Sumário

Networks são empregados para representar muitos sistemas complexos não-lineares no mundo real. Os aspectos topológicos e as relações entre a estrutura e função das redes biológicas têm sido amplamente estudado nas últimas décadas. No entanto características dinâmicas e de controle de redes complexas não têm sido amplamente pesquisados, em comparação com os recursos de rede topológicos. Neste estudo, nós exploramos a relação entre controlabilidade da rede, parâmetros topológicos e medicina de rede (droga metas metabólicas). Considerando a hipótese de que alvos de drogas metabólicas anticancerígenos aprovados são nós de motorista (que controlam câncer redes metabólicas), aplicamos análise topológica de genoma escala modelos metabólicos de 15 tipos de células cancerígenas normais e correspondentes. Os resultados mostram que, além de parâmetros de rede primária, métricas de rede mais complexas, como motivos e clusters também podem ser apropriados para controlar os sistemas que fornecem a relação controlabilidade entre os parâmetros topológicos e alvos de drogas. Consequentemente, este estudo revela as possibilidades de seguir um conjunto de nós motorista em clusters de rede em vez de considerá-los individualmente de acordo com as suas centralidades. Este resultado sugere considerando sistemas de controle distribuído em vez de controle nodal para redes metabólicas câncer, levando a uma nova estratégia no campo da medicina rede

Citation:. Asgari Y, Salehzadeh-Yazdi A, Schreiber F, Masoudi-Nejad a (2013) controlabilidade em câncer metabólicas Networks de acordo com alvos de drogas como nós do piloto. PLoS ONE 8 (11): e79397. doi: 10.1371 /journal.pone.0079397

editor: Peter CSERMELY, Universidade Semmelweis, Hungria

Recebido: 07 de agosto de 2013; Aceito: 30 de setembro de 2013; Publicação: 25 de novembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Asgari et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

desde que Otto Warburg descobriu as características únicas do tumor metabolismo celular mais de 80 anos atrás [1], a interpretação do câncer como uma doença genética tem sido gradualmente substituída pela compreensão dele como uma doença metabólica [2]. As células cancerosas têm de reprogramar seus estados metabólicos durante o início e progressão tumoral através de alterações genéticas e epigenéticas em genes metabólicos, a fim de responder aos requisitos exigentes para o crescimento [3]. Compreender os detalhes do metabolismo humano tem facilitado a reconstrução de modelos metabólicas escala genoma (Gems) de vários tipos de células e doenças. [4] – [6]. Há quatro genéricos escala genoma reconstruído redes metabólicas humanos: Recon1 [7], Recon2 [8], a Human Rede Edinburgh Metabólica (EHMN) [9], e HumanCyc [10]. Para o estudo de tipos específicos de células humanas, tecido-especificidade e do cancro; modelos metabólicos foram reconstruídos, quer manualmente ou automaticamente. modelos metabólicos reconstruídos manualmente incluem modelos do fígado (HepatoNet1, [11]), renal [12], o cérebro [13], eritrócitos [14], os macrófagos alveolares [15], bem como um modelo das vias metabólicas principais participantes no crescimento do câncer [16]. O primeiro modelo metabólico reconstruído automático foi desenvolvido por Schlomi et ai. para 10 tecidos humanos diferentes [17] como subconjuntos de Recon1. Mais tarde proposto um algoritmo diferente para gerar um modelo específico de tecido mais flexível e funcional [18]. Folger et ai. [19] ter construído um modelo metabólico em larga escala de diferentes cancros. Agren et ai. [20] ter desenvolvido o algoritmo INIT (Integrative Rede de inferência para tecidos) que se apoia sobre a proteína humano de ‘Atlas (HPA) como a fonte principal evidência, e em dados específicos de tecido de expressão de genes [21] e os dados metabolômicos do banco de dados Metaboloma Humana (HMDB) [22] como fontes adicionais de prova. Finalmente, Wang et al. [23] desenvolveram uma nova abordagem chamada metabólica Contexto especificidade avaliadas por Reaction determinística Avaliação (mCADRE) a fim de construir 126 modelos metabólicos específicos de tecidos humanos.

redes metabólicas humana reconstruída fornecer uma ferramenta útil para o estudo de doenças e o desenvolvimento de drogas. Várias simulações e métodos de modelagem foram desenvolvidas para abordar as questões de previsão fármaco-alvo [24] – [28]. As características topológicas de redes metabólicas contribuem para a robustez e a flexibilidade dos Biosystems complexos e pode explicar, em geral, o facto de muitos candidatos a fármacos são ineficazes (o efeito do fármaco é compensada por outros caminhos na rede) ou apresentam efeitos colaterais graves inesperadas [29] – [31]. Alertado por estes resultados, muitos cientistas têm proposto uma estratégia de design de drogas orientada para o sistema para substituir a actual abordagem “um gene, uma droga, um alvo, uma doença” [31] – [33]. Por isso, o conceito de polifarmacologia tem sido proposto para os fármacos que actuam em alvos múltiplos, em vez de um alvo [34]. Também é razoável que várias modificações alvo pode converter mais eficazmente o sistema a partir de um estado de doença para um estado normal de uma única modificação alvo. Na verdade, as aplicações de sucesso de terapias multi-componentes têm sido relatados e medicamentos multi-componente já estão no mercado [35], [36]. Análise de sistemas nos ajudarão não só na descoberta de novos alvos de drogas, mas também no desenvolvimento de novas estratégias de terapia sistemas baseados em [37].

medicina rede é um assunto novo que tenta vincular propriedades de rede topológicos a função biológica e doença. Rede medicina explora a complexidade molecular de uma doença especial e as relações entre os fenótipos distintos, que podem levar à identificação de módulos de doenças e vias [38]. Uma melhor compreensão das implicações de interconexão celular para a progressão da doença levará a descoberta de novos genes de doenças e caminhos. Esses avanços também pode remodelar prática clínica, desde a descoberta de biomarcadores mais precisos para uma melhor classificação da doença levando a terapias personalizadas e tratamento. Recentemente, tem havido alguns estudos sobre abordagens doença de clustering que visam encontrar diferentes módulos doença e prever novos genes. Barabasi et ai. [39] demonstraram que cada doença tem o seu próprio módulo original e que os diferentes módulos de doença podem sobrepor-se. Em outro estudo, no que diz respeito à previsão de novos genes, Chen et al. [40] validaram três genes desconhecidos (LPL, LACTB e PPM1L) como genes da obesidade em ratinhos transgénicos. Em outro trabalho, Oti et al. [41] ter encontrado Janus quinase 3 (JAK3) como uma proteína candidata para a síndrome de imunodeficiência combinada grave. A controlabilidade das redes está se tornando uma questão-chave em muitas disciplinas, incluindo sociologia e biologia [42] – [45]. O controlo de rede é a capacidade de orientar o comportamento de um sistema para um estado desejado através de uma gestão adequada de algumas variáveis ​​de entrada [46], [47]. A dificuldade na teoria de controle é por causa da arquitetura do sistema e as regras dinâmicas que torna controlabilidade ser possível apenas em sistemas onde ambas as questões são bem mapeado [48]. Nas últimas décadas, tem sido demonstrado que é justo esperar que a topologia da rede iria certamente afetar controlabilidade também. Esta abordagem nos ajuda a evitar qualquer complicação devido a efeitos não-lineares e consideração de redes com milhares a milhões de nós [49]. Então, controlabilidade estrutural poderia ser uma escolha apropriada para lidar com grandes redes biológicas. Apesar de extensa interesse no estudo de características topológicas durante a última década, os aspectos dinâmicos e controle de redes complexas não seguiram o mesmo ritmo de desenvolvimento da pesquisa. Por exemplo, diferentes propriedades topológicas, como nós altamente conectados, intermediação e centralidades de proximidade foram escolhidos como candidatos para uma parte de codificação da controlabilidade do sistema, mas não há acordo no momento em que a propriedade da rede é adequada para [48], [50], [51]. Liu et al. [48] ​​propuseram ferramentas analíticas para a controlabilidade de redes complexas. A sua abordagem baseia-se na identificação de um subconjunto de nós (chamados de nós condutor) em uma rede dirigida que podem controlar a dinâmica do sistema. Eles demonstraram que o número de nós condutor é determinada principalmente pelo grau de distribuição de uma rede. Isso significa que enquanto as redes homogêneas (denso) pode ser controlado usando alguns nós do controlador, as redes não homogéneos (esparsos) (encontrados em muitas redes reais) são os mais difíceis de controlar devido a um elevado número de nós de motorista. Além disso, nós motorista tendem a evitar os nós de alto grau (chamados hubs) em ambos os sistemas densos e esparsos (reais). Consequentemente, redes aleatórias são mais fáceis de controlar [48]. Um ano depois, eles introduziram uma nova centralidade rede chamado controle centralidade, a fim de abordar a importância de um determinado nó na manutenção da controlabilidade de um sistema [51].

Houve reações ao trabalho de Liu. Ferrarini [52] introduziu cinco pensamentos convencionais na abordagem de Liu usando o controlo de arestas em vez de nós, que pode ser mais útil em redes complexas. Em outro comentário, Benarjee et al. [53] têm dúvidas sobre a utilização do grau de centralidade para controlar um sistema. Eles acreditam que uma compreensão efetiva da controlabilidade em redes dirigidas pode ser alcançado através de medidas baseadas na distância de centralidade proximidade (CC) e centralidade betweenness (BC), e podem não exigir o conhecimento de medidas de conectividade locais, tais como em graus e fora graus , porque grau reflete informações sobre a vizinhança imediata de um nó. Em contraste, CC e BC significa potencial do nó de se comunicar com outros nodos através da rede. Isso mostra o papel importante que CC e BC pode desempenhar na determinação controlabilidade. No entanto, o principal desafio ainda determinar qual nó é o nó motorista. Em 2012, Nepusz et al. considerada a controlabilidade de um sistema baseado na dinâmica de ponta. Nesta abordagem, cada nó aceita informação através da sua extremidade de entrada e espalha-se os resultados para os seus nodos vizinhos usando as bordas de saída [54]. Eles mostraram que as redes de distribuição com grau livre de escala são mais fáceis de controlar. No mesmo ano, Nacher et ai. [50] introduziu uma nova abordagem que investigou a dependência do tamanho do conjunto mínimo dominante (MDS) de nós sobre as características topológicas de redes reais direcionados para fins de projeto de controle. Após ter calculado o MDS em redes reais e em redes gerados por computador com uma variedade de topologias, eles demonstraram que o tamanho MDS depende do grau médio de todos os nós na rede. Eles mostraram que a uma rede mais homogénea, quanto maior for a fracção de indivíduos requeridos para dominar todo o sistema. Além disso, a uma rede mais heterogénea é, o que é mais fácil de controlar o sistema. Além disso, o MDS tende a atingir os nós altamente ligados, que está em contraste com a Liu et al. estudo [48]. No entanto, eles mencionam que os seus resultados não contradizem o trabalho de Liu por causa de diferentes estratégias. O trabalho de Liu assume que apenas valores de nó do controlador pode ser controlada diretamente através de sinais externos, ao passo que o método MDS compromete-se que cada nó controlador é suficientemente inteligente para controlar as ligações individuais separadamente. Por outro lado, na abordagem MDS, um nó com grau

k

é tratado como se fosse um conjunto de

k

nós [50]. Assim, eles acreditam que a abordagem MDS complementa resultados de Liu.

quadros Ambos nodais e de borda Dynamics (as abordagens mencionadas acima) têm sido implicados para cobrir gráficos unipartite. Em 2013, Nacher et al. introduzida uma versão modificada da SMD, a fim de estudar a capacidade de controlo de redes bipartidos. Os resultados demonstraram que MDS tende a selecionar nós alto grau e nós com uma centralidade alta betweenness em redes bipartidos. Mas o autor mencionou que esta abordagem pode não ser possível em alguns tipos de redes biológicas como a interação proteína-proteína (PPI) e redes metabólicas.

Neste trabalho, tentamos explorar possível relação entre a análise topológica , controlabilidade estrutural, e redes metabólicas. Nós aplicamos uma análise topológica abrangente (local e global) de modelos metabólicos escala genoma recentemente publicado de modelos normais e cancerosas de tecidos específicos para avaliar a relação controlabilidade entre os parâmetros topológicos e alvos de drogas (como nós driver), com o pressuposto de que o alvos de drogas metabólicas anticancerígenos aprovados são nós de motorista e, portanto, o controle do câncer redes metabólicas. Além disso, os resultados das redes metabólica controlabilidade pode criar percepções que conduzem à descoberta de novos alvos de drogas. Temos demonstrado que, além de parâmetros de rede primária, métricas de rede mais complexas, como motivo e aglomerados também pode fornecer novas ferramentas para lidar com controlabilidade de rede em redes metabólicas. Caracterizando o alvo da droga em grupos de enzimas centrada mostra que a maioria dos alvos de drogas pertencem a um cluster específico de uma rede de enzima-centric. Isto poderia proporcionar uma nova visão sobre sistemas considerando distribuídos de controle (DCS) em vez de controle nodal para redes metabólicas câncer [55], [56]. Se assim for, DCS pode ser considerado como uma nova estratégia no campo da medicina rede.

Materiais e Métodos

metabólica e construção da rede de enzima-centric de câncer e tipos normais de células

Os dados omics tais como dados transcriptomic são muitas vezes barulhento. Além disso, a expressão de ARNm são em relação a uma condição de referência e, por vezes, não se correlacionam bem com os níveis de enzima [57]. Portanto, um pré-requisito para a reconstrução de modelos razoáveis ​​e confiáveis ​​de tecidos específicos é considerar outros recursos também. Nós usamos as redes metabólicas de 15 tipos de células de câncer e seus tipos de células normais correspondentes em nosso estudo (categorizados de acordo com a Tabela 1). Estas redes têm sido construídas a partir do algoritmo INIT [20], que integra dados de expressão de genes específicos de tecido num modelo metabólico humano geral. Portanto, cada modelo normal e câncer contém metabolitos e reações diferentes para os outros. Temos escrito scripts de MATLAB para comparar metabolitos e reações entre os modelos normais e cancerosas (File_S1). listas completas de metabolitos e reações de todos os 15 tipos de câncer e seus modelos normais associados são resumidos na Files_S2, S3.

Todos os arquivos SBML originais tenham sido transferidos de https://www.metabolicatlas.com/[20].

Os arquivos SBML são grafos bipartidos, incluindo dois tipos de nós (metabólitos e reações). características bipartidos de redes metabólicas tornam difícil analisá-los com métodos estruturais. Além disso, metabólito-metabolito (metabólito-centric) e enzima enzima redes (enzima-centric) pode fornecer informações adicionais e são, portanto, relevantes para uma análise mais aprofundada do metabolismo. É também necessário abordar controlabilidade estrutural baseado na dinâmica nodais (a abordagem deste estudo), e para a construção de redes metabolite- e enzimas-centric. Temos escrito scripts no software MATLAB (R2012b), a fim de construir redes de enzimas-centric não dirigidos e dirigidos metabólito-centric, assim como não dirigidos e dirigidos com base em arquivos SBML. Nós adicionamos procedimentos de construção da rede, incluindo os algoritmos no File_S13. Todas as redes construídos estão disponíveis no File_S4. Um exemplo de uma rede metabólica dirigido enzima centrada de cancro e as células normais da mama em software importados Cytoscape [58] é mostrado na Figura 1. Um resumo dos tipos de redes, o software e os parâmetros utilizados para cada análise foi fornecida em tabela 2.

análise topológica primária de quatro tipos diferentes de redes

análise topológica primária foi realizada em quatro redes diferentes de redes metabólicas normais e células de câncer (undirected e rede de metabólito-centric dirigido, sem direção e dirigido rede enzima-centric) usando o

Analysi rede

s plugin no Cytoscape [58]. A in-grau, out-grau, os componentes conectados, número médio de vizinhos, número de nós e parâmetros do nó isolados têm sido medidos para redes diretos. O grau, os componentes conectados, diâmetro da rede, a centralização da rede, de comprimento de caminho característica, o número médio de vizinhos, o número total de nós, a heterogeneidade da rede e parâmetros do nó isolados têm sido medidos para redes sem direção. Uma definição resumo dos diferentes parâmetros está disponível no File_S5. Nós fornecemos todas as parcelas poder da lei para cada rede com os resultados de montagem pela File_S12.

análise Centralidade

análise Centralidade foi realizado nas redes dirigido enzima-centric de câncer e normal tipos de células usando o

cytoHubba

plug-in [59] em Cytoscape. Temos usado doze parâmetros de centralidade: Maximal Clique Centralidade (MCC), densidade de máxima Bairro Componente (DMNC), máxima Bairro Componente (MNC), Degree, Borda percolado Componente (EPC), Gargalo, Excentricidade, proximidade, Radiability, intermediação, estresse e Clustering Coeficiente [59].

Motif descoberta

Motif achado foi realizado nas redes metabólicas e enzimas-centric dirigidos de câncer e tipos de células normais usando o algoritmo Quatexelero [60] ( um algoritmo Kavosh reforçada [61]). A análise foi realizada em motivos de tamanho 3 (incluindo 13 tipos de figuras diferentes 2) porque o motivo deste tamanho foi servidos como os blocos de construção de redes biológicas de bactérias a mamíferos [62].

Clustering

p> a análise de agrupamento

MCODE

[63] plug-in

Anticancer drogas metabólicas e seus alvos

Para encontrar anticancerígenos drogas metabólicas e seus alvos, temos utilizado o banco de dados banco de droga [64]. Todos drogas anticâncer metabólicas e seus alvos estão listados na File_S6. As funções metabólicas dos alvos de drogas estão listados na File_S7. Estes dados foram utilizados para centralidade e clustering análise de redes de enzimas-centric de tipos de células cancerígenas.

Resultados

análise topológica primária

Uma vez que as redes metabólicas satisfazer grau power-law distribuição, sem escala, e pequenas do mundo propriedades [65], temos verificado todas as redes construídas para propriedades de rede básicas. grau de distribuição de uma rede sem escala tendo

k

conexões para outros nós satisfaz a seguinte relação [65] onde é o parâmetro lei de potência. Para todas as redes construídas, temos aplicado ajuste de curva de relação acima mencionado e calcularam os valores de e (coeficiente de determinação ou R-quadrado). Nossos resultados mostram a relacionada com a distribuição de graus (em graus e fora graus para redes direcionadas) para todas as redes de metabólitos-centric e enzimas-centric são menos do que dois. De acordo com o, todas as redes são livres escala. Além disso, os valores do comprimento do percurso característica calculados têm sido implicados na pequena propriedade de mundo. coeficiente de agrupamento, diâmetro da rede e componentes conectados são outros parâmetros topológicos que se relacionam com a heterogeneidade da rede. Os parâmetros topológicos primárias relacionadas com redes de metabólitos-centric dirigidas são apresentados na Tabela 3. A lista completa de dados estão disponíveis na File_S8. Todos os lotes de energia da lei para cada rede com os resultados de montagem estão disponíveis no File_S12.

Anticancer drogas metabólicas e os seus objectivos através centralidades

parâmetros

Centralidade são propriedades globais de uma rede que nós gráfico de classificação de acordo com a sua importância na rede. Quanto maior o grau, a um nó mais importante está na rede, o que indica que podem desempenhar papéis importantes no controle de funções celulares. Efetuamos análise de centralidade para as redes de enzimas-centric dirigidas. Todas as enzimas em 15 redes de enzimas-centric foram classificadas de acordo com 12 parâmetros de centralidade diferentes, a fim de verificar os nós se alvos de drogas aparece como altamente conectados. Como a Figura 3 mostra, alvos de drogas não estão disponíveis entre os top 100 de 12 centralidades diferentes. Todos os dados de centralidade estão disponíveis no File_S9.

Motif descoberta

motivos de rede (uma das importantes propriedades locais de redes) têm servido como os blocos de construção de redes biológicas de bactérias a mamíferos, e a sua função tem sido estudada experimentalmente em algumas espécies, tais como a rede de transcrição de E. coli [62]. Para explorar as diferenças significativas entre as redes de enzimas centrada de tipos de células de cancro e normais correspondentes e metabolite-, tamanho 3 análise motivo tem sido levada a cabo para estas redes. Em redes de metabolitos centrada não havia nenhuma diferença na distribuição do motivo com tamanho entre 3 tipos de células normais e cancerosas. Além disso, os motivos com IDs “38, 46, 142, 166, 174 e 238” têm positivos Z-Scores para redes metabólicas. Para redes de enzimas-centric, distribuições motivo de tamanho 3 são diferentes nos tipos de células cancerígenas correspondentes normal e. Por exemplo, na rede de enzima centrada da mama, o circuito de alimentação para a frente (ID = 38) tem uma Z-Score positiva em cancro da mama, mas um Z-pontuação negativa no tipo de célula normal (Tabela 4). Todos os dados motivo estão disponíveis no File_S10.

Clustering

Temos realizado análise de agrupamento para explorar diferenças significativas no número de clusters em redes de enzimas-centric dirigidos de normal e correspondente tipos de células de cancro. Os resultados referentes à

MCODE

algoritmo de agrupamento (Figura 4) mostram que o número de clusters em redes de metabólitos centrada em ambos os tipos de células normais e cancerosas não revelam discrepância significativa. Isto também é verdadeiro para as redes de enzimas centrada de tipos de células normais e cancerosas. Todos os dados de agrupamento estão disponíveis no File_S11.

Anticancer drogas metabólicas e seus alvos através de clusters

Na próxima etapa, identificamos o alvo droga de anticancerígenos drogas metabólicas (extraído de o banco de drogas) através de clusters na rede enzima-centric tipos de células cancerígenas. Os resultados mostra alvos de drogas em reunir um conjunto específico de uma rede de enzima centrada da célula de cancro (Figura 5, o número de agrupamento 14). Todos os dados de agrupamento estão disponíveis no File_S11.

alvos de drogas (nós verdes) estão em número de cluster 14.

Discussão

Networks são consideradas um importante representação de muitos sistemas complexos não lineares no mundo real. A teoria de redes complexas usa métodos anteriormente desenvolvidos na teoria dos grafos, estatística, física e simulação de computador, a fim de estudar as características topológicas e relações entre estrutura e função na formação de redes diferentes do mundo real, tais como social, a informação e redes biológicas . controlabilidade rede estrutural é um novo campo orientando o comportamento de um sistema para um estado desejado através de uma gestão adequada de algumas variáveis ​​de entrada. A dificuldade na teoria de controle é devido ao facto de dois elementos independentes (com a sua própria camada de desconhecido) contribuir para a capacidade de controlo [48]: (1) a arquitectura do sistema, representado pela rede na qual os componentes interagem uns com os outros; e (2) as regras dinâmicas que capturam as interacções dependentes do tempo entre os componentes. Portanto, controlabilidade foi possível apenas em sistemas onde ambas as questões são bem mapeados, para o controle da taxa de exemplo para redes de comunicação, pequenos circuitos biológicos, eo controle de redes sincronizadas [45], [66], [67]. A partir dos avanços para a compreensão redes complexas acumuladas na última década, sabemos que a topologia da rede afeta fundamentalmente os processos dinâmicos sobre ele, de epidemia de fenômeno de sincronização. Portanto, é justo esperar que a topologia da rede iria certamente afetar controlabilidade também. Esta abordagem nos ajuda a evitar qualquer complicação devido a efeitos não-lineares [49]. Além disso, este tipo de controlabilidade (controlabilidade estrutural) permite a consideração das redes de tamanho arbitrário (com milhares a milhões de nodos). Em controlabilidade rede estrutural, as duas estruturas nodais e de borda dinâmica têm sido implicados para cobrir gráficos unipartite [48], [50], [54]. Na abordagem dinâmica nodais, o trabalho de Liu assume que apenas valores de nó do controlador pode ser controlada diretamente através de sinais externos, enquanto estudo (método MDS) do Nacher compromete-se que cada nó controlador é suficientemente inteligente para controlar as ligações individuais separadamente [48], [50]. Embora estas duas obras têm proporcionado resultados diferentes, especialmente na segmentação nós altamente conectados por nós motorista, os autores mencionam que os seus resultados não contradizem, porque eles usam estratégias diferentes. Assim, eles acreditam que a abordagem MDS complementa resultados de Liu [50].

Neste estudo, exploramos as relações entre controlabilidade estrutural da rede, parâmetros topológicos e medicina de rede (droga metas metabólicas). Nós aplicamos uma análise topológica de genoma escala modelos metabólicos de 15 tipos de células cancerígenas normais e correspondentes. Em primeiro lugar, nós construímos redes metabolite- e enzimas-centric com base nos arquivos SBML metabólicas. Efetuamos análise topológica primário para verificar se existem diferenças estruturais no metabolito-centric e enzima-centric de redes metabólicas normais e cancerosas. Os resultados mostram todas as redes construídas satisfazer propriedades livres de escala e de pequeno mundo. Mas não há diferenças significativas entre tecidos normais e cancerosas. Em seguida, usamos o conceito MDS em redes metabólicas uma vez controlar o metabolismo do câncer através de sinais internos parece mais biologicamente razoável. redes metabólicas são a escolha apropriada, porque eles permitem-nos a considerar ambos os metabólitos-centric (nós de rede original) e enzima-centric (arestas em rede original) redes separadamente. Com base em uma suposição (os alvos de drogas metabólicas anticancerígenos aprovados são nós de motorista e, portanto, o controle do câncer redes metabólicas), quisemos explorar se é possível explorar os parâmetros topológicos que poderia especificar nós de motorista nas redes metabólicas. Então, nós fizemos dois estudos baseados no conceito de controlabilidade MDS nas redes metabólicas enzima-centric: 1) para verificar se os nós motorista tendem a ser parte de índices de centralidade, como nós altamente conectados (hubs). 2) para explorar os parâmetros topológicos que poderia especificar nós de motorista nas redes metabólicas.

Ao realizar a análise centralidade, a distribuição de alvos de drogas entre os top 100 de doze parâmetros de centralidade não foi significativa. Isso significa que alvos de drogas evitar ser enzimas altamente conectados. Assim, diferentes centralidades utilizados neste estudo não poderia considerar como um nó driver para sistemas de controle. Motivos, como um outro local da propriedade das redes, também foram examinados e não houve diferença em redes de metabólitos-centric de câncer e tipos de células normais, mas não houve diferenças significativas nas redes de enzimas-centric de células cancerosas e seus tipos de células normais correspondentes . O número de clusters entre redes celulares normais correspondentes câncer e não mostram diferenças significativas, mas caracterizar alvos de drogas em grupos de enzimas centrada mostra que a maioria dos alvos de drogas pertencem a um cluster específico de uma rede de enzima-centric. Por conseguinte, os nossos resultados indicam que, além de parâmetros de rede principal, as métricas de rede mais complexas, tais como motivos e aglomerados podem ser também os parâmetros apropriados para controlo dos sistemas metabólicos. Além disso, para as redes metabólicas, redes de enzimas-centric poderia ser mais confiável no contexto da controlabilidade, embora pouca atenção tem sido dada a essas redes em sistemas de controlabilidade. Os resultados da controlabilidade rede metabólica poderia criar insights sobre a descoberta de novos resultados targets.The droga também sugerem considerando DCS [55], [56] em vez de controle nodal poderia levar a uma nova estratégia para o tratamento do câncer no campo da medicina rede.

Informações de Suporte

arquivo S1. preços Compare metabolitos e reações entre os modelos normais e cancerosas (incluindo todas as redes)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s001

(RAR)

S2 Arquivo.

Listas de metabolitos e reações de modelos de cancros

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s002

(XLSX)

arquivo S3.

Listas de metabolitos e reações dos modelos normais

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s003

(XLSX)

arquivo S4.

redes construído (incluindo todas as redes normais e cancerosas)

doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s004

(RAR)

Arquivo S5. definição Resumo

dos diferentes parâmetros

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s005

(DOC)

arquivo S6.

Anticancer drogas metabólicas e seus alvos

DOI: 10.1371. /journal.pone.0079397.s006

(XLSX)

S7 arquivo. funções

metabólica dos alvos de drogas

doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s007

(XLSX)

S8 arquivo.

parâmetros primários topológicos para todas as redes construídas (incluindo redes sem direção metabolite- e enzima-centric dirigido e)

doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s008

(RAR)

S9 arquivo. dados

Centralidade (incluindo todas as redes de câncer de enzimas-centric)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s009

(RAR)

S10 arquivo. dados

Motif (incluindo metabolite- e redes normais e cancerosas enzima-centric)

doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s010

(RAR)

S11 arquivo. dados

Clustering (incluindo todas as redes de câncer de enzimas-centric)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s011

(RAR)

S12 arquivo. parcelas

lei de potência para cada rede com os resultados de montagem (incluindo metabolite- e enzima-centric dirigido e redes sem direção)

doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s012

(RAR)

S13 arquivo. procedimentos de construção

rede

doi: 10.1371. /journal.pone.0079397.s013

(DOCX)