Abstract

Fundo

destinam-se a testar a hipótese de que a alta plasma YKL-40 está associado com a sobrevivência a curto livre de progressão (PFS) e sobrevida global (SG) em pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) tratados com oxaliplatina de primeira linha e 5-flourouracil com ou sem cetuximab.

pacientes e Métodos

Um total de 566 pacientes no Estudo VII NORDIC foram randomizados 01:01:01 armar a (Nordic FLOX), braço B (Nordic FLOX + cetuximab) , ou braço C (Nordic FLOX + cetuximab por 16 semanas seguidas de cetuximab isoladamente como terapia de manutenção). amostras de plasma pré-tratamento estavam disponíveis a partir de 510 pacientes. Plasma YKL-40 foi determinada por ELISA e dicotomizados de acordo com o 95% YKL-40 nível corrigido-idade, em 3130 indivíduos saudáveis.

Resultados

O pré-tratamento de plasma YKL-40 foi elevada em 204 pacientes (40%), e mediana YKL-40 foi maior em pacientes com mCRC que em indivíduos saudáveis ​​(idade ajustada,

P Art 0,001). Pacientes com elevada YKL-40 teve PFS mais curtos do que os pacientes com normais YKL-40 (meses 7.5 vs. 8.2; hazard ratio (HR) = intervalo de confiança de 1,27 a 95% (IC) 1,05-1,53

P

= 0,013) e mais curto OS (16,8 vs 23,9 meses; HR = 1,33, 1,04-1,69,

P

= 0,024). A análise multivariada Cox demonstrou que elevada pré-tratamento YKL-40 era um biomarcador independente de curto OS (HR = 1,12, 1,01-1,25,

P

= 0,033). A razão entre o plasma actualizado YKL-40 (isto é, nível após 1, 2, 8 semanas de tratamento, e no final do tratamento em comparação com o nível da linha de base) foi associado com o OS (HR = 1,27, 1,06-1,52,

P

= 0,011).

Conclusões

Plasma YKL-40 é um biomarcador prognóstico independente em pacientes com mCRC tratados com terapia de primeira linha à base de oxaliplatina sozinho ou combinado com cetuximab.

Citation: Tarpgaard LS, Guren TK, Glimelius B, Christensen IJ, Pfeiffer P, Kure EH, et al. (2014) Plasma YKL-40 em pacientes com câncer colorretal metastático tratados com Primeira Linha oxaliplatina-Baseado Regimen com ou sem Cetuximab: Os resultados do estudo VII NORDIC. PLoS ONE 9 (2): e87746. doi: 10.1371 /journal.pone.0087746

editor: Robert Lafrenie, Hospital Regional Sudbury, Canadá |

Recebido: 25 Setembro, 2013; Aceito: 27 de dezembro de 2013; Publicação: 03 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Tarpgaard et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Hospital Universitário de Odense e da Universidade do Sul da Dinamarca pelo salário pago para a Linha Schmidt Tarpgaard. As despesas relativas à análise YKL-40 foram apoiados a partir de “Joint Proof-of-Concept-Fundo, o Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação, Dinamarca”. Quidel desde o estudo com alguns dos YKL-40 kits de ELISA. O VII Estudo NORDIC recebeu financiamento pela Merck KGaA e Sanofi-Aventis. Os patrocinadores do estudo não teve nenhum papel na concepção e realização do estudo; na recolha, gestão, análise e interpretação dos dados; ou na preparação, revisão ou aprovação do manuscrito. Os autores tiveram acesso completo a todos os dados do estudo e teve a responsabilidade final pela decisão de submeter o manuscrito para publicação. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Quidel desde que esse estudo com algumas das YKL-40 kits ELISA a um preço reduzido . O VII Estudo NORDIC recebeu financiamento pela Merck KGaA e Sanofi-Aventis. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito e isso não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

introdução

a investigação sobre marcadores biológicos espera fornecer ao clínico uma oportunidade de escolher o melhor tratamento para o paciente individual. Vários valores clínicos e laboratoriais dar informações prognóstico quanto a estratégia de tratamento para pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC).

KRAS

estatuto é, actualmente, o único biomarcador rotineiramente usado para selecionar pacientes com mCRC para o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) terapia alvo-inibição. Os pacientes com o tipo selvagem (wt) benefício KRAS CCRm de inibição em combinação com Folfiri ou FOLFOX [1] – [3], mesmo que o efeito não é confirmada em todos os estudos de fase III, onde EGFR-inibidores foram combinados com alguns oxaliplatina- regimes [4], [5]. No estudo NORDIC VII, um benefício de sobrevivência de adição de cetuximab ao regime Nordic FLOX não pôde ser confirmada [5]. Identificação de novos biomarcadores preditivos e prognósticos é essencial.

YKL-40 (também chamado quitinase-3-como uma proteína) é uma glicoproteína altamente conservada [6], e o seu gene está localizado no cromossoma 1q32.1 [ ,,,0],7]. A proteína YKL-40 é altamente expresso em tecido embrionário, caracterizado por uma rápida proliferação e differentitation [8]. Em adultos, a expressão elevada YKL-40 é observada em células com elevada actividade celular [9]. YKL-40 é produzida por células de cancro, macrófagos, neutrófilos e [6], [7], [10] e é estimulada por hipoxia [11] e IL-6 [12]. YKL-40 também induz a angiogénese tanto de forma independente e cancro através factor estimulador de crescimento endotelial vascular [13] – [16]. Além disso mediadores YKL-40 regula-se pró-inflamatórias [17] e activa a via de sinalização de Akt em células epiteliais do cólon [18]. Recentemente, tem Beed demonstrado que YKL-40 regula as respostas celulares e de tecidos através da α2 receptor de IL-13 e activa macrófagos quinase activada por mitogénio proteína, proteína-cinase B /Akt, e Wnt /β-catenina sinalização [19].

YKL-40 é conhecido por ser um biomarcador prognóstico independente de prognóstico a curto global (SG) em pacientes com diferentes tipos de câncer [10] e em pacientes com CRC após a cirurgia [20], [21]. Pouco se sabe sobre o valor prognóstico da YKL-40 em pacientes com mCRC [22]. Além disso, plasmática elevada YKL-40 em indivíduos da população em geral está associado a um risco aumentado de desenvolver cancro gastrointestinal [23] e a morte por cancro gastrointestinal [24], [25].

EGFR medeia a estimulação de celular proliferação, sobrevivência e motilidade [26] e está envolvido na tumorigénese se anormalmente activado [27] – [29]. Alterações no interior da cascata de sinalização de EGFR, como mutações de genes, a amplificação de genes e de proteínas sobre-expressão desempenhar um papel na carcinogénese colorrectal [30]. EGFR é uma meta estabelecida para o tratamento do câncer, e inibição do receptor tem demonstrado eficácia clínica em doentes com mCRC [31].

No presente estudo, testamos a hipótese de que uma concentração plasmática elevada de YKL-40 está associado a curto PFS e oS em pacientes com mCRC tratados com primeira linha Nordic FLOX dadas forma contínua ou intermitente, com ou sem cetuximab no Estudo VII NORDIC. Nós também examinou se aumentos de plasma YKL-40 durante o tratamento foram associados com mau prognóstico.

Pacientes e Métodos

Desenho do estudo e pacientes

Todos os pacientes que participaram desde consentimento informado por escrito e do estudo (incluindo a análise de biomarcadores) foi aprovado pela Comissão de Ética Regional (VEK ref. 20050053). Mais detalhes sobre o estudo foram publicados [5].

O Estudo NORDIC VII (https://clinicaltrials.gov/show/NCT00145314) foi um aberto randomizado iniciado pelo investigador, ensaio de fase III multicêntrico [ ,,,0],5], com um total de 571 pacientes inscritos de 32 centros nórdicos. Cinco pacientes foram posteriormente classificados como não elegíveis (uma inclusão equivocada, um consentimento retirada antes do início do tratamento, dois mis-diagnósticos, sem metastático ou doença mensurável, e uma morte intercorrente antes do tratamento). Os 566 pacientes restantes foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção 01:01:01 aos três braços de tratamento: FLOX Nordic: 5-FU i.v. bolus de 500 mg /m

2 e FA 60 mg /m

2 dias 1-2, oxaliplatina 85 mg /m

2 dias 1 a cada duas semanas até progressão (braço A); FLOX Nordic além de cetuximab (400 mg /m

2 dia 1, seguida de 250 mg /m

2 semanal) até progressão (braço B) e Nordic FLOX + cetuximab por 16 semanas, e cetuximab semanal como tratamento de manutenção até à progressão , seguido por re-introdução de FLOX (braço C). Os principais critérios de inclusão foram confirmados histologicamente mCRC (adenocarcinoma); idade 18 anos e 75 anos; status de desempenho da OMS (PS) ≤2; sem quimioterapia prévia para doença avançada ou mCRC, não-ressecáveis ​​e mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST versão 1.0); quimioterapia adjuvante não administrada durante pelo menos 6 meses; não oxaliplatina anterior; hematológica adequada, renal e a função hepática; sem neuropatia periférica; e nenhuma outra doença grave ou condições médicas. Os pacientes foram tratados até progressão da doença e seguiu até a morte ou 30 de abril de 2009. As amostras pré-tratamento de plasma estavam disponíveis a partir de 510 (90%) pacientes, após 1 semana de tratamento de 456 pacientes, depois de 2 semanas a partir de 439 pacientes, após 8 semanas de 409 pacientes, e no final do tratamento de 292 pacientes (Figura 1). No sangue e tecido do tumor NORDIC VII Estudo foram coletadas para estudos subsequentes biomarcadores exploratórios. Plasma YKL-40 foi o primeiro estudo biomarcador retrospectiva sobre as amostras de sangue.

YKL-40 análise

As amostras de plasma foram recolhidos e tratados de acordo com procedimentos operacionais padrão. YKL-40 em concentrações de plasma com EDTA foram determinadas em duplicado, em amostras armazenadas a menos 80 ° C, por um ensaio de imunossorvente ligado a enzima comercial (Quidel, Santa Clara, CA, EUA). O limite de detecção foi de 15 ug /L. O coeficiente de intra-ensaio de variação (CV) foi 5% e a inter-ensaio foi 6%. Todas as amostras de cada paciente foram analisadas na mesma placa para reduzir a inter-ensaio CV.

Plasma YKL-40 em indivíduos saudáveis ​​

Os intervalos de referência para plasma YKL-40 foram determinados em 3130 saudável indivíduos (1837 mulheres, 1293 homens) com idades entre 21 a 84 anos a partir da população geral dinamarquesa, a Cidade Heart Study Copenhaga [32]. Eles não tinham nenhuma doença conhecida no momento da coleta de sangue em 1991-1994 e permaneceu vivo e saudável durante o período de acompanhamento de 16 anos [32]. A mediana plasma YKL-40 nestes 3130 indivíduos saudáveis ​​foi de 40 mg /L. O valor de corte para o plasma YKL-40 foi definida como maior ou menor do que o nível corrigido-idade normal superior para o percentil 95 [32].

A análise da mutação de

KRAS Comprar e

BRAF

DNA genômico foi extraído de cortes de tecidos fixados em formalina e embebidos em parafina de 10 um, com 65% a 70% (mediana) células tumorais usando QIAamp DNA Micro Kit (Qiagen, Venio, o Países Baixos). DNA do tumor foi exibido durante sete

KRAS

mutações nos códons 12 (G12D, G12a, G12V, G12S, G12C, G12R) e 13 (G13D), utilizando o TheraScreen

KRAS

kit (DxS, Manchester , Reino Unido) e para o

BRAF V600E

mutação [5].

a análise estatística

o objectivo primário para este estudo biomarcador foi oS, determinados no momento do amostra de sangue de linha de base antes do início do tratamento para o tempo de morte por todas as causas. Clínica informação sobre o estado da doença e OS foi atualizado 30 de abril de 2009. O tempo médio de acompanhamento foi de 37 meses (24-53 meses). Os pacientes que estavam vivos, nesta data, foram censurados. O desfecho secundário foi PFS (endpoint primário do estudo NORDIC VII). As estatísticas descritivas são apresentados pelos seus níveis medianos e intervalos. As análises de PFS e OS foram feitas usando Cox modelos de riscos proporcionais. As concentrações plasmáticas de YKL-40 foram inseridos como categoricamente elevada em relação ao nível normal (utilizando o percentil 95 em indivíduos saudáveis ​​(corrigido para a idade), foi utilizada como ponto de corte) [32] ou continuamente à medida que o valor actual (log transformado) na log escala (base 2). Faltando valores para CEA sérico (

N

= 25), CRP sérica (

N

= 21), fosfatase alcalina sérica (

N

= 7), e

BRAF

e

KRAS

(

N

= 100) foram classificados separadamente e incluídos na análise multivariada final. Além disso, levamos em conta que o tumor não pode ser mutado duplo em termos de

BRAF

e

KRAS

. Análise da resposta ao tratamento foi realizada utilizando meio de regressão logística, e os resultados são apresentados por meio de odds ratio (OR) com limites de confiança de 95% (IC). probabilidades de sobrevivência para OS foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e testes de diferenças entre os estratos foram feitas usando estatísticas de log-rank. apresentação gráfica usando estimativas de Kaplan-Meier de PFS e OS é mostrado pelo agrupamento de pacientes de acordo com elevados vs. nível normal plasma YKL-40. modelo de avaliação foi conduzida usando métodos gráficos, Schoenfeld e martingale resíduos e validação cruzada interna. As análises de plasma atualizados YKL-40 níveis durante o tratamento foram realizados utilizando um modelo de risco proporcional de Cox com YKL-40 como um co-variável dependente do tempo de plasma. Este modelo inclui o tratamento (braço de A, B, e C) e

KRAS

status. As estimativas de Kaplan-Meier de probabilidade de sobrevivência utilizando um marco em 8 semanas de tratamento foram feitas para PFS e OS. Os valores de p inferiores a 5% foram considerados estatisticamente significativos. Todos os cálculos foram realizados utilizando SAS (versão 9.1, SAS Institute, Cary, NC, EUA).

Os resultados deste projeto foram apresentados em conformidade com as orientações OBSERVA [33].

Resultados

pré-tratamento de plasma YKL-40 e as características demográficas dos pacientes

as características demográficas da linha de base de 510 doentes com uma medição do pré-tratamento de plasma YKL-40 estão apresentados na Tabela 1. os três populações estudadas são demograficamente comparáveis ​​e não diferente do total da população intenção-de-tratar de 566 pacientes com mCRC. Os doentes tinham significativamente maior YKL-40 pré-tratamento de plasma de indivíduos saudáveis ​​(idade ajustada,

P Art 0,001). Plasma YKL-40 foi maior do que o nível superior normal (corrigido para a idade do percentil 95 utilizada como ponto de corte) em 40% de todos os pacientes. Plasma YKL-40 não foi associada a

KRAS

(

P

= 0,41) ou

BRAF

status (

P

= 0,88). Faltando valores do CEA sérico, CRP sérica, ALP sérica,

KRAS Comprar e

BRAF

foram incluídas como camadas separadas, análise de caso completo (

N

= 378 pacientes incluídos) de PFS e oS rendeu quase as mesmas estimativas em análise multivariada com mais ampla da CI (dados não mostrados).

plasma pré-tratamento YKL-40, PFS e oS

A mediana PFS e OS foram 7,9 meses (IC 95% 7.5-8.3 meses) e OS 20.3 meses (IC 95% 18.2-22.4 meses), respectivamente. Univariada de Cox incluindo análises de todos os pacientes mostrou que o plasma pré-tratamento elevada YKL-40 (dicotomizada) foi associado com PFS curtas em comparação com pacientes com plasma normal YKL-40 (7,5 meses versus 8,2 meses; hazard ratio (HR) = 1,27; 95% CI ; 1,05-1,53;

P

= 0,013). Isto foi encontrado em pacientes tratados apenas com FLOX (braço A: HR = 1,42; IC 95% 1,02-1,98;

P

= 0,04), enquanto que não houve diferença estatisticamente significativa na PFS entre os pacientes tratados com FLOX e cetuximab (braço B: HR = 1,23; IC 95% 0,89-1,69;

P

= 0,20; e no braço C: HR = 1,17; IC 95% 0,85-1,61; P = 0,50). Não houve interação entre o pré-tratamento com plasma YKL-40 e braço de tratamento (OS:

P

= 0,78, por braço de tratamento X

KRAS

estado mutacional X pré-tratamento com plasma YKL-40

P

= 0,24; PFS:

P

= 0,30; para o braço de tratamento X

KRAS

estado mutacional X banco de tratamento de plasma YKL-40,

P

= 0,47)

análise

univariada Cox, incluindo todos os pacientes mostraram que o plasma pré-tratamento elevada YKL-40 (dicotomizada) foi associado a curto oS em comparação com pacientes com normais YKL-40 plasma (16,8 meses versus 23,9 meses;. HR = 1,33; IC de 95% 1,04-1,69;

P

= 0,024) (dados não mostrados). Se plasma YKL-40 foi incluído como uma transformação logarítmica da variável contínua, foram encontrados resultados semelhantes para PFS (HR = 1,11; IC 95% 1,03-1,20;

P

= 0,006) e OS (HR = 1,18; 95 CI% 1,06-1,32;.

P

= 0,002) (Tabela 2)

A análise multivariada Cox (YKL-40, o número de sítios metastáticos, a OMS PS,

KRAS Comprar e

BRAF

status, CRP sérica, CEA no soro, soro ALP, idade e sexo) mostrou que elevados de pré-tratamento de plasma YKL-40 era um biomarcador independente de curto OS (variável HR contínua = 1,12; 95 CI% 1,01-1,25;

P

= 0,033) (Tabela 2). No entanto, isto não foi encontrado no plasma se YKL-40 foi incluído na análise multivariada como uma variável dicotomizados. Não houve associação entre YKL-40 plasma e PFS. (Variável contínua; HR = 0,99; IC 95% 0,90-1,08;

P

= 0,75) (Tabela 2)

Kaplan-Meier curvas que revelam a associação entre YKL-40 pré-tratamento de plasma e PFS e oS são apresentados na Figura 2 e Figura 3, respectivamente.

Para pacientes com câncer colorretal metastático incluídos no estudo VII NORDIC. Todos os pacientes (1a), os pacientes tratados no braço A (1B), braço B (1C), e braço C (1D). Os pacientes são dicotomizados de acordo com o plasma YKL-40 com correção de idade (nível do percentil 95 em indivíduos saudáveis). O valor P refere-se ao teste de log-rank para a igualdade de estratos.

Para pacientes com câncer colorretal metastático incluídos no estudo VII NORDIC. Todos os pacientes (2A), os pacientes tratados no braço A (2B), braço B (2C), e braço C (2D). Os pacientes são dicotomizados de acordo com o plasma YKL-40 com correção de idade (nível do percentil 95 em indivíduos saudáveis). O valor P refere-se ao teste de log-rank para a igualdade de estratos.

plasma pré-tratamento YKL-40 e resposta à terapia

Enquanto não houve diferença estatisticamente significativa no plasma pré-tratamento YKL-40 entre os não-respondedores e respondedores (mediana 126 mg /L vs. 114 mg /L,

P

= 0,10), pré-tratamento de plasma YKL-40 foi menor nos pacientes que se tornaram resectable durante o tratamento (

N

= 42) em comparação com pacientes não operados (mediana 93 mg /L (intervalo 28-516) vs. 123 mg /L (intervalo 16-3935),

P

= 0,031, de classificações de Wilcoxon soma). Trinta e um por cento dos pacientes ressecados havia elevado plasma YKL-40 em comparação com 41% (

P

= 0,21, CHI-sq) dos pacientes não-ressecados. Para efeitos de comparação, não houve diferença no CEA no soro entre os pacientes que se tornaram operável em comparação com os pacientes não-operados (mediana CEA 36 ug /L versus 37? G /L,

P

= 0,88).

Alterações no plasma YKL-40 e CEA no soro durante o tratamento e a eficácia

plasma YKL-40 e CEA no soro foram determinados em amostras recolhidas na linha de base, a 1, 2, e 8 semanas após o início do tratamento, e no final do tratamento. Após 8 semanas de tratamento (

N

= 409) associações estatisticamente significativas de curta OS com alta plasma YKL-40 foi encontrado para (variável contínua; HR = 1,14; IC 95% 1,02-1,28;

P

= 0,027) e para CEA sérico elevado (variável contínua; HR = 1,18; IC 95% 1,12-1,25;

P Art 0,0001) foram encontrados. Em contraste, a curto PFS não foi associada a qualquer alta plasma YKL-40 (variável contínua; HR = 1,06; IC 95% 0,96-1,17;

P

= 0,28) ou CEA sérico elevado (HR = 1,08; 95 CI% 1,03-1,13;

P

= 0,26). Um aumento na YKL-40 no plasma durante o tratamento avaliada pela relação do plasma actualizado YKL-40 (isto é, nível após 1, 2, e 8 semanas de tratamento e no final do tratamento em comparação com o nível da linha de base) foi associada a curto OS ( HR = 1,27; IC 95% 1,06-1,52;

P

= 0,011), mas não com curta PFS (HR = 1,00; IC 95% 0,87-1,15;

P

= 0,98).

Discussão

Nós avaliamos o valor prognóstico da YKL-40 plasma no início e durante o tratamento de pacientes com mCRC incluídos no estudo VII NORDIC. Este é um ensaio clínico de fase III de cetuximab com oxaliplatina-5-flourouracil contínua ou intermitente contra oxaliplatina-5-flourouracil sozinho no tratamento de primeira linha de [5]. Verificou-se que 40% dos pacientes tinha uma concentração de plasma pré-tratamento elevada de YKL-40 (isto é, acima do percentil 95 corrigiu-idade em indivíduos saudáveis). Análises univariada mostrou que a alta de pré-tratamento de plasma YKL-40 foi associado com PFS curtas e OS. A análise multivariada (plasma YKL-40,

KRAS Comprar e

BRAF

estado mutacional, a OMS PS, número de sítios metastáticos, CEA sérico, ALP sérica e PCR sérica) mostrou que a alta de plasma YKL- 40 era um biomarcador independente de curto OS mas não de curto PFS. Não encontramos uma interação entre o valor prognóstico da YKL-40 plasma e terapia, ou seja, Nordic FLOX com ou sem cetuximab.

O nosso estudo apoia descobertas anteriores de uma associação entre a concentração de pré-tratamento plasmáticos elevados de YKL-40 e mau prognóstico de pacientes com CRC [20] – [22]. Poucos estudos têm avaliado se as alterações no plasma YKL-40 pode ser utilizado para monitorizar a eficácia do tratamento em doentes com cancro. Para o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a investigar mudanças no plasma YKL-40 durante o tratamento com quimioterapia de primeira linha, com ou sem cetuximab em doentes com mCRC. Após 8 semanas e no final da primeira linha de tratamento de plasma de alta YKL-40 estava associada com curto SO, e a relação actualizada do plasma YKL-40 (ou seja, um aumento na concentração de plasma YKL-40 em comparação com o nível da linha de base) durante o tratamento foi significativamente associada com curta OS. Estes resultados indicam que o plasma YKL-40 pode ser útil como biomarcador de inflamação para monitorizar em pacientes com mCRC durante o tratamento. No entanto, estes resultados precisam ser validados em estudos futuros. Outros relataram que o plasma YKL-40 pode ser utilizada como um biomarcador para a monitorização de recorrência e o prognóstico da doença após a operação para CRC [21], as fases de melanoma I e II [34], glioblastomas alto grau [14], [35], cabeça e câncer de garganta após radioterapia [36], e para o câncer de próstata metastático após terapia hormonal [37].

O mecanismo por trás curta OS em doentes oncológicos com YKL-40 plasma elevada não é totalmente compreendido. As células cancerosas com uma elevada produção de YKL-40 pode ter um “fenótipo agressivo”, com alta proliferação e as taxas de diferenciação ou potencial metastático. Além disso, YKL-40 pode desempenhar um papel causal na patogénese de cancro gastrointestinal, e pode ser um biomarcador de inflamação gastrointestinal [38]. Há evidências crescentes de que o microambiente do tumor apoia o desenvolvimento do tumor, crescimento e potencial metastático [39]. Uma parte importante deste microambiente é inflamação indutor de tumores que se verifica praticamente em todas as lesões CRC [40]. YKL-40 é produzida por células de cancro (incluindo células de CRC) e por macrófagos e neutrófilos em zonas com células de inflamação em torno do cancro [41] e (observações pessoais). Em

vitro

estudos e modelos de tumor em ratinhos demonstraram que YKL-40 desempenha um papel em vários processos biológicos, tais como inflamação; angiogénese, tanto de forma independente e por meio de estimulação de factor de crescimento endotelial vascular; apoptose; proliferação e diferenciação celular; e regulação do crescimento das células do cancro e potencial metastático [10], [13] – [15], [42], [43], todas as marcas do cancro, tal como descrito por Hanahan et al [39]. Além disso, foi demonstrado que YKL-40 liga-se ao α2 receptor de IL-13 com elevada afinidade e que o eixo YKL-40-IL-13Ra2-TGF-B1 desempenhar um papel na progressão do melanoma maligno [19]. No entanto, estudos futuros são necessários para desenvolver a nossa compreensão da função de YKL-40 no desenvolvimento e progressão do câncer.

Ele continua a ser estabelecido se YKL-40 desempenha um papel na patogênese da CRC e outras doenças caracterizadas por inflamação e remodelação de tecidos, se estas doenças levar a YKL-40 aumentou no plasma, ou se a inflamação, remodelação de tecidos, ou a alguns outros factores causam doenças tanto aumentados de plasma YKL-40 e estes. Plasma YKL-40 é uma proteína de fase aguda como PCR sérica, mas em contraste com CRP YKL-40 é produzido localmente em áreas com inflamação por células cancerosas, macrófagos e leucócitos.

Os pontos fortes do nosso estudo são uma relativamente grande tamanho da amostra e a robustez da proteína YKL-40 para vários descongelamento /ciclos recongelamento e atrasos no processamento de amostras de plasma, para até 3 horas. Além disso, não há nenhuma variação circadiana em YKL-40 no plasma, e o YKL-40 ELISA tem um CV baixo a longo prazo. Estas características tornam os nossos resultados de confiança, e a análise YKL-40 é atraente na prática clínica, onde plasma YKL-40 pode ser usado como um fator na estratificação de risco de pacientes com CCRm e seleção de tratamento. Nosso estudo teve algumas limitações, em primeiro lugar foi um estudo exploratório biomarcador retrospectiva, e pode sofrer de vários dados de comparação de montagem. Em segundo lugar, o VII Estudo NORDIC não cumprir o seu objectivo, ou seja, ele não conseguiu mostrar um benefício significativo da adição de cetuximab ao regime NORDIC FLOX no tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm. Por conseguinte, não foi possível estimar se plasma YKL-40 poderia ser um biomarcador preditivo de resposta ao tratamento com cetuximab.

Em conclusão, plasma YKL-40 é um novo biomarcador prognóstico independente em pacientes com mCRC tratados com o primeiro terapia baseada em oxaliplatina -line, com ou sem cetuximab. Além disso, os nossos resultados mostram que as alterações na YKL-40 no plasma durante o tratamento pode ser útil para a progressão do cancro da monitorização. O valor preditivo do plasma YKL-40 não puderam ser esclarecidas.

Agradecimentos

Agradecimentos especiais para os cientistas do laboratório biomédicas Tonni Løve Hansen, Dorthe Mogensen, e Ulla Kjærulff-Hansen, todos Hospital Herlev para excelente assistência técnica com a análise de plasma YKL-40. Os enfermeiros do Departamento de Oncologia, nos hospitais participantes são agradeceu pela excelente assistência. Os pacientes são agradeceu por sua vontade de participar. Merck KGaA revi este manuscrito, mas os pontos de vista e opiniões descritos não refletem necessariamente as da Merck KGaA. ‘