Abstract

Para avaliar a eficácia ea toxicidade do profilático prolongado de campo de carbono-ion radioterapia (C-ion RT, Protocolo de 0508) para o carcinoma de células escamosas localmente avançado do colo uterino na fase I /II de ensaios clínicos. Entre Maio de 2006 e Janeiro de 2012, 26 pacientes do Protocolo de 0508 foram tratados com C-ion RT. O número de pacientes com estágio IIB, IIIB e doença IVA foram de 13, 11 e 2, respectivamente. Vinte pacientes tinham metástases em linfonodos pélvicos. o tamanho do tumor médio foi de 6,1 cm (variação, 4,0-10,0 cm). O tratamento consistiu na irradiação extended-campo de 39.0 equivalentes cinza (GYE) em 13 frações, e adicional de 15,0 Gye em 5 frações foi dada ao volume total do tumor (GTV) e tecidos circundantes. No que respeita ao impulso local, 18,0 Gye em 2 fracções foi dado a única GTV. A dose total do tumor cervical foi 72,0 Gye mais de 20 frações. O período médio de acompanhamento foi de 37 meses. Vinte e um pacientes tinham grau 1 ou 2 da toxicidade gastrointestinal aguda, mas todos os pacientes completaram o tratamento no prazo. Não foram de grau 3 ou superior, com as complicações tardias 8 pacientes, de grau 1 ou 2 toxicidades, um tinha o grau 2 de toxicidade gastrointestinal e 2 tinham o grau 2 de toxicidade geniturinário. Quatro pacientes (15,4%) desenvolveram recorrência local, e 8 pacientes (30,8%) apresentaram metástases à distância. A taxa de controle local de 2 anos, a taxa de sobrevida livre de progressão e taxa de sobrevivência global foi de 83,6%, 61,5% e 73,1%, respectivamente. Não houve complicações agudas ou tardias graves neste julgamento. Profilática de campo estendida C-ion RT para o carcinoma de células escamosas localmente avançado do colo uterino foi um tratamento seguro. Embora o número de pacientes neste estudo foi pequeno, os resultados suportam mais investigações para confirmar a eficácia terapêutica e para evitar ou reduzir a toxicidade.

registo julgamento

umin-CTR UMIN000016169

citação: Wakatsuki M, Kato S, Kiyohara H, Ohno t, Karasawa K, Tamaki T, et al. (2015) ensaio clínico de profilático prolongado-campo Carbon-Ion Radioterapia para localmente avançado uterina do cancro do colo (protocolo 0508). PLoS ONE 10 (5): e0127587. doi: 10.1371 /journal.pone.0127587

Editor do Academic: Eric Deutsch, Instituto Gustave Roussy, França |

Recebido: 09 de janeiro de 2015; Aceito: 13 de abril de 2015; Publicado em: 20 de maio de 2015

Direitos de autor: © 2015 Wakatsuki et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Projeto de Pesquisa com Íons pesados ​​no Instituto Nacional de Ciências radiológicas e Grant-in-Aid para Jovens cientistas B para o Japão Sociedade para a promoção da ciência Grant Número 26861026.

Conflito de interesses: os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

linfonodo para-aórtico (PALN) envolvimento ocorre. em uma parcela significativa de pacientes com câncer de colo uterino e aumentos na frequência com estágio avançado. A prevalência de metástase PALN no câncer de colo uterino localmente avançado é de 10-40% [1-3]. Vários pesquisadores também demonstraram os benefícios da irradiação extended-campo profilática (EFRT) para pacientes com câncer cervical de alto risco [4, 5]. No entanto, a radioterapia pélvica com quimioterapia concomitante melhorou a sobrevida em pacientes com câncer de colo uterino localmente avançado em comparação com pacientes tratados com EFRT sem quimioterapia concomitante, como a taxa de controle local de RT pélvica com o braço de quimioterapia concomitante foi significativamente maior do que a de braços EFRT em RTOG 90-01 [6]. Desde então, quimioradioterapia concomitante (CCRT) tornou-se o tratamento padrão para o cancro do colo do útero localmente avançado.

Embora CCRT tinha mostrado melhora do controle local e sobrevida global contra RT sozinho, cerca de 10-15% dos pacientes desenvolveram PALN metástase após CCRT [6-8]. Portanto, vários ensaios clínicos realizados EFRT combinada com quimioterapia concomitante, mas os estudos mostraram uma taxa inaceitavelmente elevada de ambas as toxicidades graves agudos e tardios [9-11]. Nesses ensaios, EFRT PALN alvo foi entregue pela técnica convencional, e, portanto, uma outra estratégia foi necessária para controle do tumor melhorada por EFRT profilática em pacientes com câncer cervical de alto risco.

Em 1994, estudos clínicos de carbono-ion RT (C-ion RT) foram iniciadas no Instituto Nacional de Ciências radiológicas (NIRS) [12]. feixes de carbono-íon possuem propriedades melhoradas de dosagem de localização, e este potencial pode produzir grandes efeitos sobre os tumores, minimizando os danos do tecido normal. Além disso, eles possuem uma vantagem biológica devido à sua elevada eficácia biológica relativa do pico de Bragg. Vários relatórios demonstraram os resultados favoráveis ​​de C-ião de RT no tratamento de tumores malignos. No C-ion RT para o câncer cervical, 4 ensaios clínicos foram relatados antes do presente estudo [13-16]. Tomados em conjunto, C-ion RT é esperado para proporcionar uma taxa de controle local mais elevado para o câncer cervical volumosos localmente avançado sem quimioterapia concomitante por causa da vantagem biológica de feixes de carbono-íon. Nosso julgamento anterior (Protocolo de 9902) foi um estudo de escalonamento de dose de C-ion RT sozinho para toda a pelve, e foi projetado para tumores volumosos. Todos os pacientes que receberam 72,0 Gye, embora não em grande número, mostrou controle local [15], sugerindo que a C-ion RT só tem o potencial de melhorar o controle local para localmente avançado câncer cervical volumosos com uma dose total de 72,0 Gye.

Apesar do controle do tumor melhor local em ensaios anteriores, metástases à distância com freqüência ocorreu, com 30,6% dos pacientes em 2 ensaios (9702 e 9902) em desenvolvimento falha PALN, ea taxa de sobrevida global em 5 anos ainda era insatisfatório [13, 15 ]. Por isso, realizou outro ensaio clínico de C-ion RT para o cancro do colo do útero localmente avançado, usando a irradiação extended-campo sem quimioterapia concomitante (protocolo 0508). Este artigo descreve os resultados de complicações agudas e tardias e os resultados do Protocolo de 0508.

Materiais e Métodos

elegibilidade do paciente e endpoint

O recrutamento eo tratamento para esta julgamento foram restritos a NIRS. Os pacientes foram incluídos no estudo se tivessem carcinoma de células escamosas não tratado previamente do colo uterino com a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO 1994) Fase IIB, III, ou doença IVA com um tamanho do tumor ≥ 4 cm de diâmetro, e sem rectal invasão. O tumor tinha de ser grosseiramente mensurável. Outros critérios de elegibilidade incluíram Organização Mundial da Saúde performance status 3, idade ≤ 80 anos, ea expectativa de vida estimada de ≥ 6 meses. Pacientes com história prévia de quimioterapia ou radioterapia para a região da região pélvica da aorta ou para- foram excluídos do estudo. Os pacientes também foram excluídos se tivessem infecção grave pélvica, doença psicológica grave, ou câncer síncrona ativa. avaliação pré-tratamento consistiu em uma avaliação da história do paciente, exame físico e exames pélvicos por ginecologistas e oncologistas radiação, biópsia cervical, contagem de células sanguíneas de rotina, perfil química, radiografia de tórax, cistoscopia, e rectoscopia. Bexiga ou envolvimento rectal foi avaliada pelos achados de endoscopia. A tomografia computadorizada (TC) do abdômen e da pelve, ressonância magnética (MRI) da pelve, e

tomografia por emissão de positrões 11C metionina (PET) também foram realizadas para todos os pacientes. Os pacientes foram classificados de acordo com o sistema de estadiamento FIGO, mas os pacientes com linfonodos para-aórtica ≥ 1 cm de diâmetro mínimo em imagens de TC foram excluídos dos estudos, embora os pacientes com linfonodos pélvicos aumentados só foram incluídos. O tamanho do tumor foi avaliada por ambos exame pélvico e RM, e as dimensões do tumor cervical foram medidos de acordo com as imagens de ressonância magnética ponderadas em T2. Carbono-11 scans metionina PET foram suplementarmente utilizados para a detecção de metástases à distância. Trabalhando patologistas grupo analisou as amostras tumorais. O protocolo de tratamento para o estudo foi analisado e aprovado pelo Comitê de Ética da NIRS de Pesquisa Clínica humano, e todos os pacientes fornecer seu consentimento informado por escrito para participar neste estudo antes do início da terapia. O intervalo de datas para recrutamento de participantes foi entre Maio de 2006 e Janeiro de 2012. Este estudo, aprovado pelo Comitê de Ética em NIRS de Pesquisa Clínica do Homem em Março de 2006, mas Registry primária japonesa que ainda não foi estabelecido naquele tempo. Assim, este ensaio clínico foi registrado após o fim do julgamento. O tamanho da amostra foi determinado como sendo 20 com base em que os ensaios anteriores, e todos os pacientes foram verificadas pelo grupo de trabalho do tumor ginecológico em base semestral (Fig 1).

A toxicidade aguda foi estabelecida como o endpoint primário neste ensaio clínico. Os endpoints secundários incluíram a taxa de sobrevivência livre de progressão toxicidade tardia, taxa de controle local de 2 anos, 2 anos taxa de sobrevida global e de 2 anos.

Carbon-ion radioterapia

O sistema de tratamento de C -Permutadores RT foi previamente descrito [17, 18]. Os pacientes foram posicionados em berços personalizados e imobilizado com uma folha de termoplástico de baixa temperatura. planejamento do tratamento foi baseado em um conjunto de imagens de CT 5 mm de espessura. planeamento de tratamento tridimensional foi realizada utilizando software HIPLAN (NIRS, Chiba, Japão) para o planejamento de C-ion RT [19].

Carbon-ion RT foi dada uma vez por dia, 4 dias por semana (terça-feira a sexta-feira). Em cada sessão de tratamento, a paciente foi posicionada sobre a mesa de tratamento com os dispositivos de imobilização, e a posição do paciente foi verificada com, um sistema de posicionamento auxiliada por computador em linha. Para minimizar a incerteza de posição meta interna, 100-150 mL de solução salina normal foi infundido na bexiga. Os doentes também foram incentivados a utilizar laxantes, se necessário, para prevenir a constipação durante todo o período de tratamento. A dose de radiação foi calculada para o volume de destino e as estruturas circundantes normais e foi expressa em GYE, definido como a dose física de carbono (Gy) multiplicada por um valor eficácia biológica relativa de 3,0 [17, 20].

A tratamento consistiu em irradiação extended-campo profilático e impulsionar local. Planeamento de verificação CT é basicamente executado três vezes durante o curso do tratamento, e o volume alvo clínico (CTV) de impulso local é reduzida duas vezes de acordo com o encolhimento do tumor. CTV de irradiação prolongada-campo (CTV-1) inclui todas as áreas de doença grave e potencialmente microscópica, que consiste em o tumor, útero, ovários, paramétrios, pelo menos a metade superior da vagina, nódulos linfáticos para-aórticos e nódulos linfáticos pélvicos (ilíaca comum, ilíaca interna, ilíaca externa, obturador e linfonodos pré-sacral), com um limite de campo superior no espaço entre L1 e L2. O volume-1-alvo de planejamento (PTV-1) inclui CTV-1 mais uma margem de segurança de 5 mm para a incerteza de posicionamento. CTV-1 é coberto por, pelo menos, 90% da dose prescrita. Depois de completar CTV-1 irradiação, primeira redução da CTV inclui o volume total do tumor (GTV) e colo uterino, corpo uterino, paramétrio, a metade superior da vagina, ovários e inchaço dos gânglios linfáticos (= CTV-2). Uma margem de 5 mm de diâmetro foi adicionada a 2-PTV. Finalmente, CTV é reduzido apenas GTV (CTV-3), e nenhuma margem foi adicionado a PTV-3 (Fig 2). estruturas de tecidos normais, tais como recto, cólon sigmóide, bexiga, intestino delgado e na pélvis, foram excluídos da PTV, tanto quanto possível. Se PTV-1 e PTV-2 sobrepostas tecidos normais, foi dada prioridade à meta de cobertura. No entanto, nos dois primeiros ensaios clínicos de C-ion RT (9403 e 9702) para carcinoma de células escamosas do colo uterino, 18% dos pacientes desenvolveram complicações major gastrointestinal (GI) [13]. A dose para o trato GI foi limitado a 60 Gye acordo com a análise DVH, e esta limitação teve prioridade maior do que a receita para PTV-3 como impulso irradiação final. Com base nos resultados dos ensaios anteriores, as doses para PTV-1, PTV-2 e PTV-3 foram fixadas em 39,0 GYE em 13 fracções, 15,0 GYE em fracções de 5 e 18 GYE em 2 fracções, respectivamente, e a dose total de tumor local (GTV) foi 72,0 Gye mais de 20 frações. Todos os pacientes não receberam quimioterapia concomitante.

Destacam-se 95% (vermelho), 90% (amarelo), 83% (laranja), 71% (rosa), 51% (verde), 30% (azul ) e 10% (roxo) curvas de isodose.

Avaliação da toxicidade e eficácia

Os pacientes foram acompanhados regularmente até novembro de 2014. Após a conclusão do C-ion RT, os pacientes eram acompanhados a cada 1-3 meses para 2 anos e, a cada 3 ou 6 meses depois. Todos toxicidade aguda e toxicidade tardia de fratura foram classificados de acordo com os critérios nacionais Terminologia Cancer Institute Comum para Eventos Adversos, versão 3.0. toxicidade tardia, exceto fratura foi classificada de acordo com a Organização /Europeia Radiation Therapy Oncology Group para Pesquisa e Tratamento do Câncer de radiação tarde esquema de morbidade de pontuação [21]. O efeito do tratamento foi avaliado em termos de controle local, sobrevida livre de progressão ea sobrevida global. O controle local foram definidos como nenhuma evidência de rebrota tumor ou de reincidência no volume de tratamento de acordo com o exame físico, tomografia computadorizada, ressonância magnética, PET, e /ou biópsia. O controle local, sobrevida livre de progressão e taxa de sobrevida foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier, as quais foram realizadas com o software SPSS, versão 16.0.

Resultados

Vinte e seis pacientes foram incluídos no Protocolo 0508 entre maio de 2006 e janeiro de 2012, nenhum paciente foi então excluídos, e todos os 26 pacientes foram avaliados neste estudo. As características dos pacientes estão resumidas na Tabela 1. laparotomia de paragem não foi realizada, e foi obtido nenhuma confirmação histológico dos gânglios linfáticos pélvicos ou para-aórticos CT-positivos. Nenhum paciente foi submetido à ressecção dos linfonodos. tempo total de tratamento (OTT) variou de 32 a 39 dias, com mediana de 35 dias. A mediana durações de acompanhamento de todos os pacientes e pacientes sobreviventes foram 38 e 49 meses, respectivamente. Nenhum paciente foi perdidos para follow-up.

Todas as toxicidades agudas e tardias observadas estão listados nas Tabelas 2 e 3. Todos os pacientes completaram a terapia programada. Nenhum paciente grau 3 ou toxicidade não-hematológica mais elevada aguda e grau 4 ou toxicidade hematológica mais elevada aguda desenvolvido. Todos os pacientes para o grau 2 ou 3 anemia foram causados ​​por sangramento genital de tumor local. Oito pacientes desenvolveram final sigmóide cólon ou do recto complicações. Nenhum paciente desenvolveu grau 3 ou superior GI tarde ou toxicidade GU. Dois dos 26 pacientes desenvolveram grau 2 fratura de compressão da coluna lombar.

Figura 3 mostra a taxa de sobrevida global, taxa de controle local e sobrevida livre de progressão. Os 2 anos e 5 anos as taxas de controle local foram 83,6%. As taxas de sobrevida global de 2 anos e 5 anos foram de 73,1 e 68,3%, respectivamente. A taxa de sobrevida livre de progressão de 2 anos e 5 anos foram 61,5%. Quatro pacientes (15,4%) desenvolveram insuficiência local, 3 pacientes (11,5%) tinham insuficiência linfonodos pélvicos e 8 pacientes (30,8%) tinham insuficiência distante. Um dos 8 pacientes com insuficiência distante mostrou apenas falha PALN, e os outros 7 tinham insuficiência distante sem falhas PALN. Dois dos 3 pacientes com insuficiência linfonodo pélvico teve falha sistêmica (local, regional e insuficiência distante). 2 anos e 5 anos as taxas de falha PALN cumulativos foram 5,3% (IC 95%: 0-15,3%).

Discussão

Protocolo de 0508 foi o quarto ensaio clínico de C-ion RT para localmente avançado carcinoma de células escamosas do colo uterino. O tratamento consistiu na irradiação extended-campo profilático de 39,0 Gye em 13 frações, GTV e tecidos circundantes de 15,0 Gye em 5 frações, e impulso local dos 18,0 Gye em 2 frações ao tumor cervical. A dose total de tumor local foi 72,0 Gye mais de 20 frações. Todos os pacientes estavam em alto risco de fracasso PALN porque eles tinham tumor volumoso e /ou metástases em linfonodos pélvicos. Este estudo revelou que extended-campo profilático C-ion RT com reforço de locais atingidos tratamento seguro, melhor controle local, e redução do insucesso PALN.

Este ensaio clínico revelou extended-campo C-ion RT com reforço local para ser um tratamento seguro para o cancro do colo do útero localmente avançado. A taxa de metástases à distância é muito elevada em pacientes com tumores localmente avançados e volumosos, e recorrência especialmente PALN é um grande problema de metástases distantes [1-3]. Nelson et ai. informou que a metástase PALN ocorre em 14,9% e 38,4% do estágio IIB e estágio IIIB pacientes, respectivamente, com base em biópsias Paln [1]. Portanto, EFRT combinada com quimioterapia concomitante deverá tornar-se uma das estratégias curáveis. RTOG 0116 conduzida EFRT combinado com quimioterapia com cisplatina para o cancro do colo do útero [10]. Small et al. relataram os resultados deste tratamento combinado, mas concluiu que estava associada com altas taxas de toxicidades agudas e tardias. Eles mostraram que 84% dos doentes desenvolveram toxicidade de grau 3 ou superior agudas e 40% tinha toxicidades de grau 3 ou superiores final [10]. O estudo atual, que estava em campo estendido C-ion RT sem quimioterapia concomitante, mostrou que não houve toxicidades de grau 3 ou superior agudos e tardios (Tabelas 2, 3), apesar de uma taxa de controle local mais elevado foi mantido e mais curto OTT foi alcançado (Tabela 4). Estes resultados foram obtidos a partir de uma melhor distribuição da dose de C-ião de RT comparado com o de fotões irradiação devido aos aspectos físicos de feixes de iões de C (Fig 2). Assim,-campo estendida C-ion RT pode ser considerado um tratamento seguro para o cancro do colo do útero localmente avançado.

C-ion RT conseguido melhor controle local do câncer do colo volumoso neste julgamento. Nossos estudos anteriores sugeriram que a C-ion RT tem o potencial de melhorar o controle local para localmente avançado câncer cervical volumosos com uma dose total de 72,0 Gye [13, 15]. Portanto, este estudo foi utilizada 72,0 Gye mais de 20 frações para o local do tumor. Toita et ai. taxas de controlo relatados dois anos loco-regionais para CCRT em pacientes com tumores 50 mm, 50-70 mm, e 70 mm de 85%, 72%, e 54%, respectivamente, [7]. Parker et al. taxas de controlo comunicadas de 5 anos locais para 50 mm e 50 mm de 73% e 56%, respectivamente [22]. A taxa de controle local de 2 anos no presente estudo foi de 83,6%, apesar do tamanho do tumor médio de nossos pacientes, sendo 6,1 cm (4-10 cm). O número de pacientes com tumores 50 mm, 50-70 mm, e 70 mm foram de 7, 15 e 4, respectivamente. A taxa de controle, tanto de 2 anos e 5 anos de local para 50 mm, 50-70 mm, e 70 mm foram de 86%, 86%, e 67%, respectivamente (Figura 4). Assim, C-ion RT tem o potencial de melhorar o controle do câncer do colo volumoso avançada sem quimioterapia concomitante.

profilático prolongado de campo C-ion RT reduzida falha PALN neste julgamento. metástases à distância, especialmente metástases Paln, ocorrem com maior freqüência em pacientes com tumores volumosos. Toita et ai. relatou uma taxa de falha distante de 2 anos de 19% para os tumores 50 mm, 20% para 50-70 mm, e 47% para 70 mm, concluindo que a incidência de falha distante aumentada com maior tamanho do tumor assim [7]. Em dois estudos anteriores do C-ion RT (protocolos 9702 e 9902), a taxa de falha PALN foi de 25,0% [23]. Especialmente em pacientes com gânglios positivos linfáticos pélvicos, insuficiência PALN foi visto em uma alta taxa de 44,4%. No estudo atual, um dos 26 pacientes desenvolveram insuficiência PALN após extended-campo C-ion RT e taxa de falha PALN cumulativa foi de 5,3% (IC 95%: 0-15,3%), embora 20 dos 26 pacientes tinham linfonodos pélvicos metástases antes do início do tratamento. Assim, 39,0 Gye mais de 13 fracções de profilática C-ion RT para a região PALN vai melhorar o controle regional, incluindo PALN no câncer de colo uterino localmente avançado.

Anteriormente, a irradiação profilática para Paln regiões foi realizada com elevadas expectativas de benefícios de sobrevivência , e vários ensaios foram conduzidos para pacientes com câncer cervical de alto risco. No entanto, CCRT fornecida benefício clínico contra EFRT sozinho, como CCRT tinha controle maior locais [6]. Além disso, EFRT combinada com quimioterapia concomitante indicado intolerável tratamento [10]. Portanto, os benefícios clínicos de irradiação profilática para Paln regiões para pacientes com câncer cervical de alto risco ainda permanecem obscuros. Recentemente, vários estudos clínicos relataram que a terapia pélvica intensidade de radiação modulada todo (IMRT) alcançaram menor GI e GU toxicidades agudas do que a terapia de radiação inteira pélvica convencional [24, 25], de modo prolongado de campo IMRT (EF-IMRT), combinada com a quimioterapia concomitante esperado a melhoria da eficácia terapêutica e toxicidade. Vários investigadores relataram EF-IMRT combinado com quimioterapia concomitante, e eles mostraram menos toxicidades agudas e tardias (Tabela 4) [26, 27]. Assim, através da utilização de novas tecnologias, como C-ion RT ou EF-IMRT com quimioterapia, que deve alcançar um maior controle local e toxicidades mais baixas, re-avaliação de irradiação profilática para Paln regiões pode ser esperado para demonstrar os benefícios clínicos.

no entanto, os 2 anos e 5 anos em geral as taxas de sobrevivência neste estudo foram 73,1% e 68,2%, respectivamente, que ainda são insatisfatórios. Isto era porque 26,9% dos pacientes desenvolveram insuficiência distante exclusiva de falha PALN, apesar do facto de que Paln falha foi reduzido por irradiação PALN profilático. Este ensaio clínico não incluem quimioterapia concomitante, como o efeito de C-ião RT combinado com quimioterapia nessa altura não tinha sido conhecido. Assim, para melhorar as taxas de sobrevivência, com o entendimento de que as metástases distantes precisam ser reduzidos, estamos agora a realização de um novo ensaio clínico de C-ion RT combinado com quimioterapia. Considerando que, 2 de 26 pacientes desenvolveram grau 2 fratura de compressão da coluna lombar. Eles tinham mais de 70 anos de idade, e da coluna lombar receberam doses relativamente baixas ( 20GyE) para C-ion RT. No entanto, essas fraturas não podia negar a possibilidade de tratamento relacionado com toxicidade de acordo com a discussão sobre o Grupo de Trabalho do tumor ginecológico. Assim, estes precisam ser cuidadosa observação continuamente.

Em conclusão, profilático prolongado de campo C-ion RT para o carcinoma de células escamosas localmente avançado do colo uterino tratamento seguro alcançado, melhor controle local e redução do insucesso PALN. Embora o número de pacientes neste estudo foi pequena, os resultados suportam a necessidade de mais investigações para confirmar a eficácia terapêutica e toxicidade. No futuro, embora re-avaliação do benefício clínico de irradiação profilática para Paln regiões por C-ion RT ou de outras novas técnicas terão grandes expectativas.

Informações de Suporte

S1 TREND Checklist. . TREND Declaração Checklist

doi: 10.1371 /journal.pone.0127587.s001

(PDF)

Protocolo S1. Protocolo deste ensaio clínico em japonês

doi:. 10.1371 /journal.pone.0127587.s002

(DOC)

Protocolo S2. Traduzido protocolo deste ensaio clínico

doi:. 10.1371 /journal.pone.0127587.s003

(DOCX)

Reconhecimentos

Os autores agradecem a todos os membros do Grupo de Trabalho de o tumor ginecológico para a discussão construtiva e preciosos conselhos. Os membros do grupo estavam Hisao Ito, Takashi Uno, Akira Mitsuhashi, Hideaki Iwasaki, Naotake Tanaka, Kazuo Hatano, Takahiro Kasamatsu, Yasuo Hirai, Hiroshi Sasaki, Hiromichi Gomi, Atsuhiko Sakamoto, Noriyuki Inaba, Ichio Fukasawa, e Hisao Sudo.