Abstract

Fundo

glóbulos brancos elevada (WBC) contagem é associado com o risco de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes com câncer que iniciam a quimioterapia. Não se sabe se o risco de tromboembolismo venoso por contagem de glóbulos brancos em pacientes com cancro é causal ou apenas uma consequência da doença maligna. Para resolver esta questão, estudamos a associação entre a contagem de WBC, medidos antes do desenvolvimento do câncer, eo risco de TEV em pacientes que fizeram e não desenvolveram câncer durante o follow-up em um estudo prospectivo de base populacional.

métodos

as características basais, incluindo WBC e as contagens de neutrófilos, foram medidos em 24304 indivíduos inicialmente livres de câncer que participaram no Estudo de Tromsø em 1994-1995. diagnóstico de câncer de incidentes e eventos de TEV foram registrados até 1 de setembro de 2007. Na coorte de câncer, WBC e as contagens de neutrófilos foram medidos em média 7,1 anos antes do desenvolvimento do câncer. modelos de Cox-de regressão foram utilizados para calcular as taxas de risco (HR) para TEV por WBC e as contagens de neutrófilos como variáveis ​​categorizadas ( 40

th, 40-80

th, e 80

percentil) com intervalos de confiança de 95% (IC).

resultados

Durante o seguimento, 1720 indivíduos desenvolveram câncer e houve 388 eventos de TEV, dos quais 116 ocorreram no grupo do cancro (6,9 por 1000 pessoas-ano) e 272 no grupo livre do câncer (1,1 por 1000 pessoas-ano). Em aqueles que desenvolveram cancro, contagem de leucócitos acima do 80

percentil (≥8.6×10

9 células /L) foi associado com um 2,4 vezes maior risco (HR 2,36, 95% CI: 1,44-3,87) de TEV em comparação com contagem de leucócitos abaixo do 40

percentil ( 6.4×10

9 células /L). Não foi encontrada associação entre a contagem de WBC e TEV em aqueles que permaneceram livres de câncer (HR 0,94; IC 95% 0,65-1,36). Achados semelhantes foram observados para os neutrófilos.

Cards

Pré-câncer contagem de leucócitos foi associado com risco de TEV em pacientes com câncer, mas não em indivíduos sem câncer. Nossos resultados sugerem que os leucócitos podem desempenhar um papel causal no TEV relacionada ao câncer em vez de refletir apenas o baixo grau de inflamação associada com câncer

Citation:. Blix K, Jensvoll H, Brækkan SK, Hansen JB (2013) branco Contagem de células de sangue medidos antes do desenvolvimento de câncer está associado com risco futuro de Tromboembolismo venoso – O Estudo de Tromsø. PLoS ONE 8 (9): e73447. doi: 10.1371 /journal.pone.0073447

editor: Hugo ten Cate, Universidade de Maastricht Medical Center, Holanda

Recebido: 20 Março, 2013; Aceito: 21 de julho de 2013; Publicação: 04 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Blix et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. SKB, JBH e HJ ter recebido bolsas de investigação a partir do norte da Noruega Autoridade Regional de Saúde (URL: https://www.helse-nord.no/). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (PE), é uma doença comum, com graves consequências a curto e longo prazo. A incidência global de TEV é de 1-2 por 1000 pessoas-ano em adultos, e aumenta exponencialmente com a idade superior [1-3]. Até à data, muitos adquirida e os factores de risco genéticos para TEV foram identificados, e cancro é estabelecido como uma das principais causas de TEV. Em geral, o cancro está associado com um aumento de 5-7 vezes de risco de TEV [4-6], e aproximadamente 20% dos eventos incidentes TEV estão associados com a malignidade [1-3]. Os pacientes com câncer que se desenvolvem TEV ter encurtado a expectativa de vida em comparação com pacientes com câncer, sem TEV [7,8]. TEV em pacientes com câncer também leva a internações frequentes e prolongadas, consumindo uma quantidade substancial de recursos para a saúde [9]. Além disso, pacientes com câncer com TEV mais frequentemente sofrem de TEV recorrente e complicações hemorrágicas durante o tratamento com anticoagulantes [10]. As diretrizes atuais não suportam tromboprofilaxia para todos os pacientes com câncer, salientando a importância da identificação de grupos de alto risco [11].

Em estudos de coorte de base populacional, alta contagem de leucócitos foram reconhecidos como um fator de risco para mortalidade por câncer e trombose arterial [12-15]. conhecimento limitado existe, no entanto, sobre a associação entre células brancas do sangue (WBC) de contagem e risco de TEV. Um estudo de coorte de base populacional de indivíduos sem câncer relataram nenhuma associação entre a contagem de leucócitos e de risco de TEV [16]. Em contraste, leucocitose foi identificado como um factor de risco para TEV e mortalidade em pacientes com cancro em ambulatório [17]. No entanto, não se sabe se o risco de tromboembolismo venoso por contagem de glóbulos brancos em pacientes com cancro é causal, ou apenas uma consequência da doença maligna. A contagem de WBC é frequentemente elevados em indivíduos com cancro [18], e os leucócitos são demonstrado ser importante na progressão do cancro [19]. Assim, descobrimos que é pertinente investigar se WBC e as contagens de neutrófilos, o principal subtipo de WBC, medidos antes do diagnóstico de câncer foram associados com risco de TEV em pacientes de câncer e câncer livre recrutados de uma população geral.

métodos

Ética declaração

o estudo foi aprovado pelo Comitê Regional de Medicina e Saúde de Ética em Pesquisa no norte da Noruega (REC do Norte), e os participantes deram o seu consentimento informado por escrito para participar.

estudo população

os participantes foram recrutados a partir da quarta pesquisa do estudo de Tromsø (conduzida em 1994-95), um single-center, estudo de coorte de base populacional. Todos os habitantes do município Tromsø foram convidados e 77% (n = 27 158) da população elegível participou. Indivíduos que já não estavam registrados oficialmente como habitantes de Tromsø no início do estudo (n = 43), não concorda com a investigação médica (n = 201), tinha um TEV conhecido antes da inclusão (n = 48), ou os valores para o total do WBC em falta ou contagem de neutrófilos, (n = 1679) foram excluídos da população do estudo. Além disso, indivíduos com um histórico de câncer (n = 753) ou câncer oculto na linha de base (ou seja, diagnóstico de câncer de 1 ano após a inclusão da linha de base, n = 130) foram excluídos para evitar a influência do pré-existentes câncer na medição WBC. Os indivíduos com câncer não-melanoma da pele (CID-7 códigos: 191.0-191.9) foram considerados como sujeitos livres de câncer, devido ao potencial não metastático da doença. Assim, a população de estudo contava 24 304 indivíduos que foram seguidos por um máximo de 12,9 anos. tempo de observação foi calculado para cada assunto a partir da data de inscrição, quer a data de TEV, a migração, a morte ou o fim de follow-up (01 de setembro de 2007), o que viesse primeiro. Os indivíduos que receberam um diagnóstico de câncer durante o seguimento e indivíduos que permaneceram livre do câncer foram analisados ​​separadamente.

medições da linha de base

Dados de base foi obtido através de exame clínico, amostras de sangue, não em jejum e questionários auto-administrados. As amostras de sangue foram coletadas a partir de uma veia antecubital e as análises foram realizadas pelo Departamento de Química Clínica, Hospital Universitário, Norte da Noruega. Para WBC e as contagens de neutrófilos, 5 ml de sangue foram recolhidas em tubos Vacutainer contendo EDTA como anticoagulante (K3- EDTA 40 mL, 0,37 mol /L por tubo), e analisado dentro de 12 horas por um contador de células de sangue automático (Coulter Counter® , Coulter Electronics, Luton, Reino Unido). O peso corporal ea altura foram medidos em indivíduos vestindo roupas leves e sem sapatos. índice de massa corporal (IMC) foi calculado como peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros (kg /m

2). Informações sobre o nível de atividade física (média de horas semanais de atividade física dura, ou seja, a atividade causando sudorese e /ou falta de ar), fumo diário atual (cigarros /charuto /cachimbo), diabetes auto-relatado e história de doença cardiovascular [CVD] (angina pectoris , infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) foram obtidos a partir dos questionários.

apuração cancro

a vigilância de diagnósticos de câncer na população norueguesa é realizada pelo Registro de câncer da Noruega (CRN) e informações sobre o câncer em a coorte foi obtida através da ligação à CRN. O CRN é considerado um registro completo e válido, e em uma recente avaliação da qualidade dos dados, verificou-se ter uma abrangência de 98,8%, com 94% dos casos sendo histologicamente verificado [20]. O CRN forneceu informações sobre a data do diagnóstico e localização da doença (CID-7 códigos 140-205).

O tromboembolismo venoso apuração

eventos de TEV primeiro tempo da vida foram identificados através de pesquisa do hospital descarregar registro diagnóstico, o registro radiologia e o registro da autópsia no Hospital Universitário do Norte da Noruega, tal como anteriormente descrito por Brækkan et al [1]. O Hospital Universitário do Norte da Noruega é o único hospital que realiza a verificação de diagnóstico e tratamento de TEV na região, eo registro diagnóstico de alta inclui ambas as visitas ambulatoriais e internações. Um evento de TEV foi gravado quando todos os quatro dos seguintes critérios foram cumpridos; (I) objetivamente confirmado por procedimentos de diagnóstico (ultra-sonografia de compressão, venography, tomografia computadorizada espiral, digitalização de perfusão-ventilação, angiografia pulmonar ou autópsia); (Ii) um diagnóstico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar feita pelo médico foi escrito no prontuário; (Iii) sinais e sintomas consistentes com TEV estavam presentes; e (iv) tratamento relevante tinha sido iniciado (heparina, varfarina ou agente semelhante, trombolíticos ou cirurgia vascular). As inscrições feitas a partir do registro de autópsia exigia que TEV foi a causa reconhecida de morte ou de um contribuinte significativo na certidão de óbito.

provocando além do câncer fatores foram sistematicamente obtidos a partir dos prontuários dos pacientes TEV. Tais fatores foram: cirurgia recente ou trauma nas últimas 8 semanas, as condições médicas agudas (enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou doença infecciosa major), marcada imobilização (repouso por 3 dias, uso de cadeira de rodas, ou viagens de longa distância superior a 4 horas nos últimos 14 dias anteriores à TEV) ou outros fatores provocando especificamente descrito por um médico no registro médico (por exemplo cateter intravascular).

análise estatística

a regressão linear e qui-quadrado teste foram utilizados em análises de tendências de variáveis ​​de base contínua e dicotômicas, respectivamente. as taxas de incidência de TEV e câncer foram calculados em todas as categorias WBC em ambos os grupos. Cox modelos de regressão de riscos proporcionais foram utilizadas para determinar as taxas de risco (HR) com intervalos de confiança de 95%. WBC e as contagens de neutrófilos foram tratados como contínua e categorizada ( 40

th, 40-80

th, e 80

th percentis) variáveis. Nas análises categorizados, o inferior 40

percentil foi usado como grupo de referência. Na análise de regressão simples RHs do modelo foram ajustados para idade e sexo, enquanto o modelo multivariada incluíram idade, sexo, tabagismo, IMC, história de doenças cardiovasculares, diabetes e atividade física difícil. associações ajustados multivariados entre a contagem de leucócitos e de risco de TEV em cancerosas e não-cancerosas assuntos foram visualizados por parcelas de regressão aditivo generalizadas. Nessas parcelas, contagem de glóbulos brancos (log transformada) foram modelados com um de 4 graus de liberdade de suavização ajuste ranhura no modelo proporcional de Cox incluindo as mesmas variáveis, como descrito acima. A suposição de riscos proporcionais foi confirmada por avaliação do paralelismo entre as curvas de sobrevivência a função log-log. O pacotes de R estatística (versão 2.15.1 para Windows) e SPSS (versão 19, IBM SPSS Statistics) foram utilizados para as análises.

Resultados

No total, 1 720 indivíduos (7% da população) foram diagnosticadas com cancro durante o follow-up. A Tabela 1 mostra as características de base para o Câncer e coorte não câncer ao longo categorias de contagem de leucócitos. Na coorte de câncer (n = 1 720), a idade média foi mais elevada (58 anos) do que no grupo não-câncer (45 anos). Idade diminuiu ligeiramente em toda valores de contagem de leucócitos totais aumentando em ambos os grupos, assim como a proporção de indivíduos que exercem atividade do disco físico. fumo diário foi substancialmente mais comum em todo o aumento categorias de contagem de glóbulos brancos em ambos os grupos. Pequenas alterações no IMC e não há mudanças na história de DCV apareceu em todas as categorias de contagem de leucócitos.

Categorias de contagem de leucócitos (10

9 células /L)

P Compra de tendência

6.4

6,4-8,5

≥ 8,6

CancerSubjects (n) 671688361-Idade (anos) 58,5 ± 13.358.2 13.655.6 ± ± 12.80.002Sex (feminino) 49,0 (329) 51,2 ( 352) 48,5 (175) 0.9BMI (kg /m

2) 25,9 ± 4.025.8 4.225.3 ± ± 3.90.06Daily smoking21.0 (141) 44,0 (303) 70,6 (255) a atividade 0.001Physical ( disco) 24,7 (164) 21,3 (145) 16,9 (DM2.7 60) 0.003Self-relatada (18) 3,8 (26) 3,6 (13) CVD11.2 0.3Self-relatada (75) 12,4 (85) 9,4 (34) 0.5Non-cancerSubjects (n) 888.492.144.486-Idade (anos) 46,1 ± 14.945.7 14.643.5 ± ± 13,1 0.001Sex (feminino) 49,7 (4414) 53,0 (4884) 54,7 (2455) 0.001BMI (kg /m

2) 24,9 ± 3.625.3 3.925.2 ± ± 4.0 0.001Daily smoking19.0 (1689) 39,3 (3618) 66,0 (2963) a atividade 0.001Physical (hard) 35,3 (3121) 30,1 (2753 ) 27,4 (1218) 0.001Self-relatados DM1.3 (118) 1,9 (172) 1,4 (64) CVD5.3 0.3Self-relatada (475) 6,4 (592) 5,6 (252) 0.2Table 1. As características basais através Categorias do total de glóbulos brancos (WBC) contar em indivíduos que desenvolveram câncer e indivíduos que não desenvolveram câncer durante o follow-up. Tours a Tromsø Estudo 1994-2007.Values ​​são dados como média ± 1 desvio padrão ou como porcentagens com números absolutos na atividade parentheses.Physical (duros) ≥ uma hora por semana de atividade que causou a transpiração ou breathlessness.BMI = massa corporal indexDM = Diabetes mellitusCVD = doença Cardiovascular CSV Baixar CSV

Durante todo o período do estudo foram registrados 388 eventos incidente TEV e 29% dos eventos de TEV (n = 116) ocorreu no grupo de câncer. As características clínicas de TEV que ocorrem na coorte Câncer e não-cancro estão apresentados na Tabela 2. A proporção de TEV, que pode estar relacionada com um ou mais outros provocando que o cancro factores foi semelhante em ambos os grupos (46% e 47%, respectivamente). Particularmente, a cirurgia foi um evento predisponente na mesma proporção em cancerosas e não-cancerosas assuntos. Traumas foram mais frequentemente associados com TEV em pacientes não-cancerosas, ao passo que outros fatores predisponentes (ou seja, cateteres), mais comumente ocorreu em pacientes com câncer.

Cancer VTE relacionado (n = 116)

TEV não-câncer (n = 272)

total provocou

* 45,7 (53) 47,4 (129) Cirurgia

** 15,5 (18) 18,4 (50) condição médica aguda

† 14,7 (17) 16,5 (45 ) Trauma

** 2,6 (3) 8,5 (23) Imobilização

‡ 19,0 (22) 17,6 (48) Outro fator provocando

§6.0 (7) (8) 2,9 Tabela 2. As características clínicas de câncer e tromboembolismo venoso não-relacionadas com o cancro (VTE) eventos no momento do diagnóstico de TEV. Tours a Tromsø 1994-2007.Values ​​estudo são dados como percentagens com números absolutos entre parênteses. * Um ou mais provocando fatores, exceto para o câncer. ** Dentro de 8 semanas ‡ antes do evento TEV † o infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou doença infecciosa importante Bed resto 3 dias, cadeira de rodas, viagens de longo curso 4 horas no passado fator provocando 14 days.§Other descritas pelo médico, por exemplo, cateter intravascular. CSV Baixar CSV

O risco de TEV pelo WBC e as contagens de neutrófilos em pacientes livres de câncer e câncer são mostrados na tabela 3. O tempo de observação médio foi de 9,8 anos na coorte de câncer e 11,0 anos no grupo não-câncer. A incidência bruta global de TEV na coorte de câncer foi de 6,9 ​​por 1000 pessoas-ano, em comparação com 1,1 por 1000 pessoas-ano na coorte não-câncer (Tabela 3). Na coorte de câncer, a incidência de TEV aumentou de 6,2 por 1000 pessoas-ano em indivíduos com WBC contagem 6,4 x 10

9 células /L e 10,6 por 1000 pessoas-ano em indivíduos com um total WBC contagem ≥8.6 x 10

9 células /l, enquanto que as taxas correspondentes na coorte não-câncer foram de 1,2 e 0,9, respectivamente. A Figura 1 mostra a associação ajustada multivariada de WBC contar com TEV nas coortes cancerosas e não-cancerosas. Quando analisado como variável contínua, o HR multivariada-ajustada de TEV por um aumento desvio padrão (SD = 1,96 x 10

9 células /L) na contagem de glóbulos brancos foi de 1,19 (95% CI 1,09-1,30) na coorte de câncer e (IC 95%: 0,87-1,15) 1,00 na coorte não-câncer. Na coorte de cancro, contagem de WBC na categoria superior foi associado com quase 2 vezes maior risco de TEV (HR 1,95, 95% CI 1,24-3,07), em comparação com a categoria mais baixa na cox-modelo simples ajustado para idade e sexo . No modelo multivariável, ajustado para idade, sexo, tabagismo, IMC, atividade física, diabetes mellitus auto-referida e as doenças cardiovasculares, o HR foi de 2,36 (IC 95% 1,44-3,87)

PY

#

TEV

IR **

HR †

Multivariable HR ‡

WBC contagem * Cancer 6.46613416.20 (4.57-8.42) 1,00 (referência) 1,00 (referência) 6.4-8.56796395.74 (4.19-7.86) 0,94 (0.60-1.45) 1,03 (0.66-1.62) ≥ 8.634003610.59 (7.64-14.68) 1,95 (1,24 -3,07) 2,36 (1.44-3.87)

P para tendência

0,01

0.002

HR por 1 SD

§168091166.90 (5.75-8.28) 1,18 (1.07- 1,30) 1,19 (1.09-1.30) Non-cancer 6.4973721171.20 (1.00-1.44) 1,00 (referência) 1,00 (referência) 6.4-8.51013641101.09 (0.90-1.31) 0,96 (0.74-1.25) 0,91 (0.70-1.19) ≥ 8.649541450.91 (0.68-1.22) 1,02 (0,72 -1,44) 0,94 (0.65-1.36)

P para tendência

0,98

0,62

HR por 1 SD

§2482762721.10 (0.98-1.24) 1,04 (0.91- 1,18) 1,00 (0.87-1.15) contagem de neutrófilos * Cancer 3.56977446.31 (4.70-8.48) 1,00 (referência) 1,00 (referência) 3.5-5.06462456.96 (5.20-9.32) 1,15 (0.76-1.74) 1,20 (0.79-1.84) ≥ 5.13370278.01 (5.49-11.68) 1,40 (0,87 -2,27) 1,56 (0.93-2.61)

P para tendência

0,1

0,09

HR por 1 SD

§168091166.90 (5.75-8.28) 1,26 (1.06- 1,50) 1,33 (1.11-1.61) Non-cancer 3.51028931221.19 (1.00-1.42) 1,00 (referência) 1,00 (referência) 3.5-5.1956241021.07 (0.88-1.30) 0,94 (0.72-1.22) 0,93 (0.71-1.22) ≥ 5.149759480.96 (0.72-1.27) 1,07 (0,76 -1,49) 1,09 (0.77-1.56)

P para tendência

0,9

0,8

HR por 1 SD

§2482762721.10 (0.98-1.24) 1,01 (0.89- 1,15) 1,01 (0,88-1,16) Tabela 3. As taxas de incidência (IRS) e taxas de risco (HR) para tromboembolismo venoso (TEV) pelo total de células brancas do sangue (WBC) e as contagens de neutrófilos.

O Estudo Tromsø 1994-2007. * 10

9 células /L # anos pessoa ** taxa de incidência por 1000 pessoas-ano, com intervalos de confiança de 95%. † Ajustado para idade e sexo, com intervalos de confiança de 95%. ‡ Ajustado para idade, sexo, tabagismo, o corpo índice de massa, atividade física (hard), DM auto-relatados e auto-reportados CVD, com 95% de confiança intervals.§WBC contar 1 desvio padrão (SD) = 1,98, contagem de neutrófilos 1 DP = 1,54. CSV Baixar CSV

relação dose-resposta entre a contagem de WBC e risco de TEV em pacientes com câncer e não-cancerosas obtidos por regressão linear generalizada. Os modelos de regressão são ajustados para idade, sexo, IMC, tabagismo, diabetes auto-referido, atividade física e CVD auto-referida. As linhas sólidas mostram horas e as áreas sombreadas mostram ICs de 95%. plotagens de densidade mostram a distribuição de WBC, e as linhas verticais brancas indicam 2,5

th, 25

th, 50

th, 75

th e 97,5

th percentis.

contagem de neutrófilos mostrou padrão semelhante como contagem de leucócitos totais em câncer e indivíduos não-cancerosas (tabela 3). O HR multivariada-ajustada de TEV por um aumento desvio padrão (SD = 1,54 x 10

9 células /L) na contagem de neutrófilos foi (IC 95% 1,11-1,61) 1,33 na coorte de cancro, em comparação a 1,01 (95% CI : 0,88-1,16) no grupo não-câncer. Na coorte de câncer, pacientes com contagem de neutrófilos acima do 80

percentil (≥5.1 x 10

9 células /L) teve um não-significativa de 1,6 vezes maior risco (HR 1,56, 95% CI 0,93-2,61 ) de TEV em comparação com aqueles com contagens abaixo de 40

percentil ( . 3,5 x 10

9 células /L)

aumenta fumadores contagem de células brancas do sangue, e também está associada com câncer e TEV. Portanto, para assegurar que o risco de TEV observada por WBC em pacientes com cancro não foi exclusivamente impulsionada por um aumento induzido fumar na contagem de WBC, que também conduzida análise restrita aos não fumadores. Na coorte de câncer, o HR multivariada para superior versus inferior categoria de contagem de leucócitos foi 2,23 (IC 95% 1,22-4,09), indicando claramente que a forte associação não foi confundida por fumar (dados não mostrados).

o tempo médio desde o início até o diagnóstico de câncer foi de 7,1 anos. A taxa de risco de câncer não diferiram significativamente entre as categorias de contagem de leucócitos quando as análises foram ajustadas por idade, sexo, IMC, tabagismo, atividade física, diabetes auto-relatado e CVD (dados não mostrados). Assim, a associação observada de leucócitos e de TEV em pacientes com câncer não parecem ser explicado por um aumento do risco de câncer em pessoas com uma alta contagem de leucócitos.

Discussão

Esta coorte de base populacional estudo é, para o melhor de nosso conhecimento, o primeiro a identificar que o pré-câncer de contagem de leucócitos estão associados com risco futuro de VTE. Os pacientes com câncer com contagem de leucócitos acima do 80

percentil (≥ 8,6 x 10

9 células /L), medido em média 7 anos antes do diagnóstico de câncer, teve um 2,4 vezes maior risco de TEV em comparação com aqueles com do número de leucócitos abaixo do 40

percentil ( 6,4 x 10

9 células /l) em análise multivariada. Além disso, confirmou as conclusões iniciais do estudo LITE [16] mostrando que a contagem de leucócitos não foi associado com risco de TEV futuro na população livre do câncer.

Estudos anteriores têm fornecido crescente evidência para um papel preditivos de do número de leucócitos para o risco de TEV em pacientes com câncer evidente. pacientes com câncer ambulatoriais com leucocitose (contagem de leucócitos 11 x 10

9 células /l) antes do início da quimioterapia tinham um risco duas vezes maior de TEV [17]. contagem de leucócitos era também um fator de risco para trombose posterior em doentes com cancro da cisplatina [21] ou gemcitabina [22] quimioterapia. Além disso, um estudo multicêntrico, VTE-registro descobriram que os doentes com cancro e com TEV e leucocitose teve 1,6 vezes maior risco de TEV recorrente, enquanto que indivíduos com baixa contagem de WBC ( 4 x 10

9 células /L) tinham diminuído o risco de recidiva, em comparação com pacientes com câncer e WBC normais contar [23]. No entanto, a concepção destes estudos fez impossível para discriminar se a relação entre a contagem de leucócitos e de risco de TEV em pacientes com câncer pode ser causal ou atribuída à presença de outras características relacionadas ao câncer, como co-morbidades, malignidade agressiva, o pro- milieu inflamatório ou secundária à quimioterapia.

Nossos resultados adicionam ao conhecimento atual, indicando que a associação entre a contagem de leucócitos e de risco de TEV observada em pacientes com câncer não é devido a contagem de glóbulos brancos como um espectador inocente da doença maligna . Em primeiro lugar, o número de leucócitos (total de leucócitos e neutrófilos) medidos pelo menos um ano antes do diagnóstico de câncer, foram associados com risco futuro de TEV em pacientes com câncer. Em segundo lugar, as estimativas de risco para TEV por contagem de leucócitos medidos antes do desenvolvimento do câncer foram semelhantes às estimativas de risco em um estudo recente em que a contagem de leucócitos foram medidos após diagnóstico de câncer [17]. Além disso, à luz do potencial de trombose modelo [24], trombose venosa irá ocorrer quando uma combinação de factores de risco atingir um determinado nível (o potencial de trombose). Assim, alta contagem de WBC sozinho não atingiram o potencial de trombose, mas em combinação com malignidade nossas descobertas sustentam que a contagem de leucócitos contribui para atingir o limiar trombose. Assim, o tempo de sequência de eventos e a magnitude das estimativas de risco suportam o conceito de que os leucócitos pode ser importante na patogénese da trombose venosa, na presença de malignidade, mas não na população geral isentas de cancro.

os mecanismos pelos quais os leucócitos contribuem para a patogênese de câncer associado TEV não é clara. No entanto, cada vez mais evidências de estudos experimentais e clínicos indicam que as micropartículas que expressam o fator tecidual (TF), derramou a partir de células cancerosas e leucócitos ativados ou apoptóticos, especialmente monócitos, podem desempenhar um papel importante na patogênese da trombose venosa relacionada ao câncer [25-27 ]. Aumento dos níveis de P-selectina, uma molécula de adesão de leucócitos, expresso nas células e plaquetas [28] endoteliais activadas, foram mostrados para aumentar o risco de trombose em doentes com cancro [29]. Além disso, a interacção entre a P-selectina e o seu ligando na leucócitos (P-selectina-glicoproteína 1, a PSGL-1) desencadeia a libertação de micropartículas pró-coagulantes [30] e promove o crescimento do trombo [31,32]. Descobertas recentes sugerem também que os neutrófilos pode ser importante na formação de trombos através da formação de armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NET) [33]. As redes são teias de DNA libertados de neutrófilos durante situações de alto estresse, como sepse, e servem como armadilhas antibacterianos [34]. NET foram demonstradas para aderir às plaquetas e células vermelhas do sangue, bem como para activar a cascata da coagulação, promovendo assim a formação de trombina [35]. Além disso, um estudo recente mostrou que os neutrófilos a partir de ratinhos com cancro eram mais propensos a gerar REDES do que os de ratos livres de cancro, sugerindo que os cancros predispor para libertar os neutrófilos armadilhas de ADN extracelular que contribuem para trombose associada a cancro [36].

anteriores estudos de coorte de base populacional têm mostrado que a contagem de leucócitos, em si, é preditivo de desenvolvimento de câncer e mortalidade associadas câncer [15,37]. Assim, uma contagem de leucócitos elevada poderia representar um fator de risco subjacente comum para o câncer e TEV. Em nosso estudo, no entanto, a contagem de leucócitos não era um fator de risco para desenvolvimento de câncer. Uma possível explicação pode ser que aqueles com uma alta contagem de leucócitos no início do estudo desenvolveu um tipo mais agressivo de câncer com potencial trombótico mais elevado. Infelizmente, devido à falta de poder estatístico, não fomos capazes de fazer sub-grupo analisa em risco de TEV por vários locais de câncer.

Os principais pontos fortes do nosso estudo são o desenho prospectivo, a grande população recrutados a população em geral, a longo prazo follow-up, e da exposição validadas e endpoints. Os eventos de TEV foram sistematicamente validado e objectivamente confirmado, e como o University Hospital of North Noruega é a única instituição de diagnóstico e tratamento de TEV na região, é provável que a maioria dos eventos de TEV na população foram registados. Da mesma forma, o Registro de Câncer da Noruega tem alta integridade e validade. O Estudo de Tromsø consiste de inquéritos repetidos (1994-95, 2001-02, 2007-08), e um subgrupo dos participantes foi convidado a participar em todos os seis inquéritos. Isto permite uma avaliação da variação em certas variáveis ​​de exposição ao longo do tempo. Algumas limitações do estudo também deve ser mencionado. Em primeiro lugar, apenas uma medida de contagem de WBC estava disponível para toda a população em estudo, e as estimativas de risco foram apenas com base nesta medição. No entanto, em nossa sub-população de indivíduos que participaram de várias pesquisas, 69% dos indivíduos que estavam inicialmente (1994-95) classificados na faixa superior de contagem de leucócitos, foram categorizados de forma semelhante na próxima medição (2001-02). Em, a variação geral intra-individual na variável de exposição enfraquece as associações estatísticas, e isso é especialmente importante durante o acompanhamento a longo prazo (efeito de diluição de regressão). Além disso, informações sobre o tratamento do câncer não estava disponível no nosso estudo, e o tamanho da coorte câncer restringiu as possibilidades de sub-grupo analisa (por exemplo, sites e estágios do câncer).

Em conclusão, a contagem de leucócitos era um risco factor de trombose venosa em indivíduos que desenvolveram câncer durante o acompanhamento, mas não na população livre do câncer. Os nossos resultados sugerem que os leucócitos podem desempenhar um papel na patogénese da trombose venosa, na presença de um ambiente maligna.