terça – feira, junho 4, 2013 (MedPage Today) – A maioria dos pacientes com, mutado câncer avançado de pulmão não pequenas células (CPNPC) respondeu a uma terapia experimental, incluindo tumores resistentes a um agente que tem como alvo a mutação, os resultados de um estudo preliminar mostrou.

o tratamento com LDK378 conduziu a uma taxa de resposta global de 60% a 78% em 114 pacientes com linfoma anaplásico quinase (

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) mutações genéticas. A maioria dos pacientes tinham sido previamente tratados com a primeira geração do

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inibidor crizotinib (Xalkori).

“LDK378 é um potente, próxima geração do

ALK inibidor Compra de doentes com doença avançada

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-positivo NSCLC, “Alice Shaw, MD, PhD, do Massachusetts general Hospital, em Boston, disse aqui na Sociedade americana de Oncologia Clínica reunião. Respostas em pacientes tratados com LDK378 eram “durável, com uma sobrevida média livre de progressão (PFS) de 8,6 meses”, disse ela.

“No geral, LDK378 foi bem tolerada, como os eventos adversos mais comuns foram náuseas , diarreia, vómitos e fadiga, ea maioria eram de grau 1 ou 2 “, acrescentou.

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rearranjos ocorrem em 3% a 7% dos pacientes com NSCLC e são encontradas mais frequentemente em os não fumantes, os pacientes mais jovens, e aqueles com adenocarcinomas. Na maioria dos casos,

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rearranjos não se sobrepõem com o mais comum

EGFR

e

KRAS

mutações.

Os tumores com

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mutações se tornar dependente de

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de sinalização, um estado conhecido como vício oncogene, disse Shaw. Consequentemente,

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-mutant tumores são altamente sensíveis a

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inibição.

A primeira geração do

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inibidor crizotinib demonstrou taxas de resposta global de 60% e sobrevida livre de progressão mediana de 8 a 10 meses em pacientes com

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-positivas tumores. No entanto, a maioria dos pacientes desenvolvem resistência à droga, geralmente dentro de 1 a 2 anos, e recidivas ocorrem frequentemente no sistema nervoso central (SNC).

A maioria dos tumores Crizotinibe resistente reter

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mutações e cerca de um terço adquirir um novo

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rearranjo ou amplificação como o mecanismo de resistência, Shaw continuou.

LDK378 é uma mais potente e seletivo

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inibidor de crizotinib, que também tem atividade contra

c-MET

e

ROS1

. Em estudos pré-clínicos, LDK378 teve respostas duráveis ​​em tumores que abrigam a maioria das mutações conhecidas que conferem resistência a Crizotinibe.

A evidência laboratorial forneceu a base para um primeiro-in-humana avaliação clínica LDK378, incluindo dose de escalada e fases dose de expansão. A fase de escalonamento de dose incluídos todos os pacientes com

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-positivas tumores, e a fase de dose-expansão foi limitada a pacientes com

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mutações Crizotinibe-resistente.

Response dados mostraram que “LDK é claramente um agente altamente ativo, com quase todos os pacientes mostrando algum grau de redução do tumor”, disse Shaw.

dos 114 pacientes com

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-positivo NSCLC, 86 (75%) tiveram respostas (incluindo respostas não confirmados). Entre os 79 pacientes com resistência crizotinibe, 62 (78%) responderam a LDK378. Todos, mas uma das respostas foram respostas parciais. A única resposta completa ocorreu em um paciente com resistência crizotinib.

Quando avaliada por critérios RECIST, a taxa de resposta confirmada foi de 58% (66 de 114), 57% em pacientes Crizotinibe-resistente (45 de 79), e 60% (21 de 35) dos pacientes sem exposição prévia a crizotinibe

Os eventos adversos mais comuns foram de natureza gastrointestinal -. incluindo náuseas, vómitos e diarreia – e ocorreu em mais da metade dos pacientes, disse Shaw. Eventos menos frequentes foram fadiga (41%), alterações de enzimas do fígado (ALT, 26%; AST, 18%), perda de apetite (25%), obstipação (24%), dor abdominal (23%), astenia (18%) e tosse (15%).

A nota mais frequente 3/4 eventos adversos foram elevação de ALT (19%) e elevação de AST (10%). Shaw disse que três pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos, mas nenhum paciente morreu de eventos adversos relacionados com o tratamento.

Um subconjunto de 19 pacientes foram submetidos a biópsia de repetição antes de iniciar o tratamento com LDK378. Alguns pacientes tinham mutações, outros não. Independentemente do estado de mutação, todos os tumores exibiram algum grau de regressão do tumor em resposta ao tratamento com LDK378.

“LDK também atua no sistema nervoso central, com respostas duráveis ​​observado”, disse Shaw. “Recaídas do SNC são uma importante fonte de morbidade e mortalidade em

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-positivas pacientes tratados com crizotinib. Estabelecer a actividade CNS da LDK será extremamente importante.”

Os resultados com LDK378 são uma excitante desenvolvimento para o campo de câncer de pulmão, disse Jyoti Patel, MD, da Universidade Northwestern, em Chicago. Além de representar uma potencial nova terapia para NSCLC, a atividade observada em tumores Crizotinibe resistente é impressionante.

“As respostas observadas nos pacientes com resistência crizotinib é o trocador de jogo real nestes resultados”, Patel, que não estava envolvido no estudo, disse à

MedPage Today

. “Há outro

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inibidores na calha, e estes resultados vai dar incentivo para continuar avaliando as drogas que têm o potencial de prolongar a sobrevida no câncer de pulmão de células não pequenas.”