Abstract

Fundo

O gene Xeroderma pigmento de soma grupo D (

XPD

) desempenha um papel fundamental na reparação de excisão de nucleotídeos. polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) localizados em sua região funcional pode alterar o reparo do DNA fenótipo capacidade e risco de câncer. Muitos estudos têm demonstrado que

XPD

polimorfismos estão significativamente associados com digestivo risco cânceres do trato, mas os resultados são inconsistentes. Foi realizada uma meta-análise abrangente para avaliar a associação entre o

XPD

Lys751Gln polimorfismo e câncer do trato digestivo de risco. Os cancros do aparelho digestivo que nosso estudo a que se refere, inclui câncer bucal, câncer de esôfago, câncer de estômago e câncer colorretal.

Métodos

Nós pesquisados ​​PubMed e Embase até 31 de dezembro de 2012 para identificar elegíveis estudos. Um total de 37 estudos de caso-controle incluindo 9027 casos e 16072 controles foram envolvidos nesta meta-análise. As análises estatísticas foram realizadas com o software Stata (versão 11.0, EUA). odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a força da associação.

Resultados

Os resultados mostraram que

XPD

Lys751Gln polimorfismo foi associado ao aumento do risco de câncer do trato digestivo (comparação homozigoto (GlnGln

vs

LysLys.): OR = 1,12, 95% CI = 1,01-1,24,

P

= 0,029,

P

heterogeneidade = 0,133). Não encontramos nenhuma evidência estatística para um aumento significativo do risco cânceres do trato digestivo em outros modelos genéticos. Na análise de subgrupo, também encontramos a comparação homozigoto aumentou a susceptibilidade da população asiática (OR = 1,28, 95% CI = 1,01-1,63,

P

= 0,045,

P

heterogeneidade = 0,287). Estratificada por tipo de câncer e fonte de controle, não aumentou significativamente o risco de câncer foi encontrado nestes subgrupos. Além disso, as estimativas de risco de estudos baseados em hospitais e estudos de esôfago foram heterogêneos.

Conclusões

A nossa meta-análise sugere que o

XPD

751Gln /Gln genótipo foi uma baixa penetrar fator de risco para o desenvolvimento de câncer do trato digestivo, especialmente em populações asiáticas

Citation:. Du H, Guo N, Shi B, Zhang Q, Chen Z, Lu K, et al. (2014) O Efeito da

XPD

Polimorfismos sobre Aparelho digestivo cancros Risco: A-Análise Meta. PLoS ONE 9 (5): e96301. doi: 10.1371 /journal.pone.0096301

editor: Robert W. Sobol, da Universidade de Pittsburgh, Estados Unidos da América

Recebido: 14 de novembro de 2013; Aceito: 06 de abril de 2014; Publicado em: 02 de maio de 2014

Direitos de autor: © 2014 Du et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi parcialmente apoiado pela Pós-Doutorado Science Foundation da província de Jiangsu (528), o projeto de orientação Departamento de Saúde da província de Jiangsu (Z201201), o Programa de Desenvolvimento de Equipe Pesquisa inovativa na Primeira Hospital Filiado de NJMU eo projecto financiado pela Prioridade Academic programa de Desenvolvimento de Instituições de Ensino Superior Jiangsu (JX10231801), os clínicos de ciência e tecnologia projectos província de Jiangsu (Centro de Pesquisa Clínica, BL2012008) e da Cúpula das seis melhores talentos programa da província de Jiangsu (2013-WSN-034). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

cânceres do aparelho digestivo, especialmente gástricos, esôfago e câncer colorretal, são um importante problema de saúde global. dados Globocan em 2008 mostrou [1] que a incidência padronizada de câncer colorretal, câncer de estômago e câncer de esôfago foram localizados no 4º, 6º e 9º em todos os tumores, respectivamente. A taxa padronizada de mortalidade de câncer gástrico, vindo depois do câncer de pulmão e câncer de mama, classificou o terceiro lugar. Além disso, o câncer colorretal e câncer de esôfago também classificou dez primeiros no ranking de mortalidade por câncer. A incidência de câncer diferentes varia amplamente entre os diferentes grupos étnicos e raciais, que pode ser parcialmente atribuído ao estilo de vida e antecedentes genéticos [2]. Exposição a agentes cancerígenos ambientais podem causar diferentes tipos de danos no DNA que, posteriormente, levar à carcinogênese de tecidos diferentes, se deixada sem conserto [3].

mecanismos de reparo do DNA, tais como a reparação por excisão de nucleotídeos (NER), a excisão base de reparação via (BER) e via de ruptura de fita dupla, são essenciais para a manutenção da integridade do genoma e prevenir carcinogênese. NER, o, bem estudado mecanismo de reparação do ADN mais versátil em seres humanos, é principalmente responsável para a reparação de danos no ADN volumosos, tais como aductos de ADN causados ​​pela radiação UV, produtos químicos mutagénicos, ou fármacos quimioterapêuticos [4]. O principal componente do NER, grupo xeroderma pigmentoso D (

XPD

ou

ERCC2

), mapeado no cromossomo 19q13.3, se estende por mais de 20 kb, contém 23exons e codifica a proteína de ácido 761-amino . Ele tem duas funções: nucleótido de reparação de excisão e de transcrição basal, como parte do complexo de factor de transcrição (TFIIH) [5]. As mutações em locais diferentes em

XPD

gene pode dar origem a reparar e defeitos de transcrição, e capacidade de reparação DNA alterado pode processar um maior risco de desenvolver diferentes tipos de câncer [5] – [11]. Vários polimorfismos de

XPD

foram identificados, como Asp312Asn, Lys751Gln, Arg194Trp e Arg399Gln. Os loci polimórficos XPD que tem sido de particular interesse em estudos de epidemiologia molecular é o polimorfismo Lys751Gln (rs13181) no exão 23 [12]. A lisina para a transição glutamina na posição 751 no exão 23 pode afetar diferentes interações proteína, diminuir a atividade dos complexos TFIIH, e alterar a susceptibilidade genética para o cancro [13].

variante genética em

XPD

Lys751Gln tinha sido demonstrado estar associado a alguns tipos de câncer arriscar na meta-análise diferente, como câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de próstata, cancro do pulmão e cancro da bexiga [14] – [23]. No entanto, devido a um número insuficiente de publicações, eles não calcular odds ratio em pool (RUP) de câncer do trato digestivo de forma abrangente. Tendo em consideração o grande papel da

XPD

em cânceres do trato digestivo, foi realizada uma meta-análise de todos os 37 estudos de caso-controle elegíveis: câncer bucal, câncer de esôfago, câncer gástrico http: //www.sciencedirect. com /ciência /article /pii /S0188440911000853 – bib10and cancro colorectal, para derivar uma associação mais precisa de

XPD

Lys751Gln polimorfismo e diferentes tipos de risco digestivo cânceres do trato

Materiais e Métodos

Identificação de estudos elegíveis

usando PubMed, identificamos todos os estudos de caso-controle publicados que investigaram a associação entre a em> XPD

Lys751Gln polimorfismo e câncer do trato digestivo de risco, utilizando uma formulação consulta recuperando

XPD

ou ERCC2) polimorfismos e (câncer colorretal ou câncer gástrico ou cancro esofágico ou cancro oral)”. Os cancros do aparelho digestivo neste artigo referem-se ao câncer bucal, câncer de esôfago, câncer de estômago e câncer colorretal. Nós também procurou referências em artigos publicados e comentários sobre este tema no PubMed. Estudos elegíveis teve que seguir os seguintes critérios: (a) apenas projetos de caso-controle foram consideradas, (b) O estudo explorou a correlação entre diferentes tipos de cânceres do aparelho digestivo e

XPD

polimorfismo Lys751Gln. Principais critérios de exclusão foram: (a) nenhuma população de controle, (b) nenhuma freqüência do genótipo disponível. distribuição (c) genotípica dos controles não estava de acordo com Hardy-Weinberg (HWE). (D) A duplicação das publicações anteriores, a publicação maior ou mais recente foi selecionado.

Data Extraction

A informação foi cuidadosamente extraído de todas as publicações elegíveis independentemente por dois autores de acordo com os critérios de inclusão listados acima. Se as duas peças de dados digitados eram diferentes, um terceiro investigador seriam convidados a verificar e certificar-se de todos os dados estavam certos. As informações a seguir foi extraído de cada estudo:. Primeiro autor, ano de publicação, país de população do estudo, etnia, fonte de controles, o número de casos e controles com diferentes genótipos e HWE (Tabela 1)

Análise estatística

Nós avaliamos a partida do equilíbrio de Hardy-Weinberg para o grupo controle em cada estudo, utilizando grau goodness-of-fit χ

2Test com 1 de Pearson da liberdade. Heterogeneidade entre os estudos foi verificada pelo modelo de efeitos aleatórios (o método de Der Simonian e Laird) se houve heterogeneidade significativa [24]. Um

valor de P de mais do que o nível nominal de 0,05 para a estatística Q indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos, permitindo a utilização do modelo fixo -Efeitos (o método de Mantel-Haenszel) [25]. Se

P

valor menor que 0,05 foi considerado como tendo heterogeneidade, os resultados não podem ser agrupados e discutidos. Os riscos RUP de câncer do trato digestivo associados com o

XPD

polimorfismo Lys751Gln foram estimados para cada estudo. As RUP reunidos foram avaliados em modelo de co-dominante (Lys /Gln

vs

.Lys /Lys, Gln /Gln

vs

. Lys /Lys), o modelo dominante (Gln /Gln + Lys /Gln

vs

. Lys /Lys), o modelo recessivo (Gln /Gln

vs

. Lys /Gln + Lys /Lys), respectivamente. análises de subgrupos foram realizadas por tipos de câncer, etnia e fonte de controles. A publicação de polarização foi diagnosticado pelo gráfico de funil, no qual o erro padrão do log (OR) de cada estudo foi representada graficamente contra o seu log (OU). assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo teste de regressão linear de Egger. O significado da intercepção foi determinada pelo teste t sugerido por Egger (

P Art 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativo) [26]. Todos os testes estatísticos foram realizados com STATA version11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA).

Resultados

Estudo característica

Um total de 107 relevante potencial estudos foram recuperados através de PubMed (Figura 1). Depois de uma cuidadosa revisão, 40 estudos de caso-controle elegíveis (3 estudos não consistentes com HWE também foram mostrados) sobre a relação entre

XPD

Lys715Gln risco polimorfismo e digestivo cancros foram envolvidos nesta meta-análise, incluindo 4 câncer bucal estudos [62] – [65], 13 estudos de câncer de esôfago [27] – [39], 12 estudos com câncer gástrico [36], [40] – [50] e 11 estudos de cancro colorrectal [51] – [61]. Como mostrado na Tabela 1, 17 estudos foram conduzidos em asiáticos, 20 estudos em europeus. Além disso, havia 18 estudos baseados em hospitais, 19 estudos de base populacional. Foram utilizados métodos de genotipagem diversas, incluindo PCR-RFLP, PCR-SSCP, Taqman, PCR em tempo real e SEB PCR. Todos os estudos indicaram que a distribuição genotípica dos controles foram consistentes com HWE.

Meta-análise

Table2 lista os principais resultados da meta-análise para a

XPD

Lys751Gln: ter o genótipo Gln /Gln é um fator de risco para câncer do trato digestivo: GlnGln

vs

. LysLys: OR = 1,12, 95% CI = 1,01-1,24,

P

= 0,029,

P

heterogeneidade = 0,133.

I

2 = 20,9% (Figura 2). Nós não encontrou qualquer associação significativa entre os outros modelos genéticos e câncer do trato digestivo. Os resultados da análise estratificada por tipo de câncer, fonte de controles e etnia foram mostrados na tabela 2. O Gln /Gln vs. Lys /Lys genótipo tiveram um risco elevado na população asiática (OR = 1,28, 95% CI = 1,01-1,63,

P

= 0,045,

P

heterogeneidade = 0,287,

I

2 = 14,2%; Figura 3). Grande heterogeneidade foi encontrado em câncer de esôfago e estudos baseados em hospitais, assim que os resultados não podem ser agrupados. Além disso, os resultados não sugerem qualquer associação entre o

XPD

Lys751Gln polimorfismo e cancros digestivos susceptibilidade para todos os modelos genéticos em indivíduos europeus ou em estudos de base populacional em geral.

comparação Homozygote.

foi utilizado um modelo fixos efeitos

A. Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%.

Análise de sensibilidade

Na análise de sensibilidade, quando cada estudo em particular tinha sido removido meta-análises foram realizadas repetidamente. As RUP agrupados correspondentes não foram qualitativamente alterada com ou sem este estudo. Como mostrado na Figura 4, o estudo isolado mais influentes na pool ou estimativas global parecia ser o realizado por Mariana et ai, que tinha um tamanho de amostra relativamente grande. No entanto, após a remoção do estudo, o resultado da meta-análise não foi influenciada significativamente: Gln /Gln vs. Lys /Lys: OR = 1,17 IC 95%: 1,05-1,30, indicando alta estabilidade de nossos resultados.

Os resultados foram computados pela omissão de cada estudo (coluna da esquerda), por sua vez. Bares, IC95%.

Heterogeneidade análise

Houve heterogeneidade moderada entre estes estudos em GlnGln + GlnLys

vs comparações

.LysLys e Gln /Gln

vs

. comparações Lys /Lis, mas não nos outros modelos genéticos. Nós exploramos a fonte de heterogeneidade para o modelo dominante, por tipo de câncer, etnia, fonte de controle, e descobriu que o câncer de esôfago e estudos baseados em hospitais contribuiu para heterogeneidade substancial (Tabela 3). Uma razão pode ser que os estudos baseados em hospitais de pequenas amostras e eram mais propensas a erros aleatórios e resultados falsos positivos ou negativos. Além disso, é muito provável que a heterogeneidade em estudos de esôfago e estudos baseados em hospitais estão relacionados uma vez que estudos baseados em hospitais predominam entre os estudos de esôfago.

viés de publicação

O Begg de correlação método e método de regressão ponderada de Egger foram utilizados para avaliar o viés de publicação. Não havia nenhuma evidência de viés de publicação no

XPD

Lys751Gln (teste de Begg

P

= 0,284, teste de Egger

P

= 0,324, t = CI 1,00, 95% = 0,41 -1,21). Nós apresentamos gráfico de funil para as RUP de Gln /Gln contra Lys /Lys (Figura 5).

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada.

Discussão

XPD desempenha um papel crucial na NER, que é significativa na eliminação de certas ligações cruzadas de DNA, de ultravioletas (UV) foto-lesões, e adutos químicos volumosos. O

XPD

proteína possui tanto dependente de DNA ase ATP de cadeia simples e 5′-3 atividades DNA helicase ‘, que é essencial para a via de NER e transcrição [66]. variação genética em

XPD

podem contribuir para a capacidade de reparo do DNA prejudicada e risco aumentado de câncer. O Lys para Gln mudança na posição 751 de

XPD

resulta em mudanças completas sobre a configuração de carga do aminoácido, o que afeta as interações de

XPD

proteína e seu ativador helicase [67]. Até à data, uma série de estudos epidemiológicos têm sido realizados para avaliar o papel do polimorfismo Lys751Gln em diversos riscos de câncer, mas os resultados ainda são controversos. Tanto quanto sabemos, vários anterior meta-análises sobre

XPD

Lys751Gln polimorfismo eo risco de cânceres foram realizados, tais como câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer de mama e câncer de bexiga [14] – [23 ]. Mas até o momento, não há nenhuma meta-análise sobre a associação entre digestivo risco cânceres do trato e

XPD

polimorfismo Lys751Gln. A fim de obter uma estimativa mais precisa da relação, realizamos esta meta-análise de 37 estudos, incluindo 9027 casos e 16072 controles.

Através da análise genótipos dos 37 estudos elegíveis, encontramos o genótipo Gln /Gln carrega pode estar em risco potencial de câncer do trato digestivo. A variação Lys para Gln na posição 751 de

XPD

resultou em mudanças completas sobre a configuração eletrônica do aminoácido, que afetou as interações de

XPD

proteína e seu ativador helicase [68]. câncer do trato digestivo representam um grupo homogêneo de doenças malignas em alguns aspectos. Diferentes sítios primários de câncer do trato digestivo têm alguns fatores de risco comuns. Por exemplo, com exceção de fumo e consumo de álcool, ingestão de alimentos áspero, picante, quente e não digerível é susceptível de danificar o tecido do trato digestivo. Além disso,

infecção por H. pylori

é uma das principais causas de câncer gástrico, enquanto nitritos derivada de carne vermelha e carne processada é um fator de risco para câncer de esôfago e câncer colorretal. Tais factores de risco e a sua especificidade de tecido levantam a possibilidade de que o

XPD

polimorfismo pode ser associada com o risco de cancros do tracto digestivo. O funcional

XPD

Lys751Gln polimorfismo resultando em diminuição da atividade

XPD

proteína pode aumentar o risco de câncer do trato digestivo, com base em dano tecidual.

Na análise estratificada por tipo de câncer , verificou-se que todos os modelos genéticos não pareceu ter um efeito sobre os riscos de esofágico, gástrico, colo-rectal e os cancros orais. Este era diferente de Ling Yuan e estudos de Wu XB [69], [70]. No entanto Bo Chen et al. [71] detectado que os portadores do genótipo Gln /Gln pode ter um aumento do risco de cancro gástrico na população -positivo Helico-bacter pylori (H. pylori), mas não na população -negative Helico-bacter pylori (H. pylori). Uma explicação possível é que a modulação da digestivo risco cânceres do trato pode depender não apenas em um polimorfismo de nucleotídeo único gene /single, mas também em um efeito conjunto de múltiplos polimorfismos dentro de diferentes genes ou vias, ou em estreita interacção entre polimorfismos e fator ambiental. A outra é que a infecção pelo Helicobacter pylori é uma das etiologias claros de câncer de estômago e talvez haja alguma relação entre Helicobacter pylori e os loci polimórficos. No subgrupo da etnia, encontramos associação significativa entre o

XPD

Gln /Gln polimorfismo e aumento dos riscos de câncer do trato digestivo em asiáticos, mas não no europeu. Achamos que as diferenças étnicas e ambiente ao vivo diversificada pode explicar em parte o fenômeno. Além disso, acreditamos diferenças na dieta, como a estrutura de alimentação e modo de cozinhar, foram a principal causa desse resultado. Além disso, foi também provável que as diferenças étnicas observadas podem ser devidas ao acaso, porque os estudos com pequeno tamanho da amostra podem ter um poder estatístico insuficiente para detectar um ligeiro efeito, ou podem ter gerado uma estimativa do risco flutuou [72].

Em resumo, esta meta-análise indicou que

XPD

polimorfismo Lys751Gln, indivíduos portadores do homozigoto variante Gln /Gln pode aumentar a susceptibilidade de câncer do trato digestivo. E, associações significativas foram detectadas entre a população asiáticos. Deve notar-se explicitamente: em primeiro lugar, a dimensão eficaz da amostra é muito menor para o Gln /Gln Lys vs /Lys análises do que os outros modelos genéticos e, portanto, é mais propensa a erros aleatórios e de resultados falsos positivos; segundo, os resultados para GlnGln vs. GlyLys LysLys +, embora não estatisticamente significativa (OR 1,09, 95% CI = 0,99-1,20,

P

= 0,072,

P

heterogeneidade = 0,385), fortalecer a nossa conclusão sobre qual o modelo genético é mais adequado. estudos de associação de base populacional caso-controle em grande escala e são garantidos para validar o risco identificado na meta-análise atual e investigar as possíveis interações gene-gene e gene-ambiente na digestivo risco cânceres do trato.

Apoiando informações

Checklist S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0096301.s001

(DOC)