Abstract

Introdução

A associação entre malignidade e doença tromboembólica venosa (TEV) é bem estabelecida . O impacto independente de TEV, tanto sintomático e incidental, sobre a sobrevivência em pacientes com câncer de próstata não é conhecida. Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo para avaliar o efeito de TEV de sobrevivência no cancro da próstata.

Métodos

Os dados referentes às características clínicas, tratamento e resultados de 453 pacientes com câncer de próstata consecutiva foram recolhidos. Exato de Fisher (variáveis ​​categóricas) e t-teste (variáveis ​​contínuas) foram utilizados para testar associações com TEV e mortalidade. A sobrevivência foi estimada pelo método de Kaplan Meier. Um modelo de regressão de Cox foi utilizado para modelar a taxa de risco de mortalidade (HR).

Resultados

No momento do diagnóstico, 358 (83%) pacientes tinham doença em estágio inicial, 43 (10%) tinham localmente doença avançada e 32 (7%) tinham doença metastática. Durante o período de acompanhamento, 122 (27%) pacientes morreram e 41 (9%) desenvolveram TEV (33 trombose venosa profunda, embolia pulmonar 5, e 3 pacientes com ambos TVP e PE). Vinte e cinco eventos de TEV eram sintomáticos e 16 foram diagnosticados incidentalmente em tomografias computadorizadas obtidas por outras razões. TEV foi associada com aumento da mortalidade [HR 6,89 (4,29-11,08), p 0,001] em uma análise multivariada ajustada para o estágio do câncer, performance status, tratamentos e co-morbidades. Não houve diferença na sobrevivência entre os pacientes que tinham TEV sintomático e incidental.

Conclusão

doença tromboembólica venosa, tanto sintomático e incidental, é um preditor de sobrevida ruim em pacientes com câncer de próstata, especialmente aqueles com doença avançada. São necessários mais estudos para avaliar o benefício da anticoagulação profilática e terapêutica nesta população

Citation:. Chaturvedi S, Sidana S, Elson P, Khorana AA, McCrae KR (2014) doença tromboembólica venosa sintomática e inerentes são Ambos associado à mortalidade em pacientes com câncer de próstata. PLoS ONE 9 (8): e94048. doi: 10.1371 /journal.pone.0094048

editor: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, Holanda

Recebido: 05 de fevereiro de 2014; Aceito: 15 de maio de 2014; Publicação: 15 de agosto de 2014

Direitos de autor: © 2014 Chaturvedi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health concede U01HL072033 e R01HL089796 para KR McCrae. A. A. Khorana reconhece a Sondra e Stephen Hardis Chair in Oncology Research e Scott Hamilton CUIDADOS iniciativa de apoio à pesquisa. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

A associação entre trombose e malignidade foi relatada pela primeira vez por Trousseau em 1865 [1]. Desde então, muitos estudos confirmaram o aumento da incidência de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes com câncer [2], [3], bem como o desenvolvimento de câncer clinicamente evidente após um episódio de TEV aparentemente idiopática [4]. Vários estudos recentes têm relatado que TEV está associada a maior mortalidade em pacientes com câncer devido aos efeitos diretos de TEV, bem como outras causas, incluindo a doença progressiva [5] – [8]. Além disso, os dados pré-clínicos indicam que a activação do sistema de coagulação é integralmente ligada com a progressão do tumor através de efeitos directos sobre a angiogénese e metástase [9] – [12]. Estas observações sugerem que o desenvolvimento do estado de hipercoagulabilidade clínica pode ser um substituto da biologia do tumor agressivo e de prognóstico reservado.

A associação entre a trombose e os resultados relacionados com o cancro tem sido estudada em diversas malignidades, por exemplo, pâncreas e outros cancros gastrointestinais, que estão associados a um risco elevado de TEV. O cancro da próstata é geralmente associada com um menor risco de trombose [13] embora apresente uma carga significativa de doença, com 238.000 novos casos diagnosticados anualmente nos Estados Unidos [14]. O efeito de TEV sobre a sobrevivência em pacientes com cancro da próstata não é conhecida. Além disso, não se sabe se os fatores de risco tradicionais para a trombose em pacientes sem doença maligna, por exemplo obesidade, tabagismo e CHF modificar o risco de TEV nestes pacientes.

O uso generalizado de tomografia computadorizada multi-detector para o estadiamento em pacientes com câncer levou a um problema emergente de clinicamente assintomáticos, aliás diagnosticada embolia pulmonar e trombose venosa profunda [15], [16]. Relatórios recentes sugerem que as características clínicas dos pacientes com TEV incidental são semelhantes àqueles com TEV sintomático, e que esses eventos estão associados com maiores taxas de recorrência de TEV, hemorragia e mortalidade [17], [18].

Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo para estimar o impacto de TEV, tanto sintomático e incidental, sobre a sobrevivência em pacientes com câncer de próstata. Nós ainda tentaram identificar fatores de risco para a trombose em pacientes com câncer de próstata.

Métodos

Nós inicialmente identificados 465 consecutivo pacientes que receberam cuidados clínicos para câncer de próstata de 1 de Janeiro de 2006 a 30 de Junho, 2006 no Cleveland Clinic. Os pacientes que foram atendidos por uma única consulta e aqueles para os quais seguem-se os dados não estavam disponíveis foram excluídos da análise. A coorte do estudo final foi composta por 453 homens com câncer de próstata. registos médicos electrónicos, incluindo todos os exames de imagem foram revisados ​​para dados demográficos e clínicos, incluindo idade, data do diagnóstico (definida como data da primeira confirmação patológica de cancro da próstata, ou a data do primeiro encontro clínico se não estiver disponível), estágio, grau Gleason, detalhes de tratamento (radioterapia, cirurgia, tratamento hormonal e quimioterapia), a data de TEV, e data da morte, se for o caso. TEV foi identificado com base na CID-9 códigos de diagnóstico, documentação clínica e revisão de imagem (Doppler venoso e tomografia computadorizada). Para cada episódio de TEV, registos foram examinados para identificar o local, a configuração (ambulatório contra hospitalizados), relativamente a cirurgia concomitante, radiação, hormonal ou quimioterapia (dentro de 4 semanas), e a presença de sintomas consistentes com TEV como extremidade inchaço, sensibilidade ou dor, dor no peito, falta de ar ou tosse. Os pacientes foram acompanhados até a morte ou perda de seguimento. Para os doentes sobreviventes, os dados foram censurados na data do último encontro clínico.

As variáveis ​​contínuas foram resumidas por médias e desvios-padrão e as variáveis ​​categóricas por contagens e proporções. Fatores associados ao TEV foram avaliados por uni-variada seguido de análise multivariada. Fatores associados à mortalidade foram examinados de forma idêntica. As funções de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e um modelo de regressão de Cox foi utilizado para modelar a taxa de risco de mortalidade com data do diagnóstico como a origem do tempo. Este modelo ajustado para possíveis fatores de confusão, incluindo o estágio da doença, os tratamentos recebidos, performance status ECOG, idade e outras co-morbidades, tais como insuficiência cardíaca congestiva, diabetes mellitus, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença vascular periférica, e a presença de outros cancros. Para ter em conta o tempo do TEV na sobrevivência análises foi tratado como uma covariável variável no tempo. A análise estatística foi realizada usando SPSS versão 20 (IBM Corp, EUA). Todos os p – valores e intervalos de confiança de 95% foram de 2 lados e todos os testes foram realizados ao nível 0,05 de significância

Esta Institutional Review Board na Cleveland Clinic aprovou este estudo.. confidencialidade do paciente foi mantido por-de identificação de dados do paciente após a coleta e manutenção de dados em redcap, um sistema de gestão de dados segura, eletrônico hospedados em Cleveland Clinic.

Resultados

A nossa coorte de estudo compreendeu 453 homens com câncer de próstata. A tabela 1 resume as características clínicas desses pacientes. A idade média no momento do diagnóstico foi de 66 anos (intervalo 42-90 anos). Trezentos e cinquenta e oito (83%) pacientes tinham doença em estágio inicial, 43 (10%) tinham doença localmente avançada e 32 (7%) tinham doença metastática no momento do diagnóstico. As comorbidades mais freqüentemente encontradas foram outra doença maligna (n = 103), diabetes mellitus (n = 89) e fibrilação atrial. Dos 103 pacientes com outra doença maligna (33 cancro do pulmão, 24 de câncer colorretal, 12 de câncer de pâncreas, 15 cancro da bexiga, 12 de câncer de células renais, 7 câncer de esôfago, 12 linfomas, 11 cancro hepatocelular, 2 tumores neuroendócrinos, 2 glioblastoma multiforme, uma aguda leucemia mielóide e 3 adenocarcinomas de origem desconhecida) o câncer alternativo foi a principal causa de morte em 35 (34%).

Vinte e dois por cento dos doentes foram tratados com uma prostatectomia, 70% receberam a terapia de radiação , 43% foram tratados com a terapia hormonal (geralmente agonistas de LHRH e anti-androgénios, sós ou em combinação) e 15% dos pacientes recebeu quimioterapia. A mediana do tempo de seguimento foi de 83 meses (25-75% 56-90 meses). Cento e vinte e dois (27%) pacientes morreram durante o período de acompanhamento. sobrevida média estimada foi de 14,7 anos de diagnóstico.

TEV eventos em

Quarenta e um (9%) pacientes desenvolveram TEV. Destes, 28 (68,3%) tinham doença metastática quando TEV foi diagnosticado. Trinta e três pacientes tinham trombose venosa profunda (TVP) e embolismo pulmonar tinha 8, com ou sem um diagnóstico concomitante de TVP. Não houve eventos trombóticos arteriais. Vinte e cinco eventos de TEV (60,9%) eram sintomáticos e 16 (39,0%) foram diagnosticados incidentalmente na imagem. Apenas 17 (42%) pacientes foram internados no momento do diagnóstico TEV. Um evento de TEV (trombose das veias subclávia) foi associado com um cateter vascular central. Trinta e cinco (85,3%) pacientes com TEV morreram durante o período de acompanhamento. Destes, 20 (57,1%) morreram dentro de um ano do evento TEV (Figura 1). A Tabela 2 resume a característica de pacientes com TEV.

Trinta e cinco dos 41 (85,3%) pacientes com TEV morreram, 20 (57,1%) dentro de 1 ano.

Foram comparados os correlatos clínicos de pacientes com câncer de próstata que desenvolveram TEV com aqueles que não o fez. Na análise univariada, o estágio do câncer avançado, baixa capacidade de desempenho (ECOG 3 ou 4), quimioterapia, terapia hormonal e a presença de doença vascular periférica foram encontrados para ser associado com TVP. Em submetendo esses fatores para análise multivariada, o estágio do câncer [HR 2,83 (1,43-5,61), p = 0,003) e doença vascular periférica [HR 4,31 (1,57-11,86), p = 0,005] manteve-se preditores significativos para desenvolver TEV. Thromboprophylaxis (para outra indicação, tal como a fibrilação atrial ou válvulas mecânicas) foi associado a um risco reduzido de TEV [HR ​​0,19 (0,05-0,64), p = 0,008] no entanto os pacientes que estavam em tratamento com aspirina não foram protegidos contra TEV (HR 1,98 (0.67- 3,28), p = 0,078). Outros co-morbidades, tais como insuficiência cardíaca congestiva (p = 0,61), doença pulmonar obstrutiva crónica (p = 0,63), tabagismo (p = 0,60), obesidade (p = 0,20), diabetes mellitus (p = 0,83) e doença renal crónica (p = 0,14) não afetou o risco de TEV nesta população

TEV e mortalidade

TEV foi encontrado para ser significativamente associados à mortalidade [HR 6,89 (4,29-11,08), p . 0.001 ], mesmo quando ajustada para outras variáveis, como o estágio do câncer, o grau de Gleason, performance status, quimioterapia, terapia hormonal, radiação, cirurgia e outras co-morbidades, tais como insuficiência cardíaca congestiva, diabetes mellitus, doença renal, doença pulmonar obstrutiva crónica, vascular periférica doença, e outros cânceres. A Figura 2 mostra as curvas de sobrevida para pacientes com e sem TEV. Não houve diferença na sobrevida entre pacientes com eventos sintomáticos ou incidentais. A localização da trombose, também não interferiu nos resultados. Na idade análise multivariada mais velhos (p 0,001), insuficiência cardíaca congestiva (p = 0,002), presença de outra malignidade (p = 0,001) e baixa capacidade de desempenho (p 0,001) também foram associados com a sobrevivência diminuiu

Os pacientes com VTE têm maior mortalidade, em comparação aos pacientes sem TEV [HR ​​6,89 (4,29-11,08), p 0,001]. Não houve diferença na mortalidade entre pacientes com TEV sintomática ou incidental (p = 0,83).

Discussão

A forte ligação bidireccional entre câncer e TEV foi bem descrito e muitos estudos descreveram o aumento do risco de neoplasia maligna após TEV, eo subsequente risco de TEV após um diagnóstico de câncer. Só recentemente a atenção foi focada na sobrevivência e morbidade na sequência de um evento trombótico em pacientes com câncer.

Em um estudo de coorte retrospectivo, encontramos uma incidência de 9% de TEV em pacientes com câncer de próstata ao longo de um seguimento médio de 83 meses. Quase um terço dos eventos de TEV foram diagnosticados incidentalmente. Dois terços dos TEV desenvolvido em pacientes ambulatoriais, mas a maioria dos pacientes foram internados para tratamento de TEV potencialmente levando ao aumento da morbidade e custo.

A doença metastática e doença vascular periférica foram fatores de risco independentes para o desenvolvimento de trombose nesses pacientes. Embora esta associação não foi previamente relatada para o cancro da próstata, doença metastática foi encontrado para ser um factor de risco para a trombose em outros cancros [13]. Além disso, relatórios recentes sugerem uma associação importante entre os riscos para o desenvolvimento da hipertensão arterial e trombos venosos com base em fatores de risco comuns e mecanismos patogênicos. Por exemplo, a aterosclerose está associada com a activação de plaquetas e coagulação de fibrina e aumento da rotatividade que pode conduzir a trombose venosa [19]. Alguns estudos clínicos demonstraram também a ligação entre a trombose venosa e doença arterial periférica. Cogo et ai. descobriu que a doença arterial periférica sintomática foi um fator de risco independente para TVP idiopática (odds ratio de 1,9, p = 0,04) [20]. Outro estudo relatou trombose venosa em 27/136 (19,9%) pacientes com doença arterial periférica sintomática em comparação com 2/40 (5%) dos controlos sem PVD [21]. A idade avançada, insuficiência cardíaca congestiva, DPOC, obesidade, diabetes e doença renal foram encontradas para ser associado com a trombose venosa na população em geral, mas não aumentou o risco de TEV na nossa coorte de pacientes com cancro da próstata. Isto também foi observado por Prestidge et ai. em um grupo de pacientes com câncer de mama, cólon, próstata, pulmão e cancro do pâncreas, sugerindo que um único conjunto de fatores de risco operam em pacientes com câncer [22].

Nós descobrimos que TEV, sintomáticas ou incidental, teve um efeito adverso sobre a sobrevivência. Isto foi relatado anteriormente em grandes populações de câncer, heterogêneos [4], [5]. Em nosso estudo, a mortalidade foi devido tanto consequências directas da trombose, ou, mais comumente, doença progressiva. Um fenômeno similar foi observado em um estudo de 399 pacientes (79 com câncer) com embolia pulmonar, que informou que a malignidade progressiva foi a causa mais comum de morte no ano após o evento tromboembólico [23]. A maior mortalidade seguinte eventos tromboembólicos não pode ser atribuída a efeitos directos de TEV sozinho e sugere uma associação entre hipercoagulabilidade e progressão das neoplasias subjacentes.

A patogênese do estado pró-trombótico no câncer é multifatorial. causas relacionadas paciente incluem diminuição da mobilidade, o uso frequente de cateteres vasculares e uma elevada incidência de doenças clínicas e hospitalização. mecanismos de cancro associado incluem invasão vascular directa e compressão pelo tumor, os efeitos de fármacos quimioterapêuticos e aumento dos níveis de reagentes de fase aguda, tais como o factor VIII e o factor de von Willebrand devido a cancro relacionada com a inflamação [13], [24]. O sistema hemostático é activado em pacientes com doenças malignas, conduzindo não somente a hipercoagulabilidade mas a estimulação do crescimento do tumor e angiogese; factor tecidular (TF) é um mediador chave em esta interacção [10]. A sobre-regulação de TF é uma característica de células malignas, e maior expressão de TF tem sido associado com o aumento da angiogénese, metástase e um prognóstico pobre em cancros sólidos, tais como cancro do pâncreas e do ovário [25] – [30]. Os estudos em cancro da próstata, também mostraram que a expressão de TF foi significativamente maior em células de cancro da próstata do epitélio prostático benigno e correlaciona-se significativamente com a classificação de Gleason e estágio da doença, a expressão do VEGF-A, maior densidade de micro-vasos, metástases ósseas e pobre sobrevivência [11], [31] – [33]. Estas observações suportam a hipótese de que a doença tromboembólica é mais do que um epifenômeno em pacientes com câncer e que o estado de hipercoagulabilidade clínica pode ser um substituto para um fenótipo tumor agressivo.

TEV Clinicamente insuspeita diagnosticada em exames CT é um relativamente comum problema na população oncológica [15], [16]. Não há nenhuma evidência definitiva sobre a forma como estes doentes devem ser geridos. No entanto, nosso estudo demonstra que no cancro da próstata, trombose incidental está associada com os mesmos resultados pobres como trombose sintomática, e apoiar as atuais diretrizes do American College of Chest Physicians que recomendam anticoagulação para estes pacientes [34].

Este estudo tem algumas limitações. Primeiro, foi retrospectiva. Os pacientes com TEV aparentemente assintomáticos podem ter sintomas sutis, tais como fadiga ou falta de ar leve antes do diagnóstico. Estes sintomas podem não ter sido consistentemente documentada, a menos que eles foram surpreendentes. Em segundo lugar, a incidência de 9% de eventos trombóticos em nossa coorte de pacientes é maior do que o relatado em outras séries (1,4-2,8%), o que pode ser atribuído à inclusão de pacientes com TEV acessórias que não foram incluídas nestes outros estudos, bem como maior proporção de pacientes com doença avançada encaminhado para um centro de cuidados terciários. Assim, nossos resultados podem não ser totalmente aplicável em todas as configurações. Eles, no entanto, salientar que o TEV é um problema significativo em pacientes com câncer de próstata avançado.

Em conclusão, relatam que TEV está associada à menor sobrevida em pacientes com câncer de próstata. achados novos do estudo são a proporção relativamente elevada de TEV incidental (30%) ea associação de ambos TEV sintomático e incidental com a mortalidade. Isto pode ter implicações para o tratamento de pacientes com câncer de próstata e demonstra a necessidade de mais estudos para avaliar o benefício da anticoagulação profilática e terapêutica nesta população.

Reconhecimentos

Apresentado em forma de resumo em a 55a reunião anual da Sociedade americana de Hematologia, New Orleans, LA, 09 de dezembro de 2013.