em mudanças no tamanho do tumor, de acordo com critérios propostos pela Organização Mundial da Saúde [10] ou os critérios RECIST. [11] , [12] Esta avaliação morfológica pode levar à subestimação da eficácia de agentes terapêuticos, tais como citostáticos erlotinib que estabilizam a doença em pacientes não mutada, ao passo que as drogas citotóxicas convencionais induzir a retracção de dimensões de tumor no caso da resposta do tumor. NSCLC avaliação do tamanho do tumor também pode ser difícil devido à atelectasia do pulmão normal. As principais limitações para métodos de imagem morfológica é a sua incapacidade para avaliar a resposta ao tratamento em um estágio inicial e sua incapacidade para identificar câncer em massas residuais após o tratamento.

Em pacientes com NSCLC, [

18F] FDG- PET tem sido reconhecida como uma ferramenta de paragem adequado [13], [14] e diversos estudos sugerem também que o valor de absorção padronizado (SUV) tem um valor prognóstico em NSCLC. [15], [16] o valor de SUV para avaliação de a resposta do tumor à terapia-alvo está sendo investigado. Nós projetamos um estudo preliminar para avaliar a resposta do tumor em pacientes com NSCLC elegíveis para a terapia erlotinib. O objetivo deste estudo prospectivo foi determinar se [

18F] FDG-PET /CT, realizada vários dias após o início da terapia erlotinib, poderia prever a resposta do tumor definido por RECIST 1.1 critérios e [

18F] FDG-PET /CT após 8 semanas de tratamento.

Materiais e Métodos

Os pacientes

Doze pacientes consecutivos elegíveis com a fase III a IV NSCLC (7 adenocarcinomas, 3 carcinomas de grandes células, 2 escamosas carcinomas de células), nos quais foi indicada a terapia erlotinib, foram estudados no Hospital Universitário de Angers, França. Triagem para mutações do receptor de EGF foi efectuado (as características dos pacientes são mostradas na Tabela 1). Os critérios de elegibilidade foram: histologicamente ou citologicamente comprovado NSCLC; estágio III da doença irressecável /IV ou doença recorrente após a cirurgia; idade acima de 18 anos; doença mensurável de acordo com critérios RECIST 1,1; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status de desempenho entre 0 a 2; função da medula óssea adequada, função hepática e função renal. Os pacientes não foram incluídos se eles tinham doenças pulmonares anteriores, como a pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar identificado por tomografia computadorizada de tórax (TC) ou diabetes mellitus que poderiam artefato de imagem PET. A expectativa de vida foi previsto para ser superior a 12 semanas. O erlotinib foi administrado oralmente na dose de 150 mg /dia, com o estômago vazio até progressão clínica da doença, toxicidade inaceitável ou recusa do paciente. A comissão de ética médica do CHU de Angers aprovou o protocolo do estudo. Todos os pacientes deram consentimento informado por escrito antes da inclusão de acordo com os regulamentos da comissão de ética médica locais e de acordo com as diretrizes estabelecidas pela Declaração da Associação Médica Mundial de Helsinki.

Plano de Trabalho (desenho do estudo)

[

18F] imaging /CT FDG PET

Três [

18F] scans FDG PET /CT foram planejadas:. PET1 antes de iniciar a terapia, PET2 dentro de 2 semanas após o início da terapia e um terceiro [

18F] FDG PET /TC (PEt3) 8 semanas após o início da terapia erlotinib.

exames de PET /CT foram obtidos no modo 2D a partir do vértice para meados da década de coxas (5 minutos de varredura de emissão por posição da cama com uma média de 7 posições de cama em 15 cm intervalos) (Discovery-ST, GE Healthcare, França). Os pacientes foram instruídos a jejuar durante pelo menos 6 horas antes da digitalização.

A tomografia computadorizada sem contraste foi realizada a partir da base do crânio para as coxas. parâmetros CT foram 120 kVp, 100 mAs, 0,8 segunda rotação, 3,27 mm de colimação fatia, e Afastamento 1.5.

Os dados CT foram utilizados para correção de atenuação e as imagens de PET foram reconstruídos pelo algoritmo 2D-iterativo padrão clínico (encomendado maximização subconjunto expectativa com 4 repetições e 16 subconjuntos; zoom de 100%; tamanho da matriz imagem:. 128 × 128, e Gaussian pós-alisamento de 5 mm de largura à meia altura)

Não há correções para efeito de volume parcial , foram aplicados magra massa corporal, ou níveis de glicose no sangue.

avaliação convencional.

preparo convencional e acompanhamento foram realizadas de acordo com padrões de cuidados. [11], [12] a avaliação convencional incluíram pelo menos exame mais CT varredura clínico realizado antes (CT1; 7 ± 6 dias) e 8 semanas após (CT2; 58 ± 8 dias) iniciam a terapia erlotinib. Nenhum dos pacientes foi submetido a digitalização adicional CT durante as 2 semanas após o início da terapia erlotinib.

tórax, abdome e pelve tomografia computadorizada (Brillance 64 PHILIPS Medical System®, França) foram adquiridos a partir do ápice do pulmão à sínfise púbica após uma embolia intravenosa de 130 mL de contraste iodado (Xenetix350

®). parâmetros de digitalização helicoidais foram 130 kVp, 120 mas, um segundo de rotação, 4 mm de colimação fatia, 8 mm /s de velocidade de cama e largura da secção 3 mm.

A análise de imagem e resposta de avaliação

Os dados CT foram interpretados por dois especialistas médicos com experiência em oncologia torácica cego para os resultados de PET /CT de acordo com os critérios de Avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST 1.1 critérios [12]) por comparação de varredura de linha de base CT (CT1) e tomografia computadorizada final (CT2). avaliação da resposta terapêutica foi definida como: 1) uma resposta completa (CR: desaparecimento de todas as lesões alvo); 2) uma resposta parcial (PR: pelo menos 30% de redução na soma do diâmetro mais longo de cinco lesões alvo); 3) Doença progressiva (DP: pelo menos um aumento de 20% na soma do diâmetro mais longo de cinco lesões alvo); e 4) a doença estável (SD: nem o encolhimento suficiente para se qualificar para PR nem aumento suficiente para se qualificar para PD). Os pacientes foram classificados no grupo doença progressiva (P) ou o grupo doença não progressiva (NP), incluindo CR, PR e resposta terapêutica SD.

[

18F] interpretação FDG PET foi realizada em um Imagys

® estação de trabalho (Keosys, Saint-Herblain, França), qualitativa e semi-quantitativa por dois experientes médicos de medicina nuclear, cegos para os resultados da avaliação clínica e convencionais. Qualquer foco de aumento [

18F] FDG sobre o fundo que não estejam localizados em áreas de [

18F] FDG normal e /ou [

18F] excreção de FDG foi considerado positivo para tumor. Para as análises semi-quantitativas de [

18F] FDG, regiões 3D de interesse (VOIs) foram colocados sobre todas as lesões consideradas positivo para tumor usando Imagys

® software (Keosys, França). O valor máximo a absorção padronizado (SUVmax) foi calculado usando o único pixel mais quente dentro do tumor VOI. SUV pico também foi calculada usando um 1,2 cm de diâmetro esférico VOI contendo a SUVmax. As lesões ósseas não foram tidos em conta, uma vez que foram consideradas lesões não-mensuráveis.

Para os pacientes com mais de uma lesão tumoral, a soma de SUVmax e SUVpeak foram calculados e utilizados para a avaliação das alterações entre PET1 e PET2. PET medições foram realizadas em até um máximo de cinco lesões mensuráveis ​​alvo.

Todos os SUVs foram normalizados para a dose injectada e o peso corporal do paciente. As variações percentuais em SUV entre PET1 e PET2 foram finalmente calculada da seguinte forma: Δ

SUV = (SUV

1-SUV

2) /SUV

1. O mesmo protocolo foi utilizado para PET1 e PEt3.

A análise estatística

Os dados são expressos como média ± SD, exceto para dados de sobrevivência que foram expressos como a média. O objectivo primário do estudo foi a comparação de mudanças no tumor [

18F] FDG na PET2 contra PET1, PEt3 contra PET1 e subsequente avaliação de tomografia computadorizada em 8 semanas após o início da terapia com erlotinib. teste de Friedman foi utilizado para comparação não-paramétrico de medidas repetidas. Os desfechos secundários foram determinar a análise Receiver Operating Characteristic (ROC) para [

18F] FDG muda em relação à previsão da resposta à terapia erlotinib. A relação entre a resposta metabólica (pacientes estratificados de acordo com o valor médio de variações SUV) e da resposta clínica foi analisada pelo teste exato de Fisher. sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) foram determinados por análise padrão de sobrevida de Kaplan-Meier, e a comparação entre os grupos foi realizada pelo teste log-rank. PFS foi definida como o intervalo de tempo a partir da data de inscrição do estudo até que os primeiros sinais de progressão. OS foi calculado a partir da data de inscrição até a morte por qualquer causa. Todas as análises foram realizadas utilizando Graphpad Prism 4.0 versão b 2004 (Graphpad Software, San Diego, CA). O limite de significância foi fixado em 0,05.

Resultados

População

Doze pacientes elegíveis com NSCLC, 6 mulheres (50%) e 6 homens (50%), com uma idade de 60 ± 13 anos Quer dizer, foram incluídos. Dois pacientes apresentaram tumores que albergam uma mutação de Crescimento Epidérmico Receptor do Factor de activação (2573T G substituição (p.Leu858Arg) no exão 21 em um paciente; eliminação (L747_E749del) no exão 19 no outro paciente). As características dos pacientes estão descritos na Tabela 1. A duração média da terapia foi de 75 dias erlotinib. Devido à rápida progressão e morte, PEt3 e CT3 não pôde ser executada em 2 pacientes.

Tumor

18F-FDG

Os três [

18F] FDG PET /CT scans foram adquiridos da seguinte forma: PET1 5 ± 4 dias antes da terapia inicial, PET2 9 ± 3 dias após o início da terapia e PEt3 60 ± 6 dias após o início da terapia erlotinib. Digitalização começou 68 ± 17 min (PET1), 71 ± 16 min (PET2) e 64 ± 13 min (PEt3) após [

18F] FDG injecção de 271 ± 53 MBq (Pet1), 270 ± 61 MBq (PET2) e 263 ± 54 MBq (PEt3). nível de glucose no sangue foi inferior a 1,5 g /L para todos os exames PET, isto é 1,1 ± 0,1 g /L para PET1, 1,1 ± 0,2 g /L para o PET de 2 e 1,1 ± 0,2 g /L para PEt3. Não paramétrico testes de Friedman não mostraram qualquer diferença significativa entre PET1, PET2 e PEt3 para FDG tempo captação, de dose injectada FDG ou glicose no sangue.

Cinquenta e cinco lesões foram descritos em PET1 antes do tratamento e 45 lesões foram definida como lesões alvo de avaliação PET de resposta ao tratamento (até cinco lesões mais hipermetabólicas por paciente; significa 3,8 lesões /paciente). A média tumor SUVmax dos mais [

18F] FDG-ávido lesão (SUVmax) foi de 10,0 ± 4,7 para PET1, e não variou significativamente ao longo do tempo, com uma média de 10,1 ± 6,6 para PET2 e uma média de 9,1 ± 5,6 para PEt3 (P = 0,97). O SUVpeak foi de 8,6 ± 4,3 para PET1, 8,1 ± 5,4 para PET2, e 7,1 ± 4,6 para PEt3 e não variou ao longo do tempo (P = 0,60).

Não foi observada variação ao longo do tempo para as somas de SUV . A soma média de tumor SUVmax de todas as lesões-alvo foi de 30,1 ± 19,5 para PET1, 27,5 ± 17,7 para PET2, e 28,3 ± 22,4 para PEt3 (P = 0,83). Somas de SUVpeak de todas as lesões-alvo foram 22,7 ± 14,3 para PET1, 20,6 ± 13,4 para PET2, e 22,2 ± 18,6 para PEt3 (P = 0,44).

[

18F] resposta FDG-PET versus convencionais avaliação

dados de varredura de CT foram interpretados por pneumologistas cegos para PET /CT resultados de varredura (Tabela 2). Avaliação da resposta ao tratamento de acordo com RECIST 1,1 critérios demonstrou 7 pacientes com doença progressiva (grupo P) e 5 doentes com doença não progressiva (grupo NP) incluindo 4 casos de doença estável (SD) e uma resposta parcial (PR).

na análise ROC, a AUC para a previsão de doença não progressiva por PET2 foi de 0,86 (IC 95%, 0,62 a 1,1; P = 0,04), o que corresponde a uma especificidade máxima de 0,80 e sensibilidade de 0,86 para a doença não progressiva em um corte de redução de 21,6% no SUVmax (Figura 1) e um valor preditivo positivo (VPP) de 0,86, um valor preditivo negativo (VPN) de 0,80, uma precisão de 0,83 e um índice máximo de Youden de 0,65. O uso desse valor de corte SUVmax classificou corretamente 11/12 pacientes (7 com a verdadeira doença progressiva (Figuras 2 e 3); 4 com doença não progressiva verdadeira (Figuras 4 e 5); 1 com doença progressiva falsa (Figura 6 ). não progressão após 2 meses de tratamento foi significativamente mais frequente em pacientes com uma diminuição no início SUVmax de 21,6% ou mais (P = 0,01, teste exato de Fisher). O único paciente erroneamente classificada (paciente # 9, doença progressiva falsas sobre PET2 contra PET1) exibiu um aumento de 16,4% do SUVmax, mas a progressão metabólica não foi confirmado em PEt3, com uma redução de 5,4% do SUVmax comparação com PET1. resultados semelhantes foram observados para SUVpeak, como a doença não progressiva após 2 meses de tratamento foi significativamente mais frequente em pacientes com uma diminuição na SUVpeak de pelo menos 17,6% em PET2 (P = 0,01, teste exato de Fisher). resultados semelhantes também foram obtidos em termos de AUC, sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e precisão, e com o mesma classificação de pacientes (7 com doença progressiva verdadeira; 4 com doença não progressiva verdadeira; 1 com doença progressiva false).

Cada barra vermelha ou verde representa um paciente NP ou P, respectivamente.

paciente progressivo com lobo superior direito NSCLC associada com linfadenopatia do mediastino, pulmão e metástases ósseas (paciente 2). Soma da SUVmax dos 5 lesões mais hipermetabólicas (2 lesões pulmonares, 2 nódulos linfáticos mediastinais, uma lesão hilar) foram de 35,2, 44,3 (+ 26%) e 59,9 (+ 70%) para PET1, PET2 (% versus PET1) e PEt3 (% versus PET1), respectivamente. Com base em um valor de corte SUVmax de -21,6, o paciente foi classificado como MP Sobre PET2, de acordo com a avaliação RECIST em tomografia computadorizada (realizada 57 dias após o início do erlotinib). mP foi confirmada em PEt3 com o aparecimento de uma nova lesão (adenopatias subcarinal) e um aumento de 70% do SUVmax.

paciente não-progressivo com lobo superior direito NSCLC associada com linfadenopatia mediastinal, pulmão, fígado e metástases ósseas (# 6 paciente). Soma dos SUVmax dos 5 lesões mais hipermetabólicas (2 lesões pulmonares, 2 gânglios linfáticos do mediastino, uma lesão do fígado) foram 45,6, 19,7 (-56,7%) e 12,7 (-72%) para PET1, PET2 (% versus PET1) e PEt3 (% versus PET1), respectivamente. Com base em um valor de corte SUVmax de -21,6, o paciente foi classificado como MNP na PET2, de acordo com a avaliação RECIST em tomografia computadorizada (realizada 58 dias após o início erlotinib). MNP foi confirmada em PEt3 de extinção quase completa das várias lesões e uma diminuição de 72% dos SUVmax.

Paciente com lobo superior direito NSCLC associada com linfadenopatia subcarinal e metástase pulmonar ipsilateral (paciente # 9). Soma dos SUVmax das lesões mais hipermetabólicas (2 lesões pulmonares, 1 linfonodo mediastino) foram 25,2, 29,3 (+ 16,3%) e 23,8 (-5,4%) para PET1, PET2 (% versus PET1) e PEt3 (% versus PET1 ), respectivamente. Com base em um valor de corte SUVmax de -21,6, o paciente foi classificado como MP Sobre PET2, em contraste com a avaliação RECIST em tomografia computadorizada (realizada 71 dias após o início do erlotinib). Este paciente foi posteriormente reclassificada como MNP em PEt3 de acordo com a avaliação RECIST com uma redução de 5,4% do SUVmax (cut-off: 18,5%).

Em 9/10 pacientes, a análise semi-quantitativa sobre PEt3 revelou informações de resposta concordante com estudos PET2. ROC análises também foram realizadas para mudanças SUV entre PET1 e PEt3. Para SUVmax, sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e precisão foram de 0,8, 1, 0,83, 1 e 0,9, respectivamente, para um valor de corte -18,5% e uma AUC de CI 0,76 (95%; 0,44-1,08; P = 0,17). Para SUVpeak, a sensibilidade, a especificidade, PPV, NPV e a precisão foram de 1, 0,8, 1, 0,83 e 0,9, respectivamente, para um valor de cut-off -3,9%, com uma AUC de IC de 0,8 (95%; 0,5108-1,089; P = 0,12). Os pacientes foram classificados de forma idêntica com SUVmax e SUVpeak (4 com doença verdadeira progressivo, 5 com doença não progressiva verdadeira e um com doença não progressiva false). Devido ao aparecimento de novas lesões no PET, o paciente # 7, que foi classificada como falsamente NP por análise semi-quantitativa de PET foi correctamente reclassificados como P. Finalmente, PEt3 classificadas correctamente todos os 10 pacientes (5 no grupo P; 5 no grupo NP), nos quais um terceiro [

18F] FDG-PET foi realizada, quando comparado com a avaliação RECIST (P = 0,0079, teste exato de Fisher).

resultado paciente

PFS e OS foram 91 e 338 dias, respectivamente. Usando o cut-off SUVmax ou SUVpeak definida por análises ROC na PET2, os pacientes foram classificados em 2 grupos: metabólica progressiva (n = 8; MP) ou metabólica não progressiva (n = 4; MNP). pacientes MNP mostrou PFS prolongada (n = 4; sobrevida mediana 292 dias) em comparação com pacientes Mp (n = 8; mediana de 64 dias) (HR, 0,27; IC 95%, 0,04 a 0,59; P = 0,007; Figura 7). PFS melhoradas observadas em pacientes MNP foi seguido por OS prolongada (1031 dias versus 1249 dias; HR, 0,34; 95% CI, 0,06-,84; P = 0,03; Figura 7). O primeiro paciente com a mutação EGFR mostrou uma PFS e OS de apenas 190 dias e 296 dias, respectivamente, devido à toxicidade erlotinib (IV neurotoxicidade de grau) que resultaram em interrupção precoce do tratamento. O segundo paciente com mutação EGFR alcançou o PFS mais longa e OS (727 e 1249 dias, respectivamente).

Não houve diferença estatisticamente significativa (P = 0,007) no PFS foi observado entre os pacientes metabólicos não progressivas (MNP) ( PFS mediana, 292 dias, variando de 190-727) e pacientes metabólica (mP) progressivos (PFS mediana, 64 dias; intervalo: 37-216). PFS melhoradas em pacientes não-progressivos foi associada com OS prolongada (MNP; n = 4; OS mediana: 1031 dias, 296 a 1249 dias em relação ao MP; n = 8; 337, 5 dias; 71 a 734 dias) (HR, 0,34 IC 95%, 0,06-0,84;. P = 0,03)

Discussão

Apesar do uso generalizado de [

18F] FDG-PET /CT em NSCLC encenação, um estudo em grande escala recentemente não conseguiram confirmar um ganho de sobrevida global em pacientes com NSCLC. [17] Esse resultado aponta para o valor de [

18F] FDG-PET /CT em necessidades clínicas não satisfeitas, tais como previsão de NSCLC residual após a cirurgia [18], a terapia neoadjuvante [19] ou a terapia anti-neoplásica. [20] Predição de resposta a terapias antineoplásicas que parecem ser particularmente adaptado para terapias específicas que não induzem contracção rápida do tumor. pré modelos NSCLC validaram esta hipótese com tanto gefitinib [21] e erlotinib. [22] Este método original poderia compensar a fraqueza dos critérios RECIST e levou à proposta de avaliação de novos critérios de avaliação metabólica Além de FDG-PET para tomografia computadorizada. [23] o valor do PET na avaliação de resposta a novas terapias direcionadas surgiu no início dos anos 2000 s com os primeiros relatórios sobre a eficácia do mesilato de imatinibe em Gastro intestinal tumor estromal (GIST). Subsequentemente, diversos estudos confirmaram que o PET é capaz de identificar muito cedo (isto é, apenas 24 horas após o início do tratamento), uma diminuição no metabolismo da glicose, que é correlacionada com a sobrevivência global e sobrevivência livre de progressão dos pacientes com GIST. [24], [25]

no presente estudo exploratório, uma diminuição na SUVmax de pelo menos 21,6% logo após o início da terapia (9 ± 3 dias) foi capaz de discriminar progressiva de pacientes não-progressivos e foi associada com uma melhor PFS e OS. Este resultado confirma os resultados da Mileshkin et al., Mostraram que, numa série de 51 doentes que receberam tratamento de segunda ou terceira linha com erlotinib, que um dos primeiros (14 dias) [

18F] FDG-PET resposta metabólica parcial foi associado com uma melhor PFS e oS, mesmo na ausência de resposta RECIST subsequente. [26]

Avaliação da resposta por [

18F] FDG-PET pode ser realizado semi-quantitativamente, por exemplo, demonstrando um SUV de corte para discriminar pacientes progressivos metabólicos de pacientes progressistas não-metabólicas. Esta classificação paciente (MP /MNP) parece ser mais apropriado para avaliar a resposta à terapia citostático que é projetado para estabilizar a doença, em vez de obter uma resposta completa. A principal dificuldade desta abordagem é a sobreposição das alterações SUV entre os pacientes PM e MNP. Além disso, diferentes variações de corte pode ser esperado, dependendo dos tipos de SUV medidos, os tipos de fármacos utilizados e os tipos de tumores, o que aumenta a dificuldade de estabelecer uma SUV fiável de corte. No entanto, apesar da ausência de consenso sobre o valor de corte mais adequado, é geralmente admitido que a razão para a resposta metabólica ou não progressão do tumor é reduzido [

18F] captação tumoral FDG ou pelo menos a estabilidade da captação de tumor ao longo do tempo, respectivamente.

Outra limitação da análise semi-quantitativa de FDG-PET é que não tem em conta o desenvolvimento de novas lesões. No entanto, a detecção PET de novas lesões no início do curso de terapia tem sido relatada como sendo um factor preditivo forte, independente do sistema operacional em doentes com NSCLC tratados pelo inibidor de EGFR. [27] Os nossos resultados são consistentes com esta observação, como novas lesões ocorreu em 2/8 pacientes corretamente classificados como progressivo na PET2 e em 4/5 pacientes corretamente classificados como progressivo em PEt3. Um paciente (paciente # 7) foi reclassificado como MP Sobre PEt3 devido ao aparecimento de uma nova lesão, apesar de uma diminuição de SUVmax abaixo do valor de corte.

Tal como em nosso estudo, estudos anteriores não conseguiram demonstrar qualquer diferença entre SUVmax e SUVpeak. [22], [28] no entanto, SUVmax continua a ser o padrão para a semi-quantitativa [

18F] avaliação de FDG-PET, provavelmente porque é um parâmetro que pode ser confiavelmente reproduzida por operadores independentes. Vale ressaltar que, em nosso estudo, não foi observada diferença significativa nos valores médios de SUV entre PET1, PET2 e PEt3, o que pode ser explicado pela natureza da terapia citostática.

11/12 pacientes foram corretamente classificados (P versus NP) por PET2 e 10/10 foram corretamente classificados pelo PEt3, aplicando o SUV cut-off determinado por análise ROC. Em 9/10 pacientes, PEt3 revelou informações de resposta concordante com PET2. O único paciente com [

18F] descobertas FDG-PET discordantes foi classificada por análise SUV como progressivo na PET2 e não progressiva em PEt3. glicemia, dose injectada ou o tempo de absorção eram normais e /ou não significativamente diferente entre PET2 e PEt3 (1,16 e 1,4 g /l; 261 e 262 MBq; 60 e 75 min, respectivamente), excluindo qualquer outro para erro de metodologia relacionada. Um fenômeno flare-up poderia ser proposta, conforme descrito em diversas ocasiões em [

18F] FDG-PET durante os tratamentos citotóxicos para carcinoma de células escamosas, em pacientes com câncer de próstata com metástases ósseas [29] – [33] e particularmente doentes com NSCLC tratados com erlotinib apresentando uma resposta óssea flare-up osteoblástica imitando a progressão da doença. [34] Benz et al também descreveu um caso de flare-up em PET no início de um paciente NSCLC tratados por erlotinib. [27] Outra explicação é que o P /classificação NP provavelmente aumenta descasamentos de avaliações de resposta, relacionada com um resultado discordante dos pacientes com doença estável. [27]

Nossos resultados sugerem que o efeito terapêutico, PFS e OS da terapia erlotinib pode ser previsto de 2 semanas após o início do erlotinib . Estes dados são consistentes com os dados de um estudo retrospectivo recentemente publicado por Kobe et al. [26], [35] No momento presente, a terapia anti-cancro é actualmente monitorizados no contexto de cancros sensíveis a hormona por ensaio regular de marcadores tumorais ( tais como antigénio específico da próstata no cancro da próstata). A eficácia da terapia hormonal é reflectido por uma diminuição nos níveis sanguíneos do marcador. Quando o marcador permanece elevada, a terapia hormonal é considerado ineficaz e, por conseguinte, é interrompida. PET imagem repetida pode ser considerado uma abordagem promissora para avaliar a terapia do cancro, tais como terapias específicas que não induzem o encolhimento do tumor. Esta nova abordagem parece ser apoiada pelos resultados de ensaios clínicos recentes. O ‘Tarceva Versus Docetaxel ou pemetrexed para a segunda linha quimioterapia de estágio avançado NSCLC’ (TITAN) julgamento não conseguiram demonstrar uma melhoria no sistema operacional com erlotinib em comparação com quimioterapia em pacientes com NSCLC não selecionados receber a segunda linha de tratamento (HR = 0,96; 95% CI, 0,78-1,19;. p = 0,73) [36] em um grupo similar de pacientes com NSCLC, os resultados do estudo, o alfaiate indicou um aumento muito significativo da PFS em favor de docetaxel (HR = 0,71; IC 95%, 0,53-0,95; p = 0,02) versus erlotinib. [37] considera-se que a avaliação da resposta metabólica ao erlotinib poderia fornecer informação útil para identificar rapidamente os pacientes nos quais a terapia erlotinib é ineficaz, especialmente em pacientes EGFR sem mutações de activação de EGFR ou status desconhecido. [

18F] FDG-PET também pode se tornar uma ferramenta theranostic para os clínicos. Ao parar a terapia ineficaz no início, os médicos podem rapidamente propor outras drogas para uma maior proporção de pacientes com melhor performance status.

Esta abordagem pode aumentar o número de doentes incluídos nos ensaios iniciais e acelerar o desenvolvimento de drogas. No entanto, nenhum estudo médico-econômica foi conduzida para determinar se os custos adicionais induzidas por [

18F] FDG-PET são compensados ​​pelos custos reduzidos de drogas (erlotinib) e assistência médica induzidos pelos efeitos colaterais. Nosso estudo destaca a necessidade de mais estudos prospectivos e randomizados para avaliar o uso theranostic de [

18F] FDG-PET para a gestão da terapia erlotinib em NSCLC, incluindo considerações médico-econômico.

Conclusão

[

18F] FDG-PET realizada dentro de duas semanas do início do tratamento erlotinib (9 ± 3 dias) parece ser capaz de prever a resposta morfológica aos 2 meses de acordo com os critérios RECIST. [

18] FDG-PET pode ser clinicamente útil para a avaliação precoce da terapias direcionadas como uma ferramenta theranostic.

Reconhecimentos

Nathalie baeta, MD, Université d’Angers, CHU Angers, Pôle des Spécialités Médicales et Chirurgicales Intégrées, Département de Pneumologia, Angers, França |