Sumário
O câncer de pulmão provoca mais de um milhão de mortes por ano em todo o mundo. No entanto, os métodos de prevenção e tratamento para esta doença grave são limitados. A identificação de novas substâncias químicas relacionadas com o cancro do pulmão pode ajudar na prevenção de doenças e a concepção de tratamentos mais eficazes. Este estudo utilizou uma rede ponderada, construído utilizando informação interacção química de produtos químicos, para identificar novas substâncias químicas relacionadas com dois tipos de cancro do pulmão: o cancro do pulmão de não pequenas e o cancro do pulmão de células pequenas. Em seguida, um teste de aleatorização, bem como interação química-química e estrutura química informações foram utilizadas para fazer mais selecções. A análise final destes novos produtos químicos no contexto da literatura atual indica que várias substâncias químicas estão fortemente ligados ao câncer de pulmão
Citation:. Chen L, Yang J, Zheng M, Kong X, Huang T, Cai YD (2015) O uso de interação química-química e estrutura química para identificar novas Chemicals candidatos relacionados ao câncer pulmonar. PLoS ONE 10 (6): e0128696. doi: 10.1371 /journal.pone.0128696
Editor do Academic: Jung Weon Lee, da Universidade Nacional de Seul, República da Coreia
Recebido: 29 Dezembro, 2014; Aceito: 29 de abril de 2015; Publicação: 05 de junho de 2015
Direitos de autor: © 2015 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelo Programa Nacional de Pesquisa básica da China (2011CB510101, 2011CB510102), a National Science Foundation Natural da China (61202021, 31371335, 61373028, 61303099. ), o Programa de Inovação de Shanghai Comissão Municipal de Educação (12YZ120, 12ZZ087), e uma bolsa da “a Disciplina de primeira classe de Universidades em Xangai” da Fundação Shanghai Desenvolvimento da Educação (12CG55). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Com mais de um milhão de casos por ano em todo o mundo, o cancro do pulmão provoca um número significativamente maior mortalidade do que os outros tipos de câncer [1]. Além disso, devido ao diagnóstico tardio, a taxa de sobrevida global em 5 anos permanece em apenas 15% [2]. Com base primariamente em considerações histológicas, o cancro do pulmão pode ser categorizada como o cancro do pulmão de não-pequenas (NSCLC) ou cancro do pulmão de células pequenas (SCLC), com o primeiro sendo responsável por aproximadamente 85% dos casos. Os CPNPC são divididos em três subtipos: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e carcinoma de células grandes. Os primeiros dois subtipos representam 90% dos casos de NSCLC [3,4].
Existem várias moléculas que participam na tumorigênese e tratamento, a maioria dos quais a função de afetar os genes mutação condutor. Além disso, algumas moléculas exóticos ou sintéticos têm sido utilizados como drogas eficazes em quimioterapia. O quimioterapêutico platina dupleto padrão foi utilizada para tratar eficazmente NSCLC [2]. Tem sido observado que o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) mutações estão associadas com aproximadamente 15% de doentes com NSCLC, e a administração de gefitinib, um agente quimioterapêutico selectivo dirigido a EGFR, levou à sobrevivência mais longo paciente [5,6,7,8] . No tratamento de segunda linha para SCLC, a administração de topotecano, uma droga baseada em camptotecina, melhorou a sobrevida dos pacientes de 14 a 26 semanas [9,10]. HER2, também conhecido como ERBB2 (erb-B2 receptor tirosina-quinase 2), é um receptor tirosina-quinase, que é sobre-expresso em mais de 20% dos CPNPC e mutada em aproximadamente 2% dos CPNPC [11,12,13,14]. Em ensaios clínicos, BIBW 2992 foi avaliada para o tratamento de NSCLC e mostrou-se eficaz para os pacientes com adenocarcinoma pulmonar [15]. PIK3CA, um membro de fosfatidilinositol 3-cinases, é um mediador chave entre receptores de factores de crescimento e a rede de sinalização a jusante [16]. As mutações em PIK3CA foram identificados em aproximadamente 2% dos casos de NSCLC, com particular de enriquecimento em exão 9 [17,18,19]. Em ratinhos, BEZ235, um inibidor de molécula pequena, inibiu o crescimento de células tumorais por segmentação de PI3K e a proteína de mTOR e está a ser utilizado no desenvolvimento clínico inicial [20].
Além das moléculas envolvidas na quimioterapia, muitas substâncias contribuem para o complexo processo de carcinogênese. Em vários estágios, canais iônicos desempenham um papel-chave na tumorigênese e câncer de pulmão patologia. Ca
2+ canais estão associados com a acção pro-proliferativo de mitogénio em linhas celulares de cancro do pulmão [21]. A expressão aumentada também tem sido observada em Na
+ e K
+ canais em tumores pulmonares [22,23]. No entanto, o mecanismo detalhado ainda não é clara. Mg
2 + é uma parte importante de muitas enzimas essenciais envolvidos na carcinogênese de pulmão, como TSLL2, que participa na adesão celular [24]. função de oxigênio e estresse oxidativo como mensageiros e reguladores da proliferação celular, apoptose e sobrevivência. danos no DNA, incluindo quebras de DNA single /double-stranded e modificações purina /pirimidina, são induzidas por espécies reativas de oxigênio (ROS). O pulmão é o principal órgão afetado por poluentes ambientais e Ross endógeno. inflamação crônica e ativação de leucócitos, que geram de alta dosagem de ROS e afetar a densidade de células normais, são induzidas pela exposição ao cigarro [25,26]. Além disso, muitos outros materiais perigosos, incluindo o amianto, arsênico e carboidratos aromáticos policíclicos, foram identificados como potenciais fatores patogênicos no câncer de pulmão [27].
Apesar de algumas substâncias químicas têm uma associação comprovada com câncer de pulmão, este conhecimento ainda é limitada em comparação com a quantidade de produtos químicos recém-descobertas. Descoberta de novos produtos químicos que possam influenciar a função de cancro do pulmão é útil para diminuir a incidência da doença e para desenvolver tratamentos eficazes. No entanto, é moroso e dispendioso para utilizar métodos tradicionais para a detecção de novas substâncias químicas relacionadas com o cancro do pulmão, porque existem muitos produtos químicos candidatos para permitir uma análise detalhada. Felizmente, o desenvolvimento da ciência de computador fornecido um método de rastreio alternativo através da introdução de métodos computacionais eficazes. Dado o sucesso da aplicação informática para resolver vários problemas biológicos em muitos estudos anteriores [28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38], prevemos métodos computacionais eficazes para a descoberta de novos produtos químicos candidatos relacionados ao câncer de pulmão.
recentemente, Li
et al
. [39] proposto um método computacional para a identificação de novos genes candidatos em uma rede de interacção proteína-proteína. Este método pode ser facilmente generalizado para identificar produtos químicos candidatos. Neste estudo, o método generalizado foi aplicada ao estudo de dois tipos de cancro do pulmão NSCLC e SCLC:. Construímos uma rede ponderada de acordo com a informação química químico interação recuperados a partir do ponto (Ferramenta de Pesquisa para interações de Produtos Químicos) (última versão 4.0) [40,41]. Para detectar novas substâncias químicas relacionadas com o cancro do pulmão, utilizamos as substâncias químicas relacionadas com o cancro do pulmão conhecida recuperados do CTD (Comparativo Toxicogenomics Banco de Dados) [42]. Através da aplicação de um algoritmo de caminho mais curto na rede construída, buscamos todos os caminhos mais curtos que ligam quaisquer dois produtos químicos conhecidos relacionados ao câncer de pulmão. Produtos químicos que ocorrem em qualquer caminho foram consideradas substâncias químicas candidatos. Além disso, um teste de aleatorização foi executado para controlar falsas descobertas, ea pontuação interação previsto no ponto e pontuação de similaridade compostos foram utilizados para outros produtos químicos tela que têm fortes ligações com o câncer de pulmão. Finalmente, analisou-se a relação entre os produtos químicos candidatos e os dois tipos de cancro do pulmão. Curiosamente, a maioria dos produtos químicos são candidatos potenciais drogas de quimioterapia. A identificação de várias moléculas relevantes irá melhorar a compreensão e tratamento do câncer de pulmão.
Materiais e Métodos
2.1 produtos químicos relacionados ao câncer de pulmão
Os produtos químicos NSCLC e afins-SCLC foram baixados da CTD (acessado em 19 de junho de 2014) [42] para os sites https://ctdbase.org/detail.go?type=disease acc=MESH:D055752 view=chem~~number=plural e http: //ctdbase.org/detail.go?type=disease acc=MESH:D002289 view=chem, respectivamente. No CTD, as relações de doenças e químicos foram extraídos manualmente a partir da literatura. Nós só usamos produtos químicos com evidência direta de uma associação com NSCLC ou SCLC, tal como um marcador, mecanismo ou terapêutico. Após a exclusão de produtos químicos sem um registro na rede construída (ver Secção 2.2), 16 produtos químicos relacionados com NSCLC e 13 produtos químicos relacionados com o SCLC foram obtidos (listadas na Tabela 1). Por conveniência, vamos S
NSCLC e S
SCLC ser conjuntos constituídos por 16 produtos químicos relacionados com NSCLC e 13 produtos químicos relacionados com o SCLC, respectivamente.
2.2 Construção da rede ponderada
Alguns estudos têm demonstrado que os produtos químicos interativos (
i
.
e
., produtos químicos que podem interagir uns com os outros) sempre compartilham funções similares [29,31,43]. É tentador inferir que os produtos químicos conhecidos relacionados ao câncer de pulmão têm algumas funções relacionadas com o cancro do pulmão comum. Assim, o produto químico interactiva destes produtos químicos também provável partilha estas funções. Para investigar esta possibilidade, construiu-se uma rede de dados ponderado interações químicas com produtos químicos. Estes dados foram descarregados a partir do ponto (versão 4.0, https://stitch.embl.de/) [40,41], um banco de dados em larga escala que consiste em interacções conhecidas e previstas de produtos químicos e proteínas, que são derivadas de experiências, bases de dados e a literatura. No arquivo obtido (chemical_chemical.links.v4.0.tsv.gz), cada interação contém dois produtos químicos e uma pontuação que foram obtidos através da integração de várias informações, incluindo estruturas, actividades, reações,
etc
., assim, amplamente observando as associações entre produtos químicos. Nos cálculos, a pontuação da interação entre os produtos químicos
c
1 e
c
2 é conhecido como
S
i
(
c
1,
c
2). Em particular, se os produtos químicos
c
1 e
c
2 não ocorrem como uma interação no arquivo obtido (chemical_chemical.links.v4.0.tsv. gz),
S
i
(
c
1,
c
2) é definido como zero. Além disso, para reduzir o espaço de busca, só consideramos as interações entre substâncias químicas que têm registros em KEGG [44].
A rede construída interpretado produtos químicos como nós. Dois nós estavam ligados por uma aresta se e somente se as substâncias químicas correspondentes interagiram. Além disso, para utilizar o fato mencionado no parágrafo anterior, e utilizando o algoritmo de caminho mais curto para identificar novos produtos químicos candidatos, cada aresta foi atribuído um peso definido pelo 1000-
S
i
(
c
1,
c
2), onde
c
1 e
c
2 eram dois produtos químicos correspondentes dos pontos finais da borda.
2.3 Método utilizado para identificar novos produtos químicos candidatos
Como mencionado na Seção 2.2, produtos químicos interativos podem compartilhar funções comuns. Especificamente, produtos químicos interativas com pontuações mais altas têm uma maior probabilidade de partilha de funções comuns do que aqueles com baixa pontuação. Em vista disso, na rede construída na Seção 2.2, substâncias químicas que ocorrem no caminho mais curto que liga duas substâncias químicas relacionadas com o cancro do pulmão conhecida pode ter algumas funções compartilhadas pelos produtos químicos conhecidos. Assim, utilizamos o algoritmo de Dijkstra [45], implementado em um pacote de software teoria dos grafos de Maple 14 (https://www.maplesoft.com/), para procurar todos os caminhos mais curtos que ligam qualquer par de produtos químicos conhecidos relacionados com cancro do pulmão e recolhido todos os produtos químicos que ocorrem em pelo menos um caminho como nós internos. Estes produtos químicos recém-descobertas foram denominados produtos químicos candidatos. Além disso, temos o número de caminhos contendo cada produto químico candidato como um nó interior e definiu esse valor como betweenness. Na verdade, betweenness indica a relação direta e indireta dos produtos químicos candidatos e produtos químicos conhecidos [46].
Além disso, alguns produtos químicos podem ter uma posição especial na rede construída (
i
.
e
., estes produtos químicos podem sempre ocorrem e receber alta betweenness), mesmo se nós selecionados aleatoriamente alguns produtos químicos para procurar caminhos mais curtos que ligam qualquer par delas. No entanto, estes produtos químicos têm fracas associações com câncer de pulmão. Para excluir esta classe de produtos químicos, um teste de aleatorização foi executado como se segue. Construiu-se aleatoriamente 500 conjuntos químicos que tinham tamanhos iguais à do conjunto que consiste em produtos químicos conhecidos. Então, para cada conjunto, todos os caminhos mais curtos que ligam qualquer par de produtos químicos no conjunto foram encontrados, e determinou-se a intermediação de cada produto químico candidato. Finalmente, calculou-se a permutação FDR de cada produto químico candidato, o qual foi definido como “o número de grupos químicos, em que o betweenness foi maior do que para o conjunto de química conhecida” /500. Na verdade, a permutação FDR pode ainda medir as associações entre produtos químicos candidatos e câncer de pulmão. Especificamente, baixo FDR permutação de um produto químico candidato indica que o seu betweenness para o conjunto químico conhecido é maior do que ou igual a aqueles para os conjuntos de químicos mais aleatoriamente construídos e implica que este produto químico candidato é específico para o cancro do pulmão. FDR alta permutação de um produto químico candidato indica que o seu betweenness para o conjunto de química conhecida é menor do que os dos conjuntos mais químicas construídas ao acaso, sugerindo que este produto químico candidato é o centro geral da rede construída e não específico para o cancro do pulmão. Por isso, selecionamos produtos químicos candidatos com permutação FDRs inferior a 0,05, que é frequentemente usado como o corte de nível de significância tradicional do teste.
2.4 Outras selecção ligando as relacionadas ao câncer produtos químicos candidatos e pulmonares
Depois de executar o método mencionado na Seção 2.3, alguns produtos químicos candidatos à NSCLC e SCLC foram extraídos a partir da rede construída na Seção 2.2. Nesta seção, um método ainda foi dado para medir a relação entre cada cancro do pulmão químico candidato e, seleccionando assim produtos químicos candidatos que têm associações core com câncer de pulmão. Como mencionado acima, produtos químicos interativos podem compartilhar funções comuns [29,31,43]. No entanto, os produtos químicos com estruturas semelhantes sempre têm funções semelhantes [47]. Portanto, medimos as associações entre produtos químicos candidatos e câncer de pulmão com base nos dois pontos seguintes: (1) interações químicas-químicas entre os produtos químicos candidatos e produtos químicos relacionados com o cancro do pulmão; . (2) semelhanças estrutura química entre produtos químicos candidatos e produtos químicos relacionados com o cancro do pulmão
Para um produto químico candidato
c
de NSCLC ou SCLC, a sua pontuação máxima interação pode ser calculado por: (1) (2) pode-se observar que a alta ou alta indica que o candidato química
c
é um produto químico interativa de um produto químico relacionado com o NSCLC ou químico relacionado com o SCLC com uma pontuação elevada, o que implica o produto químico candidato
c
está intimamente relacionado com NSCLC ou SCLC. Aqui, foram selecionadas 900 como um limiar (
i
.
e
., Produtos químicos candidatos com interação máxima pontuação maior ou igual a 900 foram selecionados), porque 900 é ajustado para ser o limiar de o nível de confiança mais elevado em ponto.
Além disso, nós também mediram as relações entre produtos químicos candidatos e cancro do pulmão de acordo com suas estruturas. SMILES (Input simplificado Molecular Sistema de Entrada Line) [48] é um dos sistemas de representação química mais conhecidos. Com base neste tipo de representação e uma impressão digital particular, uma pontuação de semelhança pode ser calculada para medir a semelhança estrutura de dois produtos químicos, que é dada pelo coeficiente de Tanimoto (CT) [49], em que os produtos químicos que são idênticos têm uma Tc de 1,0 , e compostos que são dissimilares têm uma Tc de 0. Aqui, FP2 impressão digital e Open Babel 2.3.2 [50] foi usado para o cálculo Tc emparelhados. Para a formulação, deixe
S
s
(
c
1,
c
2) ser a pontuação de semelhança de produtos químicos
c
1 e
c
2. Então, semelhante ao Equações 1 e 2, a pontuação máxima semelhança de um produto químico candidato
c
de NSCLC ou SCLC foi calculada pela (3) (4) Da mesma forma, alta ou alta indica uma relação estreita entre
c
e NSCLC ou SCLC. Aqui, selecionamos 0.4 como um limiar (
i
.
e
., Produtos químicos candidatos com o máximo de semelhança pontuação maior ou igual a 0,4 foram selecionados) porque este valor normalmente indica que dois compostos químicos compartilhar subestruturas centrais semelhantes. Além disso, um corte Tc de 0,35-0,45 também tem sido frequentemente utilizado para andaime hopping e bateu de identificação em estudos de design de drogas computacionais [51]
.
Em resumo, os produtos químicos candidatos obtidos pelo método mencionado na Seção 2.3 foram filtrado ainda mais, selecionando produtos químicos com pontuação máxima de interação iguais ou superiores a 900 ou máximos pontuações de similaridade iguais ou superiores a 0,4. Os produtos químicos candidatos restantes são considerados como tendo fortes associações com cancro do pulmão e denominou produtos químicos candidatos significativos.
Resultados e Discussão
3.1 químicos candidatos para NSCLC e SCLC
Para NSCLC, examinamos os caminhos mais curtos que ligam qualquer par dos 16 produtos químicos relacionados com NSCLC conhecidos. Obtivemos 120 caminhos mais curtos (ver Tabela S1 para mais detalhes), as quais estão ilustradas na figura 1. Pode-se observar a partir da Figura 1 que os outros 23 produtos químicos foram envolvidos nestas vias para além dos 16 produtos químicos relacionados com NSCLC. Estes 23 produtos químicos foram selecionados como produtos químicos candidatos à NSCLC, que estão listados Tabela 2. Para excluir falsas descobertas, um teste de aleatorização foi executado através do cálculo da permutação FDR para cada produto químico candidato, que é listado na coluna 5 da Tabela 2. Foram selecionados 0,05 como o limiar (
i
e
, apenas produtos químicos com FDRs permutação menor do que 0,05 foram considerados..), excluindo, assim, três produtos químicos (ver substâncias químicas marcadas com ‘c’ na Tabela 2): oxigênio, trifosfato de adenosina, os radicais hidroxila, e obter 20 produtos químicos candidatos para NSCLC (ver os primeiros 20 produtos químicos na Tabela 2).
rectângulos amarelos representam 16 produtos químicos relacionados com NSCLC e retângulos vermelhos representam 23 outras substâncias químicas envolvidas na estes 120 caminhos mais curtos. Números sobre arestas representam pesos das arestas na rede.
Seguindo os mesmos procedimentos, 78 caminhos mais curtos (ver Tabela S2 para mais detalhes) de ligar qualquer par de 13 produtos químicos relacionados com o SCLC conhecidos foram obtidos em a rede ponderada, que estão ilustrados na figura 2. Um total de 22 outros produtos químicos foram também envolvidos em um destes caminhos para além dos 13 produtos químicos relacionados com SCLC; estes 22 produtos químicos foram seleccionados como candidatos para produtos químicos SCLC. Estes produtos químicos candidatos são listados na Tabela 3. Da mesma forma, estes produtos químicos candidatos foram filtrados por um teste de aleatorização, calculando assim a permutação FDR para cada produto químico candidato, que é apresentado na na coluna 5 da Tabela 3. Semelhante a NSCLC, que também seleccionado 0,05 como o limiar. Assim, cinco produtos químicos (ver químicos marcados com “C” na Tabela 3):. De magnésio, de zinco, de cálcio, glicerol, foram excluídos trifosfato de adenosina, e 17 produtos químicos candidatos permaneceu (ver os primeiros 17 produtos químicos na Tabela 3)
rectângulos amarelos representam 13 produtos químicos relacionados com NSCLC e retângulos vermelhos representam 22 outros produtos químicos envolvidos nestes 78 caminhos mais curtos. Números sobre arestas representam pesos das arestas na rede.
3.2 químicos candidatos significativos para NSCLC e SCLC
De acordo com os procedimentos descritos na Seção 2.4, para cada um dos 20 candidatos produtos químicos de NSCLC, calculamos a pontuação máxima interação (cf. Eq 1) e pontuação máxima semelhança (cf. Eq 3); estes valores estão listados na coluna 6 e 7 da Tabela 2, respectivamente. Depois de verificar essas pontuações, dez produtos químicos candidatos (ver substâncias químicas marcadas com ‘b’ na Tabela 2) foram excluídos por suas pontuações máximas de interação foram menores do que 900 e pontuação máxima de similaridade foram menores do que 0,4. Dez produtos químicos candidatos permaneceram (ver os primeiros dez produtos químicos na Tabela 2), as quais foram consideradas como altamente relacionada com NSCLC, e estes compostos foram denominados produtos químicos candidatos significativas para NSCLC.
Para SCLC, marcar o máximo de interação e pontuação máxima semelhança de cada produto químico candidato foram calculados pela equação 2 e Eq 4, respectivamente. Estas pontuações são listados na coluna 6 e 7 da Tabela 3, respectivamente. Seis produtos químicos candidatos receberam a pontuação máxima de interação iguais ou superiores a 900 ou máximos pontuações de similaridade iguais ou superiores a 0,4, e onze produtos químicos (ver substâncias químicas marcadas com ‘b’ na Tabela 3) foram excluídos. Os seis produtos químicos candidatos restantes foram considerados como tendo fortes associações com SCLC e denominou produtos químicos candidatos significativas para a SCLC.
3.3 Análise de produtos químicos importantes candidatos para NSCLC
Neste estudo, identificamos dez novos candidato produtos químicos relacionados com NSCLC (ver os primeiros dez produtos químicos na Tabela 2). Destes dez candidatos de produtos químicos, produtos químicos: três uracilo, ião magnésio, ião de cálcio (ver os três primeiros produtos químicos na Tabela 2) foram relatadas para ser relacionada com NSCLC em alguns estudos anteriores [52,53,54,55]. Para os restantes sete produtos químicos candidatos, cinco foram encontrados a ter associações com NSCLC de acordo com as suas funções actualmente conhecidas (listados nas linhas 4-8 da Tabela 2). Os parágrafos seguintes fornecem uma discussão detalhada sobre as associações entre esses produtos químicos e NSCLC.
tretinoína.
Este produto químico foi identificado como um produto químico candidato significativo para NSCLC (veja linha 4 do Quadro 2). A tretinoína, ou todo-trans-retinóico (ATRA), é derivada a partir da vitamina A e desempenha um papel importante na regulação da expressão do gene. Tem sido amplamente utilizado no tratamento de leucemia promielocítica aguda (APL), porque o ATRA inibe o crescimento de células de mieloma por imobilizar tanto a interleucina 6 (IL-6) e o seu receptor (IL-6R) [56,57]. Além disso, foi recentemente relatado que a proliferação de fibroblastos de pulmão induzidas por irradiação é inibida pelo ATRA, também através da supressão das citocinas IL-6 e IL-6R [58]. TGF-β e PDGF, também são alvos potenciais de ATRA [59]. Tem havido tentativas de utilizar o ATRA como um agente quimioterapêutico para o tratamento de cancro do pulmão [60,61]. No entanto, os efeitos do ATRA na tumorigénese são complexas. Nas células A549, uma linha celular de adenocarcinoma do pulmão humano, ATRA regula positivamente a expressão de VEGF, o que dá origem a angiogénese e o crescimento do cancro [62,63]. Se o VEGF induzida pode ser combatida, ATRA é uma droga promissora para o tratamento do cancro do pulmão.
Zinco.
Este produto químico foi identificado como um produto químico candidato significativo para NSCLC (veja linha 5 do quadro 2 ). Zinco (fórmula molecular: Zn) é um elemento metálico, o qual é necessário para mais de 300 enzimas e 2.000 factores de transcrição envolvidos em várias funções metabólicas e enzimáticos [64]. Em nosso estudo, o zinco teve uma pontuação betweenness de 44 e uma ligação máxima a pontuação compostos conhecida de 940, indicando uma relação significativa com NSCLC. Observou-se que tenha uma deficiência de zinco pode estar relacionada com o aumento do risco de cancro nos estudos epidemiológicos [65]. função imune, tais como a actividade de células assassinas naturais e células T citolíticas é diminuída em deficiência de zinco [65]. A infra-regulação de IL-2 e receptores de IL-2 pode ser devido à supressão de NF-kB causada por deficiência de zinco [66]. Além disso, a deficiência de zinco dá origem à produção excessiva de ROS, que é um fator essencial na tumorigênese [65]. Em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, o tamanho do tumor eo estágio foram intimamente associada com a deficiência de zinco [67]. Estes efeitos adversos são reversíveis com a suplementação de zinco, sugerindo que a suplementação com zinco pode ser um agente de quimioprevenção do câncer de pulmão.
FAD.
Este produto químico foi identificado como um produto químico candidato significativo para NSCLC (veja fila 6 do quadro 2). Envolvido em muitas reações essenciais, Flavin adenina (FAD) é um cofator redox com dois estados redox: FAD e FADH
2. Os nossos dados revela que a FAD tem uma pontuação de intermediação 2 e uma ligação máxima a pontuação compostos conhecidos de 900. Em CaP (cancro da próstata), as células, os derivados de acetilo de espermidina e espermina são oxidados por acetil poliamina oxidase (APAO), o excesso de ROS são produzidos, e FAD é liberado [68,69]. A concentração de FAD foi aumentado em atividade enhancive APAO dentro das células devido ao FADH
2 a conversão FAD [70,71,72]. A função de p53, um supressor de tumor chave, é de afectar, degradação da proteína NADH quinona oxidorredutase 1-mediada independente de MDM2, que é provavelmente devido ao desequilíbrio de FAD /NAD in vitro [73]. O papel do FAD em câncer não é claro e requer mais pesquisas.
A ouabaína.
Este produto químico foi identificado como um produto químico candidato significativo para NSCLC (veja linha 7 da Tabela 2). Ouabaina é um glicósido cardíaco, que tem sido identificada como uma hormona humana. Muitos estudos mostram que a ouabaína desempenha um papel importante no cancro e possui uma actividade anti-tumor [74,75]. A ouabaína foi encontrado para mediar a apoptose das células por meio de TRAIL (necrose individualidades relacionado com o factor de indução de apoptose) [76] e aprimorar desprendimento de células do cancro do pulmão [77]. Em linhas celulares de cancro do pulmão, ouabaína suprimida metástases através da regulação da integrina, o que causou resistência aos agentes quimioterapêuticos [78,79]. A ouabaína é também um Na +, K + -ATPase que pode mediar a sua função de anti-tumor [80]. Em nosso estudo, foi observada uma relação estreita entre ouabaína e NSCLC.
Digoxina.
Este produto químico foi identificado como um produto químico candidato significativo para NSCLC (veja linha 8 da Tabela 2). A digoxina, também conhecido como 12-beta-hydroxydigitoxin, é um glicósido cardíaco e tem sido utilizada para tratar doenças relacionadas com o coração, mas isso pode ser tóxico para Heath. A digoxina é um conhecido inibidor de Na + /K + ATPase e perturba o equilíbrio de Ca intracelular
2+ e Na
+ concentrações [81], que pode ser o mecanismo de apoptose induzida por digoxina. Na linha de células 549 (a linha de células NSCLC), o VEGF condições de hipóxia induzida (factor de crescimento endotelial vascular) e NDRG1 (N-Myc downregulated gene 1) a sobre-expressão, e proliferação de células tumorais foi suprimida por digoxina, provavelmente através da inibição de HIF1 -α (factor-1α hypoxia-inducible) [82]. Num modelo de ratos de neuroblastoma, o crescimento tumoral foi inibido pelo digoxina [83]. Em nosso estudo, a digoxina tem uma pontuação betweenness de 15 e está significativamente associado com NSCLC. A evidência acima indica que a digoxina é um potencial medicamento de quimioterapia para pacientes com NSCLC. No entanto, a janela de dosagem entre a toxicidade e terapia é pequeno, e os seres humanos são mais sensíveis à toxicidade da droga do que os ratos [84], indicando que ele deve ser cuidadosamente testado clinicamente.
Para os restantes dois produtos químicos candidatos significativos ( ácido 2′-desoxiuridílico, glicerol), nós não conseguimos encontrar associações de relatórios literatura entre eles e NSCLC. No entanto, a sua possibilidade não pode ser excluída. Listamos-los em linhas 9-10 da Tabela 2 e espero que eles podem ser mais bem estudada no contexto das NSCLC.
3.4 Análise de produtos químicos candidatos significativas para a SCLC
Semelhante a NSCLC, nós identificados seis novos produtos químicos candidatos relacionados com SCLC. Destes seis produtos químicos significativas candidatos, um produto químico, de oxigénio (ver linha 1 do Quadro 3), foi relatado estar relacionado com SCLC em alguns estudos anteriores [85,86]. Entre os restantes cinco candidatos químicos significativas, três foram encontrados a ter associações com CPPC (listados nas linhas 2-4 da tabela 3). Os parágrafos seguintes fornecem uma discussão detalhada sobre as associações entre esses produtos químicos e SCLC.
daunorubicina.
Este produto químico foi identificado como um produto químico candidato significativo para SCLC (veja linha 2 da Tabela 3). A daunorrubicina, ou Daunomicina (DAUD), é um anti-neoplásico aminoglicósido, isolado a partir de
Streptomyces peucetius
e outras bactérias. DAUD é usado para tratar vários tipos de câncer por causa de seus efeitos antineoplásicos [87,88]. No entanto, devido aos efeitos colaterais, a sua aplicação clínica é limitada. O mecanismo dos efeitos citotóxicos e anti-neoplásicos não é clara. Tem sido especulado que pode estar envolvida na síntese de DNA e RNA (danos ao DNA através da interferência com a topoisomerase II, apoptose celular e equilíbrio canal de ferro) [89,90,91]. As redutases de aldo-ceto (AKRs) e redutases carbonilo (CBRL), que têm actividade enzimática diferente em linhas celulares estimuladas por DAUD, têm sido implicados no metabolismo de DAUD [92]. AKRs e CBRs desempenham um papel essencial em várias funções biológicas no câncer de pulmão. Nosso estudo revelou que DAUD está intimamente associada com a NSCLC e SCLC. Como uma droga anti-tumoral amplamente utilizado, DAUD é um potencial medicamento para tratar o cancro do pulmão. Considerando os efeitos colaterais de DAUD, são necessários mais estudos sobre a dosagem apropriada e o mecanismo subjacente aos efeitos antineoplásicos e citotoxicidade.
Prednisona.
Este produto químico foi identificado como sendo um produto químico candidato significativo para SCLC (ver linha 3 do Quadro 3). Prednisona, também conhecido como Meticorten curto e para a RCP, é um glucocorticóide sintético obtido a partir de cortisona. RCP é utilizado como um agente de terapia de múltiplas drogas para o tratamento de alguns tumores [93]. A terapia de combinação de fármacos de mitoxantrona e uma dose baixa de prednisona teve menos efeitos colaterais e uma melhor qualidade de vida em comparação com os doentes a tomar CPR sozinho [94,95]. Em pacientes com cancro da próstata metastático resistente à castração (mCRPC), a terapia de combinação de prednisona, azacitidina e docetaxel com o apoio do factor de crescimento (GF) é eficaz [96], embora o mecanismo responsável pela sua actividade anti-tumoral e citotoxicidade não é clara. Em nosso estudo, CPR foi intimamente associada com SCLC e pode ser um medicamento de quimioterapia eficaz para o câncer de pulmão.
Ácido Monomethylarsonic.
Este produto químico foi identificado como um produto químico candidato significativo para SCLC (veja fila 4 da Tabela 3). ácido Monomethylarsonic (MMA V) é sinônimo de ácido Methylarsonous (MMA III) no Medical Subject Heading (MeSH). MMA V é o metabolito metilado de arsênico inorgânico (IAS) e é reduzida a MMA III [97]. MMA III é o metabolito metilado de arsênico inorgânico (IAS), ambas as quais são as substâncias cancerígenas potenciais em roedores [98,99,100]. Em nosso estudo, MMA III mostrou uma pontuação betweenness de 12 e uma ligação máxima a pontuação composto conhecido de 936, o que indica uma relação estreita com NSCLC.