Sumário

De acordo com as estatísticas Globocan, o câncer cervical é uma das principais causas de morte entre as mulheres em todo o mundo. Verificou-se que seja gradualmente crescente na população mais jovem, especialmente nos países em desenvolvimento. Analisou-se as redes de interacção proteína-proteína das células do cérvix uterino para os estados normais e de doença. Verificou-se que a rede de doença era menos aleatória do que o normal, proporcionando uma visão sobre a mudança na complexidade da rede subjacente no estado de doença. O estudo também retratado que, o estado de doença tem processamento de sinal mais rápido do que o diâmetro da rede subjacente foi muito próxima do seu controlo aleatório correspondente. Esta pode ser uma razão para as células normais para se transformar em estado maligno. Além disso, a análise revelou proteínas VEGFA e IL-6 como os nós de grau distintamente elevados na rede doença, que são conhecidos para manifestar uma grande contribuição na promoção do cancro do colo do útero. Nossa análise, sendo o tempo eficiente e de baixo custo, oferece uma direção para o desenvolvimento de novos medicamentos, alvos terapêuticos e biomarcadores através da identificação de padrões específicos de interacção, que tem importância estrutural

Citation:. Jalan S, Kanhaiya K, Rai A, Bandapalli OR, Yadav A (2015) Rede Topologias Decoding câncer cervical. PLoS ONE 10 (8): e0135183. doi: 10.1371 /journal.pone.0135183

editor: Matjaz Perc, Universidade de Maribor, Eslovênia

Recebido: 23 de maio de 2015; Aceito: 17 de julho de 2015; Publicação: 26 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Jalan et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Dados Disponibilidade: Os conjuntos de dados são coletadas de UniProt KB [ref.94] CCDB [ref.95], Proteome 2D-PAGE Banco de dados [ref.96], para além dos dados disponíveis de literaturas publicadas anteriores. Nós também usamos os dados de linha de células HeLa [ref.97] Depois de recuperar as proteínas para conjuntos de dados normais e de doenças, seus parceiros interagindo foram transferidos da base de dados String [ref.98]

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia, Governo da Índia número de concessão: SR /FTP /PS-067/2011 e do Conselho de Pesquisa científica e industrial, Índia projeto de subvenção:. 25 (0205) /12 /EMR-II

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cerca de 528.000 novos casos de cancro do colo do útero foram diagnosticados e 266.000 mortes estimadas no mundo inteiro em 2012 [1, 2]. A incidência é encontrada a ser gradualmente crescente, principalmente na população mais jovem das mulheres [3]. No entanto, a infecção de vírus do papiloma humano (HPV) tem um papel importante na ocorrência da doença [4], a percentagem de mulheres que desenvolvem cancro por esta infecção de HPV sozinha é de cerca de 40% [5, 6]. Isto indica que alguns outros factores tais como a susceptibilidade genética, problemas alimentares, ambiente e estilo de vida indecente são responsáveis ​​pelo início da doença [3]. Apesar de enormes investimentos e extensa pesquisa nos últimos anos, a etiologia do câncer do colo do útero ainda é incerto [7]. Além disso, esta neoplasia é um excelente modelo para estudar os mecanismos envolvidos na manutenção do cancro, e apresenta uma forma fiável para monitorizar as alterações biológicas induzidas pela doença [8].

Um estudo anterior por Alsbeih et al., mostrou que mutações somáticas no PIK3CA, PTEN, TP53, STK11 e KRAS, bem como alterações Número várias cópias levar a patogênese dos carcinomas cervicais [9]. Poucos triagem análises comparativas de esfregaços de doentes em intervalos regulares têm ajudado a diagnosticar o estágio do câncer no paciente de uma forma economicamente eficiente, mas estas análises não poderia entregar bons resultados para pacientes em fase avançada [10]. Mais tarde, os estudos sobre a rede de quimioquinas têm instigado os investigadores para segmentar quimiocinas e seus receptores para intervenção terapêutica, quer com anticorpos ou antagonistas de moléculas pequenas [11]. No entanto, ambos, a complexidade, bem como as variações em cada estágio do câncer rende projetar alvos de drogas muito difícil [12, 13]. abordagens de biologia de sistemas baseados na teoria de rede têm permissão para investigar os dados vastos reunidos -ómicas usando tecnologias (isto é, ge-, transcript-, prote- e Metabol-omics) em uma nova forma [14]. Os processos biológicos são considerados como redes de interacções complexas entre os vários componentes da célula em vez de interacções independentes envolvendo apenas algumas moléculas de [15-17]. Estudos anteriores baseados na rede doença humana revela que vários tipos de cancros são interligados uns aos outros através de número de vias, que são alteradas em doenças diferentes [18]. Como o cancro é uma doença complexa, a representação de uma célula maligna como uma rede de interacção proteína-proteína (PPI) e a sua subsequente análise Comparados com o seu couterpart normal pode proporcionar uma visão sobre o comportamento de células cancerosas e podem conduzir à descoberta de novos biomarcadores [19]. Neste estudo, foram analisadas as redes PPI de células do colo do útero do tecido uterino para estados normais e de doença e investigou suas propriedades estruturais. Este estudo abrangente nos permitiu identificar diferenças entre as condições normais e patológicos. Os parâmetros estruturais representam algumas proteínas importantes que são funcionalmente significativa na ocorrência da doença e podem ser utilizados para alvos de drogas para um tratamento mais eficaz da doença.

Resultados

Propriedades estruturais de cancro redes

O número total de proteínas e seus parceiros interagindo obtidos para células do colo uterino normal teve 4481 nós e 21801 ligações, seguido por 2636 nós e 20040 ligações para conjuntos de dados de câncer cervical. A partir destes conjuntos de dados, obtivemos vários componentes ligadas mencionadas como as redes. Diferentes propriedades das redes normais e de doença encontram-se resumidos na Tabela 1. A primeira coluna na Tabela 1 indicaram que o número total de proteínas no conjunto de dados a doença é menos do que a dos dados normais. A provável razão por trás deste poderia ser mais disponibilidade dos dados normais, em comparação com a doença de uma. Outra razão provável pode ser que, no estado de doença, muitas vias são silenciados ou expressão de proteínas são alteradas [20]. Além disso, para o estado de doença, pode haver participação de novas proteínas ou percursos que podem não ter sido capturados pelo analista ainda. Próximo coluna na Tabela 1 representado o grau médio (⟨

K

⟩) da rede. A terceira coluna indicado o diâmetro da rede que indica a capacidade de uma rede para a transdução de sinal [21]. Um diâmetro menor da rede doença (DNC e C1) indicou uma sinalização de caminhos mais rápido quando em comparação com o estado normal. Este é biologicamente relevantes, como distúrbios nas proteínas cancro associado promover a adaptabilidade de comunicação mais rápida em muitos processos celulares importantes relacionadas com o cancro de sinalização [22]. Além disso, foi calculado o coeficiente de agrupamento média (⟨

CC

⟩) de todas as redes, juntamente com o número total de nós que têm CC igual a um (

N

cc

= 1) como indicados na Tabela 1. os nós ter

CC

= 1 reflectida a formação de sub-grafos completos ou cliques compreendendo de o nó em questão. Além disso, o valor mais elevado de ⟨

CC

⟩ implicado a existência de elevado número de cliques ou perto de estrutura clique na rede [21]. As pequenas associações são conhecidos como os blocos de construção de uma rede, tornando o sistema mais robusto subjacente e estável [23, 24], bem como conhecido por ser preservado durante a evolução [25]. Redes que têm menor número de cliques demolição de blocos de construção representados, indicando um sistema instável que pode estar levando à ocorrência da doença.

A distribuição grau

P

(

k

), de todas as redes, tanto para o conjunto de dados normal e doença seguido lei de potência (Fig 1). Isto demonstrou que nestas redes nós com muito menos número de vizinhos estavam em maioria coexistindo com alguns nós ter um número muito grande de parceiros que interagem. Muitos outros sistemas biológicos têm sido conhecida a seguir a distribuição grau de lei de potência com expoente situada entre 2 e 3, sugerindo comportamento livre escala [17]. Outra observação interessante foi que a rede DNC pertencia duas leis de potência diferentes, como também encontrado em muitos sistemas sociais e económicos [26]. Este comportamento não é encontrado em outras redes, tais como C1, C2, e NNC1 NNC2 e, portanto, feita da rede de doença diferente. Além disso, para redes de doenças do colo do útero, o expoente mentiu abaixo

dois Compra de todas as redes, o que pode ser devido ao efeito tamanho finito [27].

grau de distribuição para

C

1,

C

2,

DNC

,

NNC

1 e

NNC

2 conjuntos de dados seguintes o comportamento lei de potência. observação interessante é reconhecido para a rede DNC ter direito duplo poder.

A fim de compreender a complexidade das interações, bem como para ter uma visão profunda a mudanças nos padrões de interação da doença, uma comparação das suas propriedades, com os correspondentes controlos aleatórios foi conduzido. Uma vez que, a sequência de grau é conhecido por ser uma das características principais que por sua vez afectam muitas outras propriedades de uma rede, controlos aleatórios foram gerados utilizando a mesma sequência como grau das redes reais sendo investigado aqui.

Comparação com redes de controle aleatórios

Nós comparamos todas as redes normais e de doença com o modelo de configuração correspondente que é uma réplica aleatória das redes consideradas aqui. O modelo de configuração preserva a sequência grau exacto de uma rede de [28], através da produção de redes aleatórias para uma dada sequência de grau de uma matriz de tamanho que tem conexões>

aleatórios entre os diferentes elementos. Geramos dez tais realizações para uma determinada sequência de grau, várias propriedades de tais redes são alistados na Tabela 2.

Ao comparar todas as redes com os modelos de configuração correspondentes, verificou-se que as propriedades do correspondente aleatório controlos, que foram gerados usando o mesmo grau como sequência das redes reais, se desviaram significativamente daquelas das redes reais. Embora, o diâmetro, bem como o coeficiente de agrupamento das redes aleatórios correspondentes eram pequenos como seria de esperar [21], a parte interessante foi que, enquanto que o diâmetro de todas as redes reais foram muito maiores do que os controlos aleatórios correspondentes, a rede DNC tinha diâmetro muito próximo ao do modelo aleatório correspondente. Uma vez que, o diâmetro de uma rede é definido como o maior de todos os caminhos mais curtos em uma rede e reflecte a capacidade de comunicação entre os nós dentro da rede [29], um diâmetro menor do DNC perto da rede ao acaso correspondente significado que cada nó a rede DNC foi ligado a outros nós em muito poucos passos [21]. Isto indicou também que a comunicação em rede DNC foi mais rápido em comparação com os outros (NNC1 e NNC2) redes [29]. Uma interpretação plausível para isso pode ser que a sinalização das informações em células de câncer foi muito mais rápido do que as células normais. O fluxo de informações mais rápido em DNC pode ser um motivo para mau funcionamento nas células que levam ao estado de doença, por exemplo, a proliferação descontrolada de células. Além disso, o impacto da propagação rápida de sinais de já ter sido provado no caso de crises epilépticas, onde devido ao fluxo descontrolado de anormalidades de informação ocorrem [30].

Em seguida, o coeficiente de agrupamento das redes reais eram muito mais elevados do que o modelo de configuração (Tabelas 1 2). Estes coeficientes de agrupamento mais elevados indicaram que, nas redes reais, os vizinhos estavam bem conectados uns com os outros. Além disso, encontramos nós tendo CC igual a um, o que refletiu que eles são uma parte de completos sub-gráficos (panelinhas). Estas pequenas associações são conhecidos para fornecer uma pista para patogênese da doença [31], indicando a sua importância em redes de cancro, uma investigação posterior a estes nodos podem proporcionar uma melhor compreensão do cancro.

Além disso, é relatado que o já alto grau e de alta centralidade betweenness nós são importantes, uma vez que são encontrados em várias vias em uma rede [17, 32] e, portanto, foi analisada a correlação grau intermedialidade centralidade (

k Restaurant –

β

c

) para todas as redes e os comparou com os seus modelos aleatórios correspondentes. Descobrimos que, a

k Restaurant –

β

c Compra de todas as redes comuns representado uma correlação positiva global como esperado (Fig 2) por causa do alto grau nós tendem a ter mais betweenness centralidade. Este resultado foi semelhante ao seu modelo de configuração correspondente (Fig 3). Para todas as redes reais, o maior valor de

β

c

era muito elevado quando comparado com o modelo de configuração correspondente (figuras 2 e 3). Por exemplo, o mais alto

β

c

de

C

1 foi de cerca de 0,094, enquanto o mais alto

β

c

do modelo de configuração correspondente foi de cerca de 0,063. No entanto, a observação interessante foi observado na rede DNC, onde o maior valor de

β

c

era tão baixa quanto a do modelo correspondente (0,076 real e 0,085 para modelo de configuração correspondente). Assim, o nó com maior

β

c

foi devido ao grau de que o nó e nenhuma propriedade adicional estava envolvido. Uma coisa interessante notar que, uma vez correspondentes redes modelo foram gerados utilizando a mesma sequência grau a partir da rede real, o

β

c

de todos os nós da rede foi tirada automaticamente cuidado de acordo com seu grau, e qualquer desvio pode ser decorrente devido à posição especial que nó possuía devido à sua importância funcional na rede. Um valor mais baixo de

β

c

indicaram nenhuma tal preferência de um nó de alto grau presente na DNC. A fim de obter uma nova visão para a diferença entre os estados normais e de doença, nós desviado o nosso foco para uma propriedade que nos deu informações detalhadas sobre o comportamento local de nós na rede. Como discutido anteriormente,

CC

de um nó corresponde à conectividade entre os vizinhos desse nó, analisamos ainda mais o grau-CC (

k

–

CC

) correlações .

Todos os modelos reais comum (

C

1 e

C Página 2), a doença não é comum (

DNC

) e normal não é comum (

NNC

1 e

NNC Página 2) rede têm correlação positiva.

Todos os modelos de configuração comuns (

C

1 e

C Página 2), a doença não é comum (

DNC

) e não normais comum (

NNC

1 e

NNC Página 2) de rede mostra baixa centralidade betweenness comparação com o real . modelo

O

k Restaurant –

CC

de C1, C2 e redes DNC foram em geral negativamente correlacionada (Fig 4) como encontrado em outros sistemas biológicos [17 ]. No entanto, o gráfico de NNC1 e NNC2 indicou um desvio deste padrão de correlação. O NNC1 e NNC2 consistiu de uma parte das interações produzindo um global negativo

k Restaurant –

CC

correlação, com grande parte das interações sendo aleatória refletida na ausência de qualquer

k

–

CC

correlações. Este inturn descrito que o subgrafo DNC tem um padrão organizado [33] que, NNC1 e NNC2 desviar nenhuma correlação pode ser considerada mais aleatória. Esta comparação qualitativa foi realizada com base no seu padrão aleatório, tal como uma quantidade suficiente de aleatoriedade é um ingrediente essencial para o funcionamento do sistema [34]. A análise inferir que a ausência de uma quantidade mínima de aleatoriedade na rede pode ser uma causa de alterações em relação à normal ao estado de doença afectando a unidade funcional do sistema (células) através de mutação e alterações nas interacções de proteínas.

a figura mostrou

k Restaurant –

CC

correlação do comum (

C

1 e

C Página 2), a doença não é comum (

DNC

) e normal não é comum (

NNC

1 e

NNC Página 2) redes, enquanto as redes comuns e DNC refletido correlação menos aleatório, normal, não é comum exibiu mais para correlação aleatória.

Nós investigamos ainda mais a importância funcional dos nós que estavam no regime de alto grau de compreender o significado biológico destes nós na ocorrência do câncer cervical.

Propriedades funcionais de proteínas de elevado grau

determinou-se os graus de os nós em todas as redes normais e de doença e avaliação das propriedades funcionais de todos os graus mais elevados de proteínas disponíveis a partir da literatura como esses nós também são conhecidos por serem estruturalmente muito importante. As proteínas (nós) com o distintamente elevado grau em estados de doença foram VEGFA, DIF, IL6, PCNA, ESR1, CCND1, TGFB1. Todas estas proteínas eram conhecidos têm papéis distintos no desenvolvimento do câncer. Verificou-se que a sobre-expressão de VEGFA em linhas de células cervicais aumentou o crescimento do tumor através da activação da via PI3K /Akt (Figura 5), ​​e posteriormente o seu a jusante da via de sinalização mTOR [35]. Além disso, a ativação induzida por VEGFA de cascatas de sinalização mTOR também promoveu o crescimento de células cancerosas através cyclinD1 e ativação CDK4 [36]. A invasividade ocorreu através de MMP2 e MMP3, enquanto que a inibição de VEGFA diminuiu o crescimento tumoral [37]. sinalização mediada por VEGF que ocorreu em células tumorais, contribuiu para os principais aspectos da tumorigénese, incluindo a função das células-tronco do câncer e iniciação do tumor [38]. Correspondentemente estudos clínicos têm verificado que a expressão de VEGF-C está intimamente relacionado com fenótipo invasão e afeta a sobrevivência do paciente em carcinomas cervicais [39-41].

A figura retratada como HPV induzidas desequilíbrio p53 e regulada a expressão de VEGF e PI3K /Akt, que por sua vez leva a sobrevivência das células e angiogênese em câncer cervical.

O segundo DIF proteína degradação induzida ciclina D1 em linhas celulares de cancro do colo do útero [42] e diferenciação talo regulamentado. Ele invadiu principalmente a mitocôndria e localizada a mitocôndria em células de cancro cervical humano HeLa [43]. A proteína seguinte no regime elevado grau foi IL6, cuja variação na resposta imune do hospedeiro por polimorfismos de um único nucleótido pode contribuir no risco de cancro do colo do útero [44]. Além disso, devido à inflamação crónica, IL6 citocina pode aumentar o risco de desenvolvimento de cancro cervical [45]. É já sabido que a senescência de fibroblastos associada a cancro induzido por -E6 de alto risco, activa de IL-6 /sinalização STAT3 e remodelação microambiente tumoral favorecendo o desenvolvimento de cancro do colo do útero após a latência alongada da doença. Isto indicou uma opção para privar a rede STAT3 activada de IL-6 /contra a inflamação, incluindo a senescência de fibroblastos no microambiente do tumor (Figura 6) que podem ser consideradas como um complemento para aumentar a eficácia da terapia dirigida contra o HPV 16/18 em cancro cervical [ ,,,0],46]. Com STAT3 activados, IL-6 emerge senescentes em passagens precoces em tecidos de cancro cervical infectadas com HPV de alto risco e ativa o STAT3 e senescência celular [47].

A figura retratada como IL-6-regulada a proteína STAT3 por ambos sinalização autócrina e parácrina.

O próximo PCNA proteína elevado grau superior (antígeno nuclear de proliferação celular) aumenta devido ao diferente grau de NIC (neoplasia cervical intra-epitelial) lesões em carcinoma cervical. Sua positividade também foi encontrada para ser aumentada de basal para superficiais camadas [48] e indicou as chances de carcinoma cervical. À medida que o grau de lesão cervical torna-se maior do epitélio normal à SCC, a expressão de PCNA é significativamente aumentada [49]. Aumento da regulação do PCNA foi intimamente associado com HR-HPV e progressiva CIN. No entanto, o facto de PCNA também se expressa no epitélio escamoso normal impede a utilização deste marcador como uma potencial ferramenta de rastreio para este cancro [50]. A proteína tendo alto grau de doença é ESR1 (estrogênio receptor-alfa). Os estudos revelaram que a perda de expressão ESR1 tem um papel importante na progressão do cancro do colo do útero. A metilação de ESR1 também foi encontrada em muitos pacientes com cancro do colo do útero [51]. A próxima CCND1 proteína, foi encontrado funcionando em G para Um polimorfismo (G870A) da ciclina D1 (CCND1), e mudou seu transcrito ligado. Desde transcrição b, que foi expressa pelo alelo CCND1 870A faltava PEST motivo e crítica para a degradação de ciclina D1, este processo conduz a uma acumulação de mais de de ciclina D1 na célula que promoveu aumento da proliferação celular e foi associado a uma maior classificação do tumor de pacientes com câncer cervical [52, 53]. O próximo TGFB1 proteína funcionou para estimular a apoptose e inibem o factor de crescimento. Isso também aumentou a migração ea capacidade de invasão e resultou em metástases. Metástases contribuiu para o desenvolvimento de diferentes tipos de cancro [54]. Mais tarde, para baixo regulamento do SMAD4, que afetou os potenciais metastáticos em estágios iniciais de câncer cervical, foi associado com TGFB1 baixo regulação e incriminados câncer cervical [55].

Proteínas (nós) com o mais alto grau em estados normais foram CDC6, CCNA2, CENP-F, MKI67IP. Entre estes, CDC6 desempenharam papéis importantes na replicação do DNA e carcinogénese, mas significado biológico da CDC6 na carcinogênese cervical ainda é desconhecida [56]. Além disso, pesquisas anteriores sobre casos de câncer cervical mostra que a proteína CDC6 foi preferencialmente expresso em lesões de alto grau e carcinoma de células escamosas invasivo indicando mudanças no up-regulação da proliferação CDC6 assim, celular e invasão. [57] A próxima CCNA2 proteína (também conhecido como CyclinA2) foi significativamente sobre-expressos em vários tipos de câncer, o que indica seus potenciais papéis na transformação e progressão [58] câncer. No entanto, o cancro do colo do útero e relação com esta proteína não foi reportado para o nosso conhecimento. Alguns estudos têm mostrado que mais de expressão de ciclina A2 está associada com sobrevida global reduzida [59, 60], enquanto outros têm relatado uma associação com melhora da sobrevida [61]. Pode ser possível que a ciclina A2-CDK contribui para a tumorigénese pela fosforilação de oncoproteínas ou supressores tumorais, como p53 [62]. A proteína CENP-F (centrómero proteína F) possuem correlação significativa da expressão de auto-anticorpos com cancro e tem sido descrito em muitos estudos [63]. Também tem sido relatado que a expressão de CENP-F é um importante preditor entre os genes altamente expressos em tumores de pacientes com a sobrevivência inferior [64]. Em seguida, a proteína é uma proteína MKI67IP rRNA transcrição que está presente na rede de co-expressão do tumor [65]. MKI67IP gene codifica uma proteína nucleolar que interage com a (FHA) de domínio associada-forkhead do antigénio Ki-67, uma proteína relacionada com a proliferação. MKI67IP interagindo com FHA pode promover tumorig�ese como, domínio FHA é um domínio de ligação do fosfopéptido presente em uma variedade de proteínas celulares nucleares envolvidas na reparação de ADN, interrupção do ciclo celular, ou pré-processamento de ARNm [66]. A partir de nosso conhecimento, nenhuma análise experimental é feito para confirmar o seu envolvimento na formação de tumores.

Além disso, analisamos o papel funcional das proteínas comuns na doença e estados normais. As proteínas de alto grau encontrados comum, tanto no normal e doença foram TP53, CK1, AKT1, SUMO1, SUMO2, SRSF1 e XRCC3. A primeira proteína TP53 é claramente um componente de uma das vias activadas em resposta a danos no ADN [67-71] e suas mutações, em carcinomas do colo do útero está associado com o cancro agressivo e ocorrência tardia na progressão tumoral [72]. Também p53 pode inibir a proliferação celular, bloqueando a entrada na fase S do ciclo celular, e é também o principal regulador da apoptose. A expressão da p53 é aumentada proporcionalmente ao grau de CIN e câncer cervical. Portanto, a imunorreactividade de p53 pode ser útil para decidir uma lesão neoplásica, mas a ausência de p53 não exclui neoplasia [73]. Vários estudos independentes já demonstraram que a mutação no gene p53 é em pequena percentagem de tumores cervicais [74]. No entanto, um crescente corpo de evidências indica que outras funções de p53 podem ser igualmente importantes para prevenir ou atrasar o desenvolvimento do cancro. Durante protelando da sua apoptose função termina, mas as células cancerosas proliferam juntamente com mutações. A segunda proteína é encontrada CK1 importante para o funcionamento da célula, mas o esgotamento ou inibição de CK1 células cancerosas resulta na formação de colónias reduzida e vários tipos de carcinoma de células. Embora, CK1 é altamente expresso em tecidos de tumor, a sua perda a partir do citoplasma é inesperadamente previsto na sobrevivência pobre [75]. A função de Cdk1 é conhecido como uma proteína supressora de tumor, que é a força motriz para a entrada mitótica, e a sua activação é fortemente regulada pelo ponto de controlo G2 M /[76]. Alguns estudos relatam que, ao longo expressão da C53 substitui o G2 /M checkpoint de danos ao DNA para promover ativação Cdk1, sensibilizando assim, as células cancerosas a vários agentes de danos ao DNA [77]. Embora, durante a resposta a danos no ADN, a activação da cinase de ponto de verificação 1 e 2 (Chk1 e Chk2) é parcialmente inibida por sobre-expressão C53 e, assim, contribui para a tumorigénese. A proteína seguinte é AKT1, cuja anormalidade defeito leva a sinalização em muitos cancros humanos e as mutações na via de AKT responsável pelo cancro do colo do útero [78]. A activação de AKT1 suprime a apoptose de uma maneira independente de transcrição, que, em seguida fosforila e inactiva o funcionamento de máquinas da via apoptótica. Em muitos tipos de cancros, a activação ou a desactivação de várias oncoproteínas, a sinalização célula supressora de tumor e a regulação metabólica intersecta a via de transdução de sinal de AKT [79]. O próximo SUMO1 proteína é detectada em alguns dos cancros e pode ser usado como um marcador preditivo para o prognóstico de cancro. Um estudo recente demonstra um aumento significativo em sumoilação proteína em duas linhas de células leucémicas [80]. O efeito também pode ser medido para o câncer cervical. A proteína é SUMO2 também é modificado variedade de proteínas celulares conduz às alterações em muitas vias de sinalização associadas com as suas proteínas alvo [81], mas o seu papel no cancro do colo do útero não é clara. Além disso, a proteína SRSF1 é sobre-regulada no cancro e a sua transcrição é activada pelo factor de transcrição prooncogenic Myc. No entanto, há uma diferença significativa no número de cópias do gene SRSF1 que poderá explicar a sua sobre-regulação [82]. Os próximos XRCC3 proteína actua como genes de reparação de ADN e a sua função é na manutenção da integridade do material genético, e daí a sua disfunção desempenha um papel crítico no desenvolvimento do cancro [83].

O que se segue que, todas as proteínas correspondente ao alto grau no estado de doença tem uma grande contribuição na promoção do câncer cervical. As proteínas que possuem alto grau em estados normais também ter um papel potencial em algum dos cancros e pode estar presente no cancro do colo do útero. Além disso, todas as proteínas de elevado grau são importantes para o normal, assim como o estado de doença, mas que conduz a um comportamento muito diferente da célula nos dois estados. Em células normais, estas proteínas estão envolvidas em funções de manutenção de casa das células, quando, como no estado de doença todos estes são considerados quer para cima ou para baixo regulado ou mutado que conduz ao estado de doença.

Propriedades funcionais de proteínas possuindo

CC

= 1