Abstract

Fundo

Os estudos de laboratório mostraram que o efeito anti-tumoral da metformina sobre o câncer de próstata. No entanto, estudos epidemiológicos recentes têm resultados inconclusivos.

Métodos

Nós pesquisados ​​banco de dados PubMed desde o início a 30 de Maio de 2014 para estudos que avaliaram o efeito do uso de metformina no risco de câncer de câncer de próstata, recorrência bioquímica (BCR) e todas as causas de mortalidade de pacientes com câncer de próstata. Os resultados combinados e intervalos de confiança de 95% (IC) foram estimados pelo modelo de efeito aleatório.

Resultados

Vinte e um estudos foram elegíveis de acordo com os critérios de inclusão. Com base nos resultados agregados de estudos observacionais disponíveis, o uso de metformina foi significativamente associada com um risco de câncer diminuiu (14 conjuntos de dados, 963991 indivíduos do sexo masculino, odds ratio: CI 0,91, 95%: 0,85-0,97) e BCR (6 conjuntos de dados, 2953 pacientes, taxa de risco: CI 0,81, 95%: 0,68-0,98) de câncer de próstata. No entanto, a associação do uso de metformina com todas as causas de mortalidade dos pacientes com câncer de próstata não foi significativa (5 conjuntos de dados, 9241 pacientes, razão de risco: 0,86, 95% CI: 0,64-1,14).

Conclusão

os resultados sugerem que o uso de metformina parece estar associada com uma redução significativa no risco de cancro e de BCR cancro da próstata, mas não em todas as causas de mortalidade dos pacientes com cancro da próstata

citação:. H Yu , Yin L, Jiang X, X dom, Wu J, Tian H, et al. (2014) efeito da metformina sobre o Câncer de Risco e Resultado de Tratamento de Câncer de Próstata: A Meta-análise de estudos observacionais epidemiológicos. PLoS ONE 9 (12): e116327. doi: 10.1371 /journal.pone.0116327

editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Porto Oncology, Portugal |

Recebido: 31 Julho, 2014; Aceito: 04 de dezembro de 2014; Publicação: 29 de dezembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Yu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:. Fundo de Jiangsu Provincial Natural Science (No. BK20141018), “333” Projeto da província de Jiangsu (No. BRA2013292), Projeto Peak seis grandes talentos da província de Jiangsu (classe B, nº WS-047), a Fundação de Ciência Natural da China (Nos. 30670619, 81072017). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer

próstata é o tumor maligno mais comum do sexo masculino no mundo ocidental, e a incidência nos países asiáticos tem aumentado significativamente nas últimas décadas [1]; Assim, são urgentemente necessários métodos para a prevenção e cura desta malignidade.

A metformina é o agente hipoglicémico mais amplamente utilizado por via oral em pacientes com diabetes tipo 2, e tem um perfil de toxicidade favorável e de custo extremamente baixo. A sua acção principal é a inibição da produção de glucose hepática por meio de um mecanismo de LKB1 /mediada por AMPK, e melhora também a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos [2]. Recentemente, a metformina tem vindo a ganhar cada vez mais interesse na comunidade médica para os seus potenciais efeitos anti-tumorigénica [3]. Estudos epidemiológicos demonstraram que a metformina pode reduzir o risco de cancro da mama, do cólon, pancreático, e cancros do fígado e pode ainda melhorar o prognóstico do cancro [4]. Estudos pré-clínicos também demonstraram os efeitos benéficos da metformina sobre células de cancro da próstata, uma vez que podem inibir a proliferação celular e induzem a apoptose de linhas celulares de cancro da próstata in vitro e in vivo [5]. No entanto, estudos epidemiológicos têm produzido resultados inconsistentes; alguns destes trabalhos têm mostrado que a metformina, na verdade diminuiu a incidência de câncer e promoveu um prognóstico do câncer de melhoria [6] – [10], enquanto outros estudos não encontraram tais associações [11] – [13]. Com estas premissas, foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise dos estudos actualmente disponíveis para explorar de forma abrangente os efeitos da metformina sobre a prevenção do câncer e os resultados do tratamento de câncer de próstata, especificamente, as suas qualidades preventivas em relação ao risco de câncer e sobre a sua BCR, bem como a todas as causas de mortalidade para os resultados do tratamento de câncer de próstata.

Métodos

fontes de dados e pesquisa

estudos relevantes foram identificados através de pesquisa na base de dados PubMed ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), dentro do prazo desde o seu início a 30 de maio de 2014. Nós limitou as pesquisas para estudos em humanos e publicado em jornais de língua Inglês. Usamos palavras de texto relevantes e títulos de assuntos médicos que incluíram “hipoglicemiantes” ou “metformina” ou “biguanidas” em combinação com “próstata” ou “próstata” e “câncer” ou “neoplasia” ou “carcinoma”. As listas de referência dos artigos identificados foram digitalizadas manualmente para identificar quaisquer outros estudos pertinentes. O site ClinicalTrials.gov também foi procurado estudos randomizados que foram registrados como concluída, mas ainda não publicados. Além disso, as referências para as revisões e meta-análises cobertos sobre esta questão também foram examinados para identificar publicações relevantes adicionais [14] – [16].

Os critérios de inclusão e exclusão

A inclusão e critérios de exclusão para esta meta-análise foram os seguintes: o trabalho (1) deve ser um estudo observacional publicado ou ensaio clínico randomizado avaliando o impacto da exposição à metformina em comparação com um grupo de comparação sobre o risco de câncer e /ou os resultados do tratamento de próstata Câncer; riscos (2) deve ter relatados relativos (RR), perigos ratios (HR) ou odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% para estimar o efeito da metformina sobre o risco de câncer ou de tratamento de resultados (BCR ou todas as causas de mortalidade) de pacientes com câncer de próstata; (3) deve ter informações claras sobre os ajustes para fatores de confusão; e (4) deve ser um estudo independente para evitar a atribuição de um peso duplo com estimativas derivadas da mesma estudo publicado duas vezes ou mais.

Extração de dados e qualidade estudo de avaliação

Os resultados da pesquisa estratégia e os estudos elegíveis identificados foram revisados ​​por dois autores (Hongliang Yu e Xiujin Sun) de forma independente. Para cada estudo elegível, extraímos os dados através de um formulário de coleta de dados padronizada, incluindo detalhes sobre os autores, país de estudo, ano de publicação, desenho do estudo, período de estudo, o número total de indivíduos do sexo masculino e do número de casos de câncer de próstata, a comparação grupos, estimativas de efeito, ajustes ou variáveis ​​de estratificação e qualidade estudo. Discrepâncias na extração de dados entre os dois revisores foram resolvidas por discussão.

A qualidade do estudo foi avaliada pela aplicação de um sistema de 9 estrelas com base no Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [17], e uma estudo com ≥7 estrelas atribuídas foi definido como um estudo de alta qualidade.

a análise estatística

Nós reunidas as estimativas de efeito dos estudos individuais usando um modelo de efeitos aleatórios, que considerou tanto intra- e entre-estudo variações, produzindo resultados mais conservadores do que o modelo de efeito fixo [18]. Para a análise do risco de câncer, o OR foi usado como a medida comum de associação entre os estudos, ea FR e FC foram diretamente considerado como o OR para a incidência de câncer foi relativamente baixa [19]. Para o BCR e análise de todas as causas de mortalidade, o HR foi usado como a medida comum. A heterogeneidade foi avaliada pelo teste I

2, que representa o percentual da variação total entre os estudos que seja atribuível a heterogeneidade em vez de ao acaso [20]. Também subgrupo realizou análise de acordo com o local de estudo, desenho do estudo, o grupo de comparação e população de estudo para avaliar os potenciais efeitos de modificação dessas variáveis ​​sobre o risco de câncer de próstata. Além disso, uma análise de sensibilidade para investigar a influência de um único estudo sobre a estimativa do risco global pela omissão de um estudo por sua vez, foi realizada para todas as análises. O viés de publicação potencial foi avaliada por parcelas funil de Begg e testes de regressão de Egger [21]. Um valor de p 0,05 foi considerado estatisticamente significativa, exceto quando especificado em contrário. Todas as análises estatísticas foram realizadas com STATA versão 12.0 (StataCorp).

Resultados

Pesquisa Literatura

Nós inicialmente identificados 135 estudos potencialmente elegíveis pelo título e triagem abstrato, mas a maioria eles foram excluídos devido a exposição ou endpoint não era relevante para a nossa análise ou eram pesquisa experimental fundamentalmente bioquímica. Depois de avaliar o texto completo dos 29 estudos potencialmente relevantes, foram identificados 21 estudos elegíveis [6] – [13], [22] – [34] para as análises. As principais razões para exclusão foram os seguintes: 5 estudos não especificou a associação entre a metformina e o risco de câncer ou o resultado do tratamento de câncer de próstata; os outros 2 estudos [35], [36] relatos duplicados de um estudo incluído [11] sobre as mesmas populações; 1 estudo [37] foi relatado para ser um desenho prospectivo randomizado, mas a sua intenção inicial não era para explorar a relação entre o uso de metformina e o risco de câncer de próstata; ele também não afirmava claramente os ajustes para fatores de confusão. Como resultado, todos os estudos incluídos neste estudo foram retrospectiva no design. Um fluxograma que mostra o processo de selecção de estudo é apresentado na Fig. 1.

características do estudo

As características dos estudos incluídos são apresentados nas Tabelas 1, 2 e 3. Dos estudos incluídos, quase todos eles foram conduzidos em países ocidentais , 15 na América do Norte e 6 na Europa; apenas 2 dos estudos foram realizados na Ásia Oriental, em Taiwan. Dos 12 estudos observacionais conduzidos para explorar a associação entre o uso de metformina e o risco de câncer de próstata, 7 eram de coorte retrospectivo em design e 5 foram de caso-controle no design. O número total de todos os indivíduos do sexo masculino incluídos na análise do risco de câncer foi 963991. Para as análises do efeito da metformina na BCR e todas as causas de mortalidade de câncer de próstata, todos os estudos foram coortes retrospectivas em design, eo número total de casos de câncer de próstata incluído era 2953 e 9241, respectivamente. Observou-se também que todos os estudos foram realizados entre 2008 e 2014, o que parece reflectir o interesse atualmente crescente da comunidade médica nos potenciais benefícios do uso de metformina para câncer de próstata.

a pontuação dos estudos incluídos qualidade variou de cinco a nove estrelas na escala, e a pontuação média dos estudos incluídos para o risco de câncer, análise de mortalidade BCR e por todas as causas foi de 6, 8 e 8, respectivamente. A prevalência de qualidade do estudo inferior a 7 na análise do risco de câncer pode ser porque muitos dos estudos incluídos não foram realizadas não foucused diretamente sobre a explorar a associação entre o uso de metformina e risco de câncer de próstata [7], [23], [ ,,,0],24], [26], [32].

análise primária

os resultados preliminares da meta-análise são apresentados na Fig. 2. Um gráfico de pontos de floresta a associação entre o uso de metformina e o risco de cancro da próstata é mostrado na Fig. 2A, enquanto a Fig. 2B e 2C mostram o efeito do uso de metformina na BCR e todas as causas de mortalidade dos pacientes com câncer de próstata após o tratamento, respectivamente.

de efeitos aleatórios meta-análises de estudos observacionais que examinaram o uso de metformina e (a) risco de câncer de próstata, (B) da BCR de câncer de próstata após o tratamento e (C) a todas as causas de mortalidade de câncer de próstata. Quadrados indicam os riscos relativos específicos de estudo (o tamanho da praça reflete o peso estatístico específico do estudo); linhas horizontais indicam intervalos de confiança de 95%; diamantes indicam um resumo ou estimar com seu intervalo de confiança de 95%.

Como mostrado na Fig. 2A, o uso de metformina mostrou um efeito benéfico estatisticamente significativo sobre o risco de câncer de próstata, com um resumo ou de (IC 95%: 0,85-0,97) 0,91. heterogeneidade moderada foi encontrado em todos os estudos (

I

2

= 51%,

p

= 0,01).

O HR ajustado de cada estudo eo RH resumo para os efeitos da utilização de metformina no BCR de cancro da próstata estão apresentados na Fig. 2B. O resumo foi RH (95% CI: 0,68-0,98) 0,81, o que demonstra um efeito benéfico estatisticamente significativa da utilização de metformina no BCR de cancro da próstata. Pouca evidência de heterogeneidade foi encontrado em todos os estudos (

I

2

= 14%,

p

= 0,33).

Nós também estudou o efeito do uso de metformina sobre a mortalidade por todas as causas, que é um representive da sobrevida global de pacientes com câncer de próstata. Como mostrado na Fig. 2C, no estudo individual incluída mostrando resultados inverso, a análise não conseguiu mostrar um efeito benéfico significativo de metformina sobre a todas as causas de mortalidade de câncer de próstata, com uma HR resumo de 0,86 (IC 95%: 0,64-1,14). A heterogeneidade foi estatisticamente significativa entre os estudos (

I

2

= 78%,

p Art 0,01).

Subgrupo e análises de sensibilidade

Para explorar o potencial fonte de heterogeneidade entre os estudos, foi realizado um estudo subgrupo. Como havia diferenças nos grupos locais de estudo, desenho do estudo e comparação dentro dos estudos incluídos que poderiam marcadamente modificar os resultados dos estudos incluídos, foi investigada a influência desses subgrupos. O estudo subgrupo para a análise de risco do cancro é mostrado na Tabela 4. O subgrupo estudo mostrou que pouca evidência de heterogeneidade entre-subgrupo foi observado nos estudos subagrupados por local de estudo e desenho do estudo, enquanto que foi observada significativa heterogeneidade entre-subgrupo entre os estudos subagrupados pelo desenho grupo de comparação (

I

2

= 92%,

p Art 0,01). Devido ao número limitado de estudos incluídos para a BCR e todas as causas de mortalidade análises, estudos de subgrupos não foram realizados por estas duas análises.

Análises de sensibilidade foram realizadas para verificar o efeito de cada estudo sobre a estimativa global omitindo um estudo de cada vez e cálculo dos resultados combinados para os estudos restantes. As análises de sensibilidade são mostrados na Fig S1. Os resultados do estudo de sensibilidade para a análise de risco do cancro mostrou boa consistência, e omitindo-se qualquer um dos estudos incluídos não afectou significativamente a estimativa combinada, com uma gama bastante estreita de resultados, a partir de 0,89 (95% CI: 0,84-0,95) para (95% CI: 0,87-0,99) 0,93, indicando que a estimativa reunidas da nossa análise foi estatisticamente robusta. O estudo de sensibilidade para a análise mostrou que a BCR estudo por Spratt et ai. [10] afectada a estimativa resumo lugar, e omitindo este estudo produziu um resultado de (95% CI: 0,73-1,05) 0,88, enquanto que omitindo os estudos restantes, um de cada vez produziu resultados bastante consistentes, variando de CI 0,78 (95%: CI 0,63-0,98) para 0,83 (95%: 0,68-1,01). O estudo de sensibilidade para a análise da mortalidade por todas as causas mostrou um pobre consistência dos resultados, com uma vasta gama, a partir de (95% CI: 0,51-1,10) 0,75 a (IC 95%: 0,77-1,26) 0,98.

O viés de publicação

parcelas funil do Begg para os três meta-análises não demonstraram qualquer assimetria substancial, que foi mostrado em S2 Fig. teste de regressão de Egger também indicaram pouca evidência de viés de publicação, com valor p de 0,85, 0,45 e 0,74, respectivamente, para o risco de câncer, analisa BCR e todas as causas de mortalidade.

Discussão

A metformina tem atraído recentemente um interesse crescente por parte da comunidade médica para os seus potenciais efeitos benéficos sobre o câncer de próstata. Grande parte do trabalho dedicado a esta questão foi realizado nos últimos 5 anos e tem produzido resultados inconsistentes. Este estudo é o primeiro meta-análise abrangente e revisão sistemática de estudos disponíveis voltados para os efeitos da metformina tanto na prevenção e tratamento de câncer de próstata.

Os combinados 12 estudos epidemiológicos e 14 conjuntos de dados mostrou que o uso de metformina reduziu o risco de câncer de 9%, com um resumo OR de 0,91 (IC 95%: 0,85-0,97,

p Art 0,01). A BCR pode indicar anos progressão da doença antes que os sinais ou sintomas clínicos desenvolver e provavelmente implica o fracasso do tratamento do câncer de próstata [38]. Portanto, a associação entre o uso de metformina e o BCR do cancro da próstata também foi estudada neste estudo. A meta-análise dos 6 estudos de coorte retrospectivo disponíveis mostrou que o uso de metformina reduziu significativamente o risco de um BCR de câncer de próstata após o tratamento, com uma HR resumo do CI 0,81 (95%: ,68-0,98,

p

= 0,03). Vários mecanismos podem estar envolvidos no efeito benéfico de metformina para o cancro da próstata. Estudos revelaram que a metformina pode activar a via de sinal LKB1 /AMPK, inibem a síntese de proteínas, e induzem a paragem do ciclo celular e /ou apoptose das células, bem como células estaminais cancro erradicar [3], reduzindo assim potencialmente o risco do cancro e BCR após o tratamento de câncer de próstata.

O câncer de próstata é uma doença de progressão lenta, e os pacientes podem morrer com esta doença, mas não desta doença [38]. A metformina pode afectar o metabolismo e o ambiente interior do corpo humano de diversas maneiras. Como a metformina afeta a todas as causas de mortalidade do câncer de próstata também é uma preocupação deste estudo. Devido ao número limitado de estudos disponíveis e os resultados do estudo marcadamente inverso, o resultado resumo das 5 estudos de coorte retrospectivo não conseguiu mostrar um efeito benéfico significativo para a metformina sobre a todas as causas de mortalidade de câncer de próstata, com uma HR resumo de 0,86 (95 CI%:. 0,64-1,14,

p

= 0,29)

a heterogeneidade é muitas vezes uma preocupação de uma meta-análise. Encontramos uma heterogeneidade moderada (

I

2

= 51%, p = 0,01) existente na análise da associação do uso de metformina e risco de câncer de câncer de próstata. Para investigar a validade de nosso resultado e a fonte da heterogeneidade, realizamos estudos de sensibilidade e de subgrupos. O estudo de sensibilidade produziu resultados consistentes; RUP depois omitindo um estudo de cada vez foram todos estatisticamente significativos e semelhantes um ao outro, o que indica que os resultados foram estatisticamente robusta. O subgrupo estudo mostrou que as diferenças na concepção grupo de comparação e detalhes como metformina versus outros agentes hipoglicêmicos em pacientes com diabetes ou usuários vs não usuários de metformina na população em geral contribuem significativamente para a heterogeneidade geral. A base racional para este potencial pode ser a diferença entre a natureza dos dois grupos de comparação. Como não-usuário do grupo de metformina involes ambos os pacientes com outros agentes hipoglicemiantes e população sem qualquer droga diabéticos. Além disso, alguns outros do que a metformina medicamentos diabéticos podem também afectar a incidência de cancro da próstata [6], [23]. por último, a associação entre diabetes, que não o uso hipoglicemiante, eo risco de câncer de próstata ainda não puderam ser descartada como um fato cofounding. No entanto, nossos resultados suportam o estudo de Preston [34], os usuários de metformina tiveram uma redução mais pronunciada no risco de câncer em comparação com usuários de outros medicamentos diabéticos ou não medicamentos para a diabetes. Em nosso estudo, a heterogeneidade substancial foi também encontrado na análise da mortalidade por todas as causas. Muitas razões podem contribuir para isso. Em primeiro lugar, apenas alguns estudos estavam disponíveis para avaliar a associação do uso de metformina e todas as causas de mortalidade dos pacientes com câncer de próstata. O desenho do estudo nestes estudos foram com diferenças óbvias. Por exemplo, o estudo de Kaushik et ai [13] investigados doentes com cancro da próstata tratados com cirurgia, enquanto que os pacientes no estudo de Spratt et al [10] foram tratados com radioterapia. No estudo de Margel et al [25], eles usaram o uso cumulativo de metformina como a exposição e avaliou o efeito dose-resposta de metfromin sobre os resultados, produziu efeito significativo benefício do uso de metformina na mortalidade por qualquer causa. Enquanto Currie et al [29] exposição definido como sempre expostos a metformina imediatamente antes e depois do diagnóstico de câncer, revelou um resultado oposto. Em segundo lugar, todas as causas de mortalidade pode ser influenciado por muitas facetas de fatos, tais como características da população de estudo, o palco e tratamentos de câncer, ea comorbidade dos pacientes incluídos. Todos estes podem induzir heterogeneidade na análise de mortalidade por todas as causas. Para a meta-análise da associação entre o uso de metformina e do BCR após o tratamento de câncer de próstata, pouca evidência de heterogeneidade foi encontrado (

I

2

= 14%,

p

= 0,33). Devido ao número limitado de estudos disponíveis para a BCR e todas as causas de mortalidade analisa, um subgrupo estudo não foi realizada para as duas análises.

Vários estudos anteriores avaliaram o efeito do uso de metformina sobre o risco de cancros em pacientes com diabetes tipo 2 [14] – [16], [39]. No entanto, este estudo é o primeiro estudo que incidiu especificamente sobre a explorar a associação entre a metformina e o risco de câncer de próstata. Além disso, nosso estudo identificou 12 estudos com 14 conjuntos de dados e incluiu 963991 indivíduos do sexo masculino, uma população muito maior do que qualquer análise existente [15], [16]. Como consequência, os nossos resultados obtidos poder estatístico muito mais forte. Além disso, os nossos resultados são consistentes com estudos anteriores que sugerem um papel protector de metformina para a prevenção de cancro da próstata [15]. No entanto, nós ainda sugerem que novos estudos devem ser realizados para confirmar ou refutar os resultados de nossas análises.

Além do risco de câncer, este estudo também estudaram a associação entre o uso de metformina e os resultados do tratamento, que inclui o BCR e todas as causas de mortalidade de câncer de próstata. Para o melhor de nosso conhecimento, é o primeiro estudo centrou-se sobre esta questão, que pode ser parcialmente atribuída ao fato de que a literatura disponível sobre este tópico é limitado e romance; todos os estudos foram publicados nos últimos cinco anos e mais da metade dos estudos incluídos foram publicados mais tarde do que 2012.

A generalização de nossos resultados é dificultada principalmente pela natureza retrospectiva dos estudos incluídos, que eram propensas a selecção ou informações preconceito e poderia levar a uma superestimativa do efeito [40]. Embora tenhamos examinado cuidadosamente os estudos estudo prospectivo disponíveis sobre esta questão, encontramos apenas alguns, que não estavam inicialmente concebido para explorar as questões propostas de nosso interesse [37]. Além disso, alguns dos estudos incluídos [7], [22], [26] foram baseadas em registros médicos ou dados seguros que não foram projetados principalmente para avaliar o efeito do uso de metformina sobre o câncer de próstata, e os detalhes sobre a dose, duração, a variação ao longo do tempo no processo de tratamento, bem como informações completas sobre as potenciais variáveis ​​de confusão estavam incompletos; como consequência, a relação dose-resposta não foi clarificado em Nesta meta-análise.

Em resumo, com base nos estudos de observação disponíveis, as nossas análises demonstraram o uso de metformina foi associada com 9% menor risco de cancro da próstata, e com uma redução de 18% no BCR após o tratamento de cancro da próstata para o uso de metformina. No entanto, não conseguimos alcançar uma associação estatisticamente significativa entre o uso de metformina e todas as causas de mortalidade dos pacientes com câncer de próstata. Embora quaisquer conclusões sem uma grande escala estudo prospectivo randomizado deve ser cauteloso, considerando a alta prevalência de câncer de próstata nos países ocidentais e sua crescente incidência no mundo [1], enquanto a baixo custo e de toxicidade favorável de metformina, a aplicabilidade de uso de metformina como recomendação para a prevenção ou tratamento de câncer de próstata pode atender várias populações, em pessoas com ou sem diabetes tipo 2, e em ambos os países desenvolvidos ou em desenvolvimento. Esperamos que outras investigações experimentais serão conduzidos para esclarecer o efeito da metformina sobre o câncer de próstata. Na verdade, pioneiros já começaram a agir [41], [42].

Informações de Apoio

S1 Fig. análise

sensibilidade para os resultados primários. análises de sensibilidade para o efeito do uso de metformina sobre o risco (A) cancro da próstata, (B) da BCR de câncer de próstata e (C) a todas as causas de mortalidade de câncer de próstata. A análise foi realizada por omitindo cada estudo, por sua vez. foram utilizadas estimativas meta-análise de efeitos aleatórios. As duas extremidades das linhas pontilhadas representam o IC 95%

doi:. 10.1371 /journal.pone.0116327.s001

(TIF)

S2 Fig. gráfico de funil de

Begger do viés de publicação dos resultados primários. gráfico de funil dos begger do viés de publicação de (A) a análise de risco de câncer de próstata, (B) a análise BCR e (C) a análise da mortalidade por todas as causas. Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada

doi:. 10.1371 /journal.pone.0116327.s002

(TIF)

S1 PRISMA Checklist.

A lista de verificação PRISMA para esta meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0116327.s003

(DOC)