BRCA risco de câncer é diferente com tipo e localização das Mutações

Certos tipos de mutação em partes específicas dos genes BRCA1 e BRCA2 podem alterar o risco de mama ou câncer de ovário, de acordo com resultados de um estudo publicado na edição de 07 de abril de JAMA.

“Os resultados do estudo se encaixa com o espectro da medicina precisão”, primeiro autor Timothy R. Rebbeck, PhD, professor de epidemiologia da Penn Medicine e diretor associado para ciência da população no Abramson Cancer Center, na Filadélfia, disse ao Medscape Medical News . “Este é um passo de ‘oh, você tem uma mutação” para “o que a mutação que você tem e que o risco é que correspondem a?'”

“Este estudo é o primeiro passo na definição de diferenças no risco associado à localização e tipo de mutações BRCA1 e BRCA2, “escrevem os pesquisadores.

No entanto, Dr. Rebbeck explicou, estes riscos não deve ser usado no aconselhamento genético, porque eles não levam em conta os efeitos de outras condições sobre a expectativa de vida. O próximo passo será determinar o nível de mudança de risco faz a diferença nas escolhas dos doentes em matéria de medidas preventivas, disse ele.

“Estes dados não mudar a maneira que o teste é feito. Nós ainda exigem seqüenciamento completo como o protocolo padrão. O que ele faz é ajudar-nos a melhor interpretar e utilizar as informações, “Dr. Rebbeck observou.

certas mutações relacionada com início Diagnóstico do Câncer

A análise estende-se para além dos três “fundador” mutações de BRCA inicialmente identificados na população judaica Ashkenazi. Porque tanto

BRCA1 e BRCA2 são os genes supressores de tumores, as mutações patogénicas são mais deleções. Particularmente prejudiciais são mutações nonsense que geram codões de paragem prematuro quando decaimento mediado por mutações nonsense não destruir as transcrições parciais, levando à síntese de proteínas tóxicas parciais. mutações Mis-senso são muito raros nestes genes.

Os pesquisadores usaram dados do consórcio multinacional de investigadores de modificadores de BRCA (CIMBA) iniciativa para estimar as taxas de risco para os cânceres de acordo com o tipo de mutação, função e posição no gene. O desfecho primário do estudo foi o diagnóstico de câncer de mama ou de ovário. Eles calcularam a proporção de mama para as taxas de risco de cancro do ovário, em que um valor maior que 1 indica um risco elevado para câncer de mama e um valor inferior a 1 indica um risco elevado para câncer de ovário.

Das 19.581 mulheres com uma mutação BRCA1, 9052 (46%) foram diagnosticados com câncer de mama, 2.317 (12%) com câncer de ovário, 1041 (5%) com câncer de mama e de ovário e 7171 (37%), com nenhum caso de câncer.

Das 11.900 mulheres com uma mutação BRCA2, 6180 (52%) foram diagnosticados com cancro da mama, 682 (6%) com câncer de ovário, 272 (2%) com câncer de mama e de ovário e 4766 (40%), com nenhum caso de câncer.

Para o câncer de mama, a média de idade no momento do diagnóstico foi de 39,9 anos no grupo BRCA1 e 42,8 anos no coorte BRCA2. No cancro do ovário, a média de idade no momento do diagnóstico foi de 50,0 anos no grupo BRCA1 e 54,5 anos na coorte BRCA2.

A análise das taxas de risco de perigo revelou cluster de câncer de mama Regiões (BCCRs) e regiões de cluster do cancro do ovário (OCCRs). BRCA1 abriga três BCCRs, um dos quais está em um domínio altamente conservado (ANEL), que tem sido associado com um risco aumentado para câncer de mama. O único OCCR encontra-se dentro do exão 11, uma região altamente mutagénico no meio da sua estrutura exão-24. BRCA2 contém três BCCRs e três OCCRs.

“mutações em regiões extremas [] as extremidades do gene BRCA1 são mais susceptíveis de aumentar a susceptibilidade a cancro da mama e mutações na porção central do gene, em torno do exão 11, são mais susceptíveis de aumentar a susceptibilidade ao cancro do ovário,” resumiu Dr. Rebbeck. A associação entre o risco ea topografia gene poderia fornecer pistas sobre o mecanismo da carcinogénese, acrescentou.

Um efeito de idade foi um pouco significativo para ambos os genes. Para BRCA1, mutações no exon 11 foram associados com idade mais precoce ao diagnóstico tanto para o câncer, enquanto que mutações que conferem códons de paragem prematuro foram associados com idade mais avançada no momento do diagnóstico de câncer de mama. Para BRCA2, os pesquisadores notaram mais tarde idade do diagnóstico de câncer de mama em mulheres cujas mutações foram nas regiões OCCR e início mais precoce de mutações nas regiões BCCR.

Informações sobre a idade de início “pode ​​ter implicações para o calendário de estratégias de prevenção. Se o diagnóstico provavelmente seria cedo, por volta dos 30 anos, uma mulher pode ser mais propensos a ter ooforectomia que uma mulher que seria previsto para ser diagnosticado aos 50 anos e pode manter a fertilidade tanto tempo quanto possível “, disse o Dr. Rebbeck.

Os pesquisadores usaram taxas de risco de perigo para derivar efeitos específicos de mutação putativos sobre o risco de câncer absoluto, e incorporou estimativas publicadas para risco geral de câncer de mama aos 70 anos para portadores de BRCA1 (59%) ou BRCA2 (51%) mutações, e para o risco total de cancro do ovário aos 70 anos para portadores de BRCA1 (34%) ou mutações BRCA2 (11%).

Os pesquisadores desde alguns cenários de risco de mudança. Por exemplo, o risco de câncer de mama em portadores da mutação BRCA1 aumentou de 59% para 69% (intervalo de confiança de 95% [IC], 56% – 83%) para as mulheres com uma mutação mis-sentido, uma mutação fundador, ou uma mutação nonsense resultante na produção de proteínas truncadas. Eo risco de câncer de ovário em portadores da mutação BRCA1 diminuiu de 34% para 26% (IC 95%, 10% – 43%) para as mulheres com uma mutação fundadora. Para BRCA2, mutações que não levam à deterioração mediado por mutações nonsense diminuir o risco de câncer de ovário.

Este estudo tem várias limitações. Ele não analisou todas as mutações, as mutações fundador poderia ter sido sobre-representados, e as mulheres da população envolvidos que tinham sofrido BRCA1 /2 testes genéticos, observam os pesquisadores.

JAMA. 2015; 313: 1347-1361. Abstratos

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