Sumário

A maioria dos estudos que avaliaram a associação entre a medicação anti-diabética eo risco de câncer têm sofrido com desvantagens metodológicas. Para evitar preconceitos relacionados com o tempo, foi avaliado o efeito da duração do tratamento sobre o risco de câncer entre os usuários ingênuos de medicação anti-diabética, em comparação com não usuários. Além disso, abordou a influência dos fatores de risco comuns, como o tabagismo e IMC. A população de estudo compreendeu 23,394 participantes de pesquisas FINRISK. Os dados sobre o cancro e medicação anti-diabética foram relacionados com os grupos de estudo. Nós aplicamos Lexis tabulação dos dados e analisados ​​registros de divisão por meio de regressão de Poisson. Mudanças na incidência de câncer em relação à duração do tratamento foram examinadas por modelar a relação da taxa (RR). Após um acompanhamento médio de 9 anos, casos de 53 de câncer entre usuários de medicação anti-diabética e 1.028 entre os não-usuários foram diagnosticados. Não foi observada diferença significativa no risco de câncer entre os usuários e não-usuários após o ajuste. O RR para todos os medicamentos, independentemente da sua duração foi de 1,01 [IC 95% 0,75-1,33] e 1,37 [0,94-1,94] por um período de 1-4 anos. Os resultados foram semelhantes para a metformina, sulfonilureias e a insulina. Este estudo demonstra que a avaliação da variação no risco de câncer em relação à duração do tratamento é de particular importância para melhorar a precisão das conclusões sobre a ligação entre a exposição à medicação eo risco de câncer anti-diabético

Citation:. Mas A , Wang H, Männistö S, Pukkala e, Haukka J (2014) apreciação da duração efeito do tratamento sobre a associação entre medicação anti-diabética e Risco de Câncer. PLoS ONE 9 (11): e113162. doi: 10.1371 /journal.pone.0113162

Autor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 24 de junho de 2014; Aceito: 20 de outubro de 2014; Publicação: 24 de novembro de 2014

Direitos de autor: © 2014, mas et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que, por razões aprovadas, algumas restrições de acesso aplicam-se aos dados subjacentes às conclusões. Os dados estão disponíveis a partir de Estatísticas da Finlândia, com pedido separado diretamente para os proprietários de dados (o estudo National FINRISK, https://www.nationalbiobanks.fi/index.php/studies2/7-finrisk, pessoa de contacto é Satu Männistö).

financiamento: a investigação conducente aos resultados deste estudo recebeu financiamento do Sétimo Programa-Quadro da Comunidade Europeia (FP-7) sob acordo de subvenção número 282.526, o projeto carinho. A fonte de financiamento não teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados, interpretação de dados, ou a escrita do relatório

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Vários estudos epidemiológicos têm demonstrado uma associação entre diabetes e risco de câncer, embora os resultados não têm sido inteiramente consistente [1], [2]. Os mecanismos subjacentes ainda não estão claros, mas sugere-se que os fatores de risco comuns a ambos os transtornos podem explicar esta associação em algum grau. Por outro lado, um efeito causal dos níveis elevados de glicose resultam de uma deficiência absoluta ou relativa de insulina, bem como um efeito do medicamento anti-diabético (ADM) pode ser responsável pela ligação biológica potencial entre as duas doenças. Também é possível que a associação entre diabetes e risco de câncer é afetada por uma combinação desses fatores [3].

Embora haja ampla evidência para a associação entre a ADM e risco de câncer, a interpretação dos resultados não é simples, devido à variedade de abordagens para o desenho do estudo e de análise utilizados, a heterogeneidade das populações de comparação, controle inadequado para fatores de confusão e preconceitos relacionados com o tempo potencialmente envolvidos [4] – [6]. A complexidade de ambas as diabetes e câncer, juntamente com a vasta gama de opções de tratamento em diabetes e problemas metodológicos criaram um desafio exigente para a investigação sobre a ligação entre a ADM e risco de câncer. Recentemente, o papel fundamental da avaliação do efeito de dosagem e /ou duração em capturar a verdadeira associação entre a ADM e risco de câncer tem sido enfatizada [7] – [9]

Neste estudo sobre coortes FINRISK, nós. teve como objetivo analisar a relação entre o risco de câncer e ADM. Em particular, o nosso objectivo foi analisar a variação no risco de câncer em função da duração da ADM e para explorar o papel dos fatores de risco comuns na associação de interesse.

Materiais e Métodos

população do estudo

a população de estudo compreendeu três amostras de inquéritos à população transversais independentes, conhecido como o estudo Nacional FINRISK, realizado em 1997, 2002 e 2007. o principal objectivo dos inquéritos FINRISK, realizada em intervalos de cinco anos desde 1972, tem sido a de avaliar os níveis de fatores de risco coronariano na população da Finlândia [10]. Para cada pesquisa, a amostra foi tirada aleatoriamente a partir do Sistema de Informação sobre População finlandês, estratificada por sexo, grupos de idade de 10 anos, e áreas geográficas de acordo com os protocolos internacionais padronizados [11]. O estudo foi realizado de acordo com as orientações definidas na Declaração de Helsinki, eo protocolo do estudo foi aprovado pela Comissão de Helsínquia e Uusimaa Hospital de Ética. Todos os participantes do estudo assinaram o termo de consentimento informado. A pesquisa incluiu um questionário auto-administrado, o qual foi enviado por correio a todos os indivíduos selecionados em conjunto com um convite para um exame de saúde. O questionário foi respondido com antecedência em casa e foi revisto durante o exame de saúde quando as medições foram realizadas

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As pesquisas foram realizadas nas províncias de Carélia do Norte e Kuopio na Finlândia oriental, no sudoeste da Finlândia, na província de Oulu e Lapland no norte da Finlândia, e nas cidades de Helsínquia e Vantaa (área metropolitana). Aproximadamente metade da população finlandesa total de 5,5 milhões de vidas nas regiões amostradas, que incorporam áreas urbanas e rurais. Em pesquisas FINRISK, as taxas de participação têm sido relativamente alta, apesar do declínio contínuo, mostrando uma ligeira variação regional e de ser consistentemente mais baixa para os homens, em comparação com as mulheres, para os quais as taxas eram 72-81% em 1997 e 69-73% em 2007 para a faixa etária comum para todos os inquéritos [10]. Os levantamentos foram realizados usando tanto um questionário e exame de saúde em todas as regiões, exceto Lapland em 2007, onde pesquisa foi limitada ao questionário sozinho. Havia também aqueles que estão fora Lapland que participou pela retornando somente questionário. Em 2007, mais de 65% das mulheres participaram do estudo na sua totalidade. Apenas os FINRISK participantes que ambos retornaram o questionário e foram submetidos à avaliação da saúde foram incluídos na população de estudo, que compreendia 24,812 indivíduos. Em 2007, mais de 65% das mulheres participaram do estudo na sua totalidade.

Neste estudo, considerou-se apenas o primeiro câncer primário de qualquer site, exceto para o câncer de pele que não o melanoma, e considerado todos os cancros combinados como o principal resultado de interesse. Além disso, dois subgrupos de sítios de cancro que são conhecidos por estar relacionada com a obesidade ou o fumo de tabaco foram formadas com base em evidências epidemiológicas (Tabela S1) [12]. O tempo de seguimento foi definido para cada indivíduo como o tempo de entrar no estudo FINRISK em 1997, 2002 ou 2007 até 31 de dezembro de 2010, o diagnóstico de qualquer tipo de câncer, ou a data da morte, o que aconteceu pela primeira vez. A data de entrada FINRISK foi determinada de acordo com a data em que o indivíduo visitou o local de estudo, que decorreu de Janeiro a Março do ano do inquérito.

variáveis ​​de confusão potenciais

Com base nas respostas ao questionário , os indivíduos foram classificados como nunca, ex e atuais fumantes e foram divididos em três grupos de acordo com o seu consumo de álcool. O número de bebidas consumidas durante o exame anterior semana foi inquirida e cada bebida foi convertido para 12 g de álcool puro. Distinguimos aqueles que não usam álcool (nunca ou nenhuma exposição ao álcool durante os últimos 12 meses), os usuários moderados ( 168 g ou 14 porções por semana para homens, 84 g ou 7 porções por semana para as mulheres) e os usuários pesados ​​( ≧ 168 g /semana para homens, ≧ 84 g /semana para mulheres). O IMC foi calculado como o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros medidos no início do estudo. O IMC foi dividido em quatro categorias de acordo com as recomendações da OMS [13]. Indivíduos com IMC inferior a 18,5 kg /m

2 foram classificadas como abaixo do peso, 18,5-24,9 kg /m

2 como de peso normal, 25-25.9 kg /m

2 como sobrepeso, e 30 kg /m

2 ou mais como obesos. Havia valores em falta para IMC, tabagismo e consumo de álcool. A fim de analisar todos os dados disponíveis sobre o câncer e exposição à droga, para cada variável com valores em falta atribuímos uma categoria adicional denotado como “desaparecidos”.

registo de dados

cânceres incidentes foram identificados por ligação com o Registro de Câncer finlandês, que coletou dados sobre todos os casos de câncer incidente na Finlândia desde 1953 [14]. Aqueles com uma história de cancro na linha de base (N = 870) foram excluídos do estudo. dados FINRISK também estavam ligados ao registo dos registros de óbitos de Estatísticas da Finlândia (https://www.stat.fi). Todos os indivíduos que tinham começado a medicação anti-diabética (ADM) depois de entrar FINRISK e antes de 31 de dezembro de 2010, foram identificados a partir da prescrição Register da Instituição de Seguro Social finlandesa [15]. Este registo contém informações sobre todos os medicamentos prescritos que foram comprados desde 1995. Cada registro de prescrição inclui um número pessoal de identidade, a data da compra, o código ATC do medicamento, o número de pacotes comprados eo código doença atribuída a aprovação do reembolso [ ,,,0],16]. A informação sobre o tamanho dos pacotes adquiridos não estava disponível. Foram excluídos os usuários prevalentes de ADM (N = 548), aplicando um período de wash-out semestre. A amostra final foi composta por 23,394 pessoas (11.184 homens e 12.210 mulheres).

Exposição

Embora os dados FINRISK incluiu informações sobre o diagnóstico auto-referido de diabetes, e prescrição registros incorporou um código usado para doença aprovação do reembolso, nenhuma informação específica estava disponível em ambos o tipo de diabetes ou a data do diagnóstico do médico. O mais provável é que a população do estudo tratados com ADM consistiu em ambos os pacientes diabéticos tipo 1 e tipo 2. Como a separação segura entre tipo 1 e 2 não foi possível, todos os indivíduos com ADM foram apenas considerados como pacientes diabéticos.

ADM visa diminuir os níveis de glicose no sangue, e inclui uma variedade de medicamentos que trabalham em maneiras diferentes. Neste estudo, considerou-se o efeito dos medicamentos bem estabelecidos, que foram classificados em cinco grupos de tratamento de acordo com os seus códigos ATC: metformina, sulfoniluréias (incluindo Glinidas), insulina e seus análogos, tiazolidinediona (TZD), e outros. Devido ao pequeno número de usuários, TZD /outros medicamentos só foram analisados ​​como parte da exposição total a ADM. medicamentos anti-diabéticos orais (OADM) foi definida como medicamentos anti-diabéticos outros do que a insulina e seus análogos.

Indivíduos que começaram a ADM durante o período de estudo foram considerados como usuários ingênuos. Para evitar a incerteza na sequência de ADM e câncer diagnósticos, que considerava os casos de câncer diagnosticados dentro de um mês após o início da medicação como sendo diagnosticada em não usuários. Após a primeira compra, os indivíduos foram considerados como usuários, independentemente do nonpersistence com medicação. Para cada grupo de tratamento e ADM como um todo, uma variável que indica o status do uso de drogas (usuário, não usuário), bem como uma variável que representa o tempo desde o início foi especificado.

Análise estatística

Os dados foram processados ​​usando Lexis tabulação [17]. Os tempos individuais de acompanhamento foram cortadas pelo início da ADM e /ou pelo início de um tratamento particular, e dividir pelo tempo de calendário e tempo desde o início da ADM (3, 6, 12, 24 e 48 meses) em intervalos de curta duração ( 0,7 anos).

com base nos dados tabulados, uma representação binária de exposição a ADM como um todo com as categorias “sem ADM” (referência) e ‘ADM’, e tratamento- representação específica com as categorias “não ADM” (referência) “, à excepção do tratamento de interesse” e “tratamento de interesse” foram construídos. Além disso, definimos uma variável de outro modo semelhante, para cada tratamento, mas com o ‘tratamento de interesse “categoria alargado a três categorias representando a duração do tratamento (≤1, 1-4, 4 anos).

para cada fator de risco potencial, a razão da taxa de incidência de câncer (RR) foi avaliada através da aplicação de um modelo de regressão de Poisson univariada. Nós usamos um termo offset igual ao logaritmo natural da pessoa a tempo para explicar as diferenças de tamanho da população entre os subgrupos. Além disso, o odds ratio (OR) foi avaliada por meio de regressão logística univariada para quantificar a contribuição dos mesmos fatores de risco para a possibilidade de se iniciar ADM.

regressão de Poisson foi utilizada para examinar a ADM e os seus tratamentos específicos. RRS para usuários em relação aos não-usuários foram calculados a partir dos modelos univariados, bem como modelos ajustados para sexo, idade atual, tempo do calendário (definido como o ponto médio de cada intervalo), IMC e tabagismo. O efeito da idade foi modelado usando uma spline restrito cúbico (natural) com os nós em quartis calculados para casos de câncer. Para o tempo de calendário, a utilização de uma variável categórica com as categorias definidas de acordo com a quintos foi encontrada para ser mais adequado. O significado de cada termo adicionado ao modelo foi testado efectuando uma análise de desvio com o χ

2 teste. selecção do modelo foi baseado em ambos o critério de informação de Akaike e comparação entre os modelos utilizando o teste de desvio. Os valores de Z na sequência de uma distribuição normal padrão foram utilizados para testar contra uma hipótese alternativa de dois lados que os coeficientes do modelo foram iguais a zero. Os valores-P correspondente à relação z foram calculados e p . 0,05 foram considerados estatisticamente significativos

A saída gráfica para a variação do RR acordo com o tratamento ou diabetes duração foi fornecido usando splines cúbicos restritas. Nós para função spline foram definidos usando quartis calculados para casos de câncer. O primeiro nó correspondente ao início do tratamento metformina ou sulfonilureia foi atribuído a zero para permitir a atribuição do efeito do outro ADM já a ser utilizado.

Todas as análises estatísticas foram realizadas e gráficos preparado utilizando o pacote Epi em I , que é um software livre e de código aberto [18].

resultados

Depois de um período de acompanhamento médio de 9 anos, 1.028 casos de câncer foram diagnosticados entre os 22.093 não-usuários e 53 entre 1.301 indivíduos que começaram a ADM durante o período de estudo (Tabela 1). A metformina foi o medicamento mais utilizado (N = 1,188), seguido de sulfonilureia (N = 365) e insulina (N = 232). Os cancros da próstata, mama, órgãos genitais femininos, do tracto colorrectal e o pulmão foi responsável pela maioria dos casos (Tabela S2). A taxa de incidência avaliada para todos os locais de câncer foi maior nos usuários de ADM, sendo mais elevada nos usuários de insulina. Diferenças semelhantes foram observadas para os locais de câncer relacionados ao tabagismo, enquanto apenas dois casos de câncer de sites relacionados com a obesidade foram encontrados entre os usuários de ADM (Tabela S3). Os usuários de ADM eram mais velhos no início do estudo e compreenderam mais homens e indivíduos obesos (IMC ≧ 30). Entre os usuários, houve mais ex-fumantes e menos que nunca fumaram na linha de base, e eles mais frequentemente relatados não beber álcool. A duração da exposição média foi de cerca de 3 anos para a ADM e os seus grupos de tratamento, com exceção de sulfonilureia, para o qual foi quase 6 anos. Mais de 40% dos usuários de ADM e terapia a maioria dos usuários de insulina e sulfonilureia tinha sofrido combinados.

O envelhecimento, sexo masculino, excesso de peso, obesidade e tabagismo, atuais e passados, foram todos associados com um risco aumentado de cancro e tanto o início da ADM quando o seu efeito foi modelada separadamente (Tabela S3). O risco de cancro, bem como o início do tratamento anti-diabético foi encontrado para ser menor naqueles com uso moderado de álcool quando comparados aos não-bebedores, enquanto que não houve diferença significativa no risco de câncer foi observada entre os não-bebedores e bebedores pesados.

de acordo com o critério de informação de Akaike eo teste de desvio, o melhor ajuste foi fornecida por um modelo de regressão de Poisson com ajuste para idade, sexo, tempo de calendário, IMC e tabagismo, incluindo também as interações entre idade e sexo, idade e IMC. RR calculado para todos os locais de câncer, independentemente da duração da ADM foi [IC 95% 1,39-2,42] 1,86 no modelo não ajustado (Tabela 2). Após ajuste para idade, sexo e tempo de calendário (Model I), e ajuste adicional para o IMC e tabagismo (Modelo II), nenhuma associação foi visto. Os resultados foram semelhantes para a metformina, sulfonilureias, insulina e analisado separadamente. A RR bruto de cancros relacionados com o tabaco foi maior nos usuários de ADM quando comparados a não-usuários, mas após o ajuste não foram encontradas diferenças (Tabela S4).

análise de duração para qualquer ADM produziu RRS variando de 1,10 [IC 95% 0,47-2,12] para o primeiro ano para 2,44 [IC 95% 1,67-3,43] durante um período de 1-4 anos, e 1,58 [IC 95% 0,91-2,54] por mais de 4 anos desde a iniciação, quando foi realizado nenhum ajuste (Tabela 3). Embora a RR de 1,47 [IC 95% 1,00-2,06] do Modelo I demonstraram um risco aumentado para o período de 1-4 anos, os resultados do Modelo II não revelou nenhuma diferença significativa no risco de câncer entre usuários e não usuários. Da mesma forma, a comparação entre os usuários de metformina, bem como usuários de sulfoniluréias e aqueles sem ADM resultou nas RRS indicando um risco aumentado durante 1-4 anos de exposição no modelo não ajustado, e não há diferenças no risco após o ajuste completo. Embora algum aumento na RR durante os primeiros anos após o início ADM e um declínio gradual durante os anos seguintes, podendo ser sugerido com base nos resultados dos modelos não ajustados, sem variação perceptível em risco permaneceu após o ajuste para idade, sexo, tempo de calendário, IMC e fumar (Figura 1). Os resultados para os cancros relacionados com o tabaco sugeriu alterações semelhantes em RR em relação à duração da exposição, apesar de não haver diferenças significativas no risco foram detectados entre os usuários e não-usuários após o ajuste (Tabela S4).

Os resultados de modelos de spline A – sem ajuste, B – ajustado para idade, sexo, tempo de calendário, IMC e tabagismo (incluindo interações de idade e sexo, idade e IMC). Quando a metformina e sulfonilureias, atribuição de RR 1 no início refere-se ao efeito de ser já tratados com outros medicamentos anti-diabéticos. Thick as linhas tracejadas indicam ICs de 95%, linha pontilhada horizontal fina é uma linha de referência para nenhum efeito, marcas de escala ao longo da base do enredo para o câncer ocorreu entre os usuários.

Não foi encontrado nenhum risco elevado relacionado com a duração do tratamento com insulina dividida em períodos de ≤1, 1-4, e 4 anos quando comparado com aqueles sem ADM (Tabela 3). O início do tratamento com insulina dentro de 0-3 anos após o início do OADM foi associado com um risco de câncer superior, RR sendo [IC 95% 1,12-6,72] 3,12 quando foi realizado nenhum ajuste. No entanto, não foi encontrada associação após o ajuste [RR 2,28, 95% CI 0,82-4,94]. Os resultados não indicaram qualquer associação entre o uso de insulina e câncer quando o tratamento com insulina começou mais de três anos após o início do OADM.

Discussão

Neste estudo sobre coortes FINRISK, analisamos o efeito da ADM no risco de câncer. Os resultados do estudo não fornecem evidência de tanto efeitos benéficos ou adversos da medicação anti-diabética sobre o risco de câncer. Uma possível explicação para isso pode ser o pequeno número de usuários ADM e casos de câncer entre eles em comparação com os não-usuários, o que resulta no poder insuficiente para detectar a associação global entre a ADM e risco de câncer. Da mesma forma, devido aos dados limitados, o potencial para a associação heterogénea entre diferentes tipos de cancro e ADM não poderia ser abordada de forma abrangente, como a estratificação por locais de câncer não era possível. No geral, a associação entre a ADM e risco de câncer, o que pode existir para alguns tipos de câncer, mas outros não, não podia ser descartada com base nos resultados deste estudo.

O foco principal deste estudo foi determinar a exposição a ADM em termos de duração do tratamento e para avaliar o seu efeito sobre o risco de câncer. Vários estudos têm demonstrado que a representação variável no tempo de exposição é um componente significativo quando explorando a ligação entre a diabetes ou ADM eo risco de câncer [7], [8], [19]. De fato, a comparação dos resultados de análises que representam a duração da ADM com os de análises ignorando o efeito duração atesta a importância de se considerar timing.

Além disso, nós abordado o papel dos fatores que influenciam o risco de ambos diabetes e câncer. Encontramos uma discrepância significativa entre as populações diabéticos e não-diabéticos na distribuição dos fatores de risco, como idade, sexo, IMC e tabagismo. Além disso, observou-se que esses fatores modificar o risco de câncer e que a probabilidade de começar a ADM, com padrões de risco de ser relativamente similar. Apenas um número limitado de estudos observacionais têm contabilizado o efeito de fatores de risco comuns, e ainda há a necessidade de uma avaliação completa do impacto dos fatores de confusão [20], [21].

As mudanças na RRS observados como resultado do ajuste estão em conformidade com o conhecimento do efeito modificador forte da idade, sexo, IMC e tabagismo sobre o risco de câncer. O aumento da idade está relacionada com um aumento do risco de muitas doenças, incluindo a diabetes e o cancro [22], [23]. O envelhecimento também está relacionado com um aumento do IMC, e, assim, também pode afectar a escolha do medicamento [24]. A obesidade é o co-morbidade mais comum de diabetes, e que está fortemente associado com um aumento do risco de diabetes tipo 2, bem como a um maior risco de certos tipos de cancro [25]. Fumar é um outro factor de estilo de vida que é conhecida por estar relacionada tanto com a cancro e diabetes [26], [27]. Assim, apenas levando em conta a idade, sexo e tempo de calendário, que é o caso em estudos de âmbito nacional, pode levar a resultados tendenciosos.

Para tirar conclusões sobre causalidade, tanto de curto prazo e efeitos da exposição a longo prazo devem ser exploradas. Neste estudo, a exposição de interesse foi especificado em uma avaliação de forma a permitir que a variação no risco em relação à duração da exposição. Embora nenhuma associação significativa entre a duração da ADM eo risco de câncer foi encontrado, os resultados revelaram uma desvantagem de análises realizadas sem considerar a duração do tratamento devido à média de valores de risco ao longo de todo o período.

Alguns estudos de coorte anteriores tem viés de detecção considerado, causalidade e /ou viés de indicação reversa como as explicações plausíveis para o pico no risco de câncer encontrados no momento da diabetes de início ou no período logo após o início do tratamento [7], [8], [19]. O desenvolvimento do cancro pode ser acompanhada por um processo metabólico anormal, que é susceptível de ser diagnosticada pela primeira vez [9], [12], [28]. Por outro lado, a detecção de polarização pode ser introduzida devido à extensa rastreio geralmente após o início da ADM, que pode então ser associada com um aumento da probabilidade de detecção precoce do cancro oculto. Este tipo de viés provavelmente pode ser resolvido através da análise que explica a gravidade do câncer no início ou o número de visitas ao médico [29].

Nós descobrimos que aqueles que usaram ADM, especialmente metformina, por 1- 4 anos, bem como aqueles que iniciaram o uso de insulina dentro de 0-3 anos após o início da medicação anti-diabéticos orais pode estar em maior risco de câncer. causalidade reversa e viés na detecção do cancro também pode ser encontrado no momento da iniciação quando se inicia um novo tratamento, especialmente se a um inicial não tem sido benéfica ou eficaz, e um tratamento adicional ou alternativo é necessária. A escolha de um determinado medicamento como a primeira opção ea sequência de adição de novos medicamentos para o tratamento indicam a gravidade do diabetes e presença de comorbidades [30]. A metformina é o tratamento de primeira linha para a maioria dos pacientes com diabetes do tipo 2, enquanto a secreção de insulina e de insulina são normalmente adicionados mais tarde, se necessário [31]. Assim, a progressão rápida desde o inicio do OADM ao requisito para um tratamento com insulina pode ser um sinal de um agravamento do estado de saúde e pode ser visto como um factor de risco potencial para o cancro. Por outro lado, o viés de indicação pode estar presente devido à atribuição de tratamento, como a determinação é baseada em recomendações fortes [32]

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Neste estudo, os dados de registro de alta qualidade a partir do Registro de Câncer finlandesa e Prescription Cadastre-se permitido a efetiva exclusão de indivíduos com história de câncer no início do estudo e os usuários prevalentes de ADM. Usando o projeto do usuário nova evitamos viés usuário prevalente, enquanto definindo o início de seguimento semelhante para ambos os usuários e não-usuários, e aplicando método de análise adequado que iludiu viés de tempo imortal, que decorre da má classificação do pessoa-hora. Além disso, foi possível avaliar a variação de cancro em risco devido à técnica de análise de dados usadas. Além disso, as informações sobre fatores de risco comuns registados no inquérito FINRISK tornou possível abordar o potencial de confusão, que é uma das tendências-chave na identificação de efeitos causais. As taxas de participação nas pesquisas FINRISK eram relativamente alta no período considerado por este estudo, fazendo viés de não-resposta improvável.

Uma das desvantagens do estudo foi a incapacidade de distinguir entre os tipos de diabetes, embora apenas oito indivíduos começou com o tratamento com insulina com idade inferior a 35 anos, sugerindo uma contribuição menor de pacientes com diabetes tipo 1. Aparentemente, também uma falta de data de início diabetes é um assunto susceptível de afectar os resultados. Os doentes diabéticos correm maior risco de cancro no momento do diagnóstico de diabetes, embora um aumento do risco de cancro pode ainda estar presente no período pré-diabético [7], [8], [33]. Na verdade, a duração real da exposição a níveis elevados de insulina não pode ser avaliado de forma confiável, mesmo quando data precisa do diagnóstico era conhecido, como resistência à insulina pode preceder o diagnóstico de diabetes em até 10 anos [34]. Na Finlândia, cerca de 25% dos pacientes diagnosticados com diabetes não estão incluídos na prescrição Register, ou porque de não receber a medicação em tudo ou por causa do tratamento coercivo [35]. Assim, no presente estudo, alguns pacientes diabéticos são susceptíveis de ser incluído na população de referência. Este tipo de desvantagem parece ser comum a estudos de observação, uma vez que até 50% das pessoas com diabetes permanecem não diagnosticada nos países europeus [36] – [38]. Outras limitações notáveis ​​neste estudo foram a falta de informações sobre dosagem e da análise realizada para todos os locais de câncer combinados.

estudos observacionais bem desenhados realizadas com uso de fontes de dados de alta qualidade e com base em grandes amostras com uma longa follow-up tempo e extensa informação covariável, incluindo a data do aparecimento da diabetes, detalhes do tratamento e fatores de risco comuns, proporcionaria a maior eficiência em explorar a relação entre a ADM e risco de câncer, especialmente se apenas um pequeno efeito da ADM em o risco de câncer poderia ser sugerido. Obviamente, uma das questões-chave é o exame do risco de câncer, que, se realizada de acordo com sites específicos, permite a captação da ligação biológica entre a ADM e risco de câncer. Além disso, a detecção de uma associação não só se baseia na qualidade de dados e o desenho do estudo, mas também sobre o método utilizado para representar a exposição à droga. Junto com o efeito da duração da ADM /diabetes, outros aspectos pertinentes, a relação dose-resposta e persistência de drogas deve ser considerada, se informações detalhadas sobre a medicação está disponível. Dada essa complexidade, é importante usar as técnicas de análise adequadas e interpretar com precisão os resultados.

Informações de Apoio

Tabela S1. .

Número de casos de câncer e taxa de incidência para os locais de câncer relacionados ao tabagismo e obesidade

doi: 10.1371 /journal.pone.0113162.s001

(DOCX)

Tabela S2. .

Número de casos de câncer e taxa de incidência de acordo com o site do câncer

doi: 10.1371 /journal.pone.0113162.s002

(DOCX)

Tabela S3. rácio

Risco (RR) da incidência de câncer e odds ratio (OR) de medicação anti-diabética para os diferentes fatores de risco

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113162.s003

(DOCX)

Tabela S4. rácio

Risco de câncer relacionado ao fumo do tabaco ou a obesidade para os usuários de qualquer ADM, em comparação com os não-usuários

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113162.s004

(DOCX)

Reconhecimentos

a investigação conducente aos resultados deste estudo recebeu financiamento do Sétimo Programa-Quadro da Comunidade Europeia (FP-7) sob acordo de subvenção número 282.526, o projeto carinho.

Parte deste estudo foi apresentado como um cartaz na 29

th Conferência Internacional sobre Farmacoepidemiologia Gestão de Risco terapêutica, Montreal, Canadá, 25-28 agosto de 2013.