Abstract
Fundo
Os dados publicados anteriores sobre a associação entre o CYP1A2 * F (rs762551), CYP1B1 Leu432Val (rs1056836), Asn453Ser (rs180040) e Arg48Gly polimorfismos (rs10012) e o risco de câncer colorretal permaneceu controversa.
Metodologia /Principais achados
o objetivo deste estudo é avaliar o papel de CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly genótipos na susceptibilidade câncer colorretal. Foi realizada uma meta-análise sobre todos os estudos elegíveis que forneceu 5.817 casos e 6,544 controles para CYP1A2 * F (a partir de 13 estudos), 9219 casos e 10406 controles para CYP1B1 Leu432Val (a partir de 12 estudos), 6840 casos e 7761 controles para Asn453Ser CYP1B1 (a partir de 8 estudos), e 4302 casos e 4791 controles para CYP1B1Arg48Gly (a partir de 6 estudos). No geral, não houve associação significativa foi encontrada entre CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly eo risco de câncer colorretal, quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise. E no subgrupo por etnia e origem dos controles, foi observada nenhuma evidência de associação significativa em qualquer análise de subgrupo.
Conclusões /Significado
Em resumo, esta meta-análise indica que CYP1A2 * F , CYP1B1 Leu432Val, polimorfismos Asn453Ser e Arg48Gly não suportam uma associação com cancro colo-rectal, e mais estudos são necessários para investigar a associação. Além disso, nosso trabalho também aponta a importância de novos estudos para CYP1A2 * F polimorfismo em asiáticos, porque a alta heterogeneidade foi encontrado (modelo dominante:
I
2 = 81,3%; modelo heterozigoto:
I
2 = 79,0)
Citation:. Ele XF, Wei J, Liu ZZ, Xie JJ, Wang W, Du YP, et al. (2014) Associação entre CYP1A2 e CYP1B1 polimorfismos e Colorectal Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (8): e100487. doi: 10.1371 /journal.pone.0100487
editor: Kerby Shedden, da Universidade de Michigan, Estados Unidos da América
Recebido: 23 de dezembro de 2013; Aceito: 25 de maio de 2014; Publicação: 12 de agosto de 2014
Direitos de autor: © 2014 He et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Havia não há fontes de financiamento para este estudo
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
esporádicos cancro colorectal (CRC) é considerado um doença multifatorial, em que várias exposições a fatores endógenos e carcinógenos dietéticos interagir com aspecto individual genético de uma forma complexa, resultando na modulação do risco [1]. Em 2010, um número estimado de 142,570 novos casos serão diagnosticados e 51,370 mortes ocorrerão em todo o mundo [2]. Estudos epidemiológicos em populações ocidentais têm enfatizado a grande contribuição de alimentos e estilo de vida para risco CRC esporádica [3] – [7]. Alto teor de gordura e dieta pobre em fibra, assim como o álcool, tabaco e vermelho ou consumo de carne processada, foram mostrados para produzir altos níveis de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e aminas aromáticas heterocíclicas. Estes agentes são potencialmente pró-carcinógenos muito prejudicial e pode desempenhar um papel-chave na transformação maligna das células por interacção com ADN [8]. Foi proposto que este risco pode ser devido a cancerígenos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP) e aminas heterocíclicas produzidas quando a carne é cozinhado a temperaturas elevadas [9].
gene CYP1B1 está localizado na chr2p22-p21, que é envolvida na activação metabólica de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP), incluindo o benzo (a) pireno e dimetilbenz (a) antraceno (DMBA), mas com uma distribuição de produto que é distinto de CYP1A1 [10], [11]. Várias linhas de evidência sugerem que CYP1B1 desempenha um papel na carcinogénese. CYP1B1 é comumente sobre-expressos inhumanmalignancies [12] e ativa uma variedade de agentes cancerígenos. Por exemplo, tanto CYP1B1 catalisa a formação de dihydrodiols de HAP específicas e sua subsequente oxidação de epóxidos diidrodiol carcinogénicas [13]. Nos seres humanos, CYP1B1 é geneticamente polimórfica e mais de 50 polimorfismos nucleotídicos singulares (SNPs) foram relatados até agora, de que certas mutações deletérias está associada com glaucoma congénito principal [14]. Dos SNPs mais comuns do gene CYP1B1, quatro foram relatados para resultar em substituições de aminoácidos, incluindo Arg por Gly no codão 48 (rs10012), Leu por Val no codão 432 (rs1056836) e Asn por Ser na codão 453 (rs1800440). CYP 1A2 é um gene importante na catalisação de 2- e 4-hidroxilações de estrogénios [40] – [42], e o metabolismo de carcinogéneos [43] – [45]. CYP1A2 * 1C, localizado na região promotora 5 ‘não codificante de CYP1A2, foi relatado para ser associada com a diminuição da capacidade de indução da enzima em fumadores japonesas, mas parece ser muito raro [46].
Até à data, uma número de estudos epidemiológicos moleculares têm sido feitos para avaliar a associação entre CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly polimorfismos e risco de câncer colorretal em diversas populações [15] – [29], [31], [32], [34 ] – [39]. No entanto, os resultados foram inconsistentes ou mesmo contraditórias. Por isso, foi realizada uma meta-análise abrangente, incluindo os artigos mais recentes e relevantes para identificar a evidência estatística da associação entre CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly polimorfismos e risco de cancro colorectal que foram investigados. Meta-análise é uma ferramenta poderosa para resumir os diferentes estudos. Ele pode não só superar o problema da pequena dimensão e poder estatístico inadequado de estudos genéticos de características complexas, mas também fornecer resultados mais fiáveis do que um estudo de caso-controle único.
Materiais e Métodos
identificação e elegibilidade dos estudos relevantes
Uma pesquisa abrangente da literatura foi realizada utilizando o banco de dados PubMed, CNKI e Medline de artigos relevantes publicados (a última actualização de busca foi 10 de setembro de 2013) com as seguintes palavras-chave “CYP1A2” , “CYP1B1”, “polimorfismo”, “variante” ou “mutação”, e “colorrectal”. Além disso, estudos foram identificados por uma busca manual das listas de referência de avaliações e estudos recuperados. Foram incluídos todos os estudos de caso-controle e estudos de coorte que investigaram a associação entre CYP1A2 * polimorfismos F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly eo risco de câncer colorretal com os dados de genotipagem. Todos os estudos elegíveis foram recuperados, e as suas bibliografias foram verificados por outras publicações relevantes
Os critérios de inclusão
Os estudos incluídos têm de cumprir os seguintes critérios:. (1) apenas os estudos caso-controle ou foram considerados estudos de coorte; (2) avaliaram o CYP1A2 * polimorfismos F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly eo risco de câncer colorretal; (3) a distribuição genotípica do polimorfismo nos casos e controles foram descritos em detalhes e os resultados foram expressos como odds ratio (OR) e correspondente intervalo de confiança de 95% (IC 95%). As principais razões para exclusão dos estudos foram como se segue: (1) não for Cancer Research; (2) única população caso; (3) duplicar de publicação anterior (Quando a mesma população de pacientes foi utilizado em várias publicações, apenas o mais recente maior ou completa do estudo, foi incluído após uma análise cuidadosa).
Os dados de extração
Informações foi cuidadosamente extraído a partir de todos os estudos elegíveis independentemente por dois investigadores, de acordo com os critérios de inclusão acima mencionados. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: primeiro nome do autor, ano de publicação, país de origem, etnia, fonte de controles (controles de base populacional, controles baseados em hospitais e controles baseados na família), e os números de casos e controles na CYP1A2 * genótipos F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly sempre que possível. Etnia foi classificada como “branca” e “asiáticos”. Quando um estudo não indicou quais os grupos étnicos foi incluído ou se era impossível separar os participantes de acordo com o fenótipo, a amostra foi denominado como “população mista”. Nós não definir qualquer número mínimo de pacientes a serem incluídos nessa meta-análise. Artigos que relataram diferentes grupos étnicos e diferentes países ou locais, que os considerava amostras de estudo diferentes para cada categoria acima citado.
A análise estatística
odds ratio bruto (RUP), juntamente com o seu correspondente a 95% intervalos de confiança (IC95%) foram usadas para avaliar a força de associação entre o CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly polimorfismos e risco de câncer colorretal. As RUP reunidas foram realizadas para o modelo dominante (CYP1A2 * F: CY + YY vs. CC; CYP1B1 Leu432Val: Leu /Val + Val /Val vs. Leu /Leu; CYP1B1 Asn453Ser: Asn /Ser + Ser /Ser vs. Asn /Asn; CYP1B1 Arg48Gly: Arg /Gly + Gly /Gly vs. Arg /Arg), o modelo recessivo (CYP1A2 * F: YY vs. CC + CY; CYP1B1 Leu432Val: Val /Val vs. Leu /Leu + Leu /Val; CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Ser vs. Asn /Asn + Asn /Ser; CYP1B1 Arg48Gly: Gly /Gly vs. Arg /Arg + Arg /Gly), co-dominante modelo (CYP1A2 * F: YY vs. CC e CY vs. CC ; CYP1B1 Leu432Val: Val /Val vs Leu /Leu e Leu /Val vs Leu /Leu; CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Asn Ser vs /Asn e Asn /Ser Asn vs /Asn; CYP1B1 Arg48Gly: Gly /Gly vs . Arg /Arg e Arg /Gly vs. Arg /Arg) e aditivo modelo (CYP1A2 * F: Y vs. C; CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Asn; CYP1B1 Asn453Ser: Ser vs. Asn; CYP1B1 Arg48Gly: Gli vs. Arg ), respectivamente. Entre estudo de heterogeneidade foi avaliada calculando
Q
-statistic (Heterogeneidade foi considerado estatisticamente significativo se
P Art 0,10) [47] e quantificados usando o
I
2 valor, os critérios de Veneza [48] para o
I
2 teste incluiu: “
I
2 25% não representa heterogeneidade,
I
2 = 25-50% representa a heterogeneidade moderada,
I
2 = 50-75% representa grande heterogeneidade, e
I
2 75% representa extrema heterogeneidade “. Se os resultados não foram heterogêneos, as RUP reunidas foram calculados pelo modelo de efeito fixo (se o
Q
-statistic, que representa a magnitude da heterogeneidade entre os estudos) [49]. Caso contrário, foi utilizado um modelo de efeito aleatório (quando a heterogeneidade entre os estudos foram significativas) [50]. Também foi realizada análise de subgrupo por etnia e origem dos controles foram realizados. Além disso, a análise de sensibilidade foi realizada através da exclusão de um único estudo de cada vez. Nós também classificou estudos de acordo com o tamanho da amostra, e depois repetiu esta meta-análise. O tamanho da amostra foi classificada de acordo com um mínimo de 200 participantes e aqueles com menos de 200 participantes. Os critérios Citam foram previamente descrito [51]. HWE foi calculada usando o teste goodness-of-fit, e desvio foi considerado quando
P Art 0,05. parcelas de Begg funil [52] e teste de regressão linear de Egger [53] foram utilizados para avaliar o viés de publicação. Optamos por usar etnia, fonte de controles, estado menopausal, eo tamanho da amostra como possíveis fontes diferentes de heterogeneidade. Todos os cálculos foram realizados utilizando STATA versão 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
bancos de dados
busca na literatura e meta-análise
publicações relevantes foram recuperados e preliminarmente selecionados. Como mostrado na Fig. Foram identificados 1, 43 publicações, entre as quais 6 papéis irrelevantes foram excluídos. Assim, 37 publicações foram elegíveis. Entre essas publicações, 14 artigos foram excluídos por serem artigos de revisão, relatos de caso e outros polimorfismos de CYP1A2 e CYP1B1. Conforme resumido na Tabela 1, 23 artigos com 39 estudos foram selecionados nesta meta-análise, incluindo 5.817 casos e 6,544 controles para CYP1A2 * F (a partir de 13 estudos), 9.219 casos e 10,406 controles para CYP1B1 Leu432Val (de 12 estudos), 6.840 casos e 7.761 controles para Asn453Ser CYP1B1 (a partir de 8 estudos), e 4,302 casos e 4.791 controles para CYP1B1 Arg48Gly (a partir de 6 estudos). Entre esses estudos, oito eram caucasianos, quatro eram asiáticos e 1 populações mistas para CYP1A2 * F. Todos os estudos eram caucasianos com exceção de um estudo população mista de polimorfismos CYP1B1. A distribuição dos genótipos dos controlos era consistente com o equilíbrio de Hardy-Weinberg em todos os estudos. Todos os casos foram patologicamente confirmada.
Resultados de análise de Meta
A Tabela 2 apresenta os principais resultados da meta-análise de CYP1A2 * F polimorfismo eo risco de câncer colorretal . No geral, não houve associação significativa foi encontrada entre CYP1A2 * F polimorfismo eo risco de câncer colorretal (modelo dominante: OR = 1,05, 95% CI = 0,94-1,18,
P
h = 0,010,
I
2 = 54,1%; modelo recessivo: OR = 1,01, 95% CI = 0,90-1,13,
P
h = 0,426,
I
2 = 2,0%; modelo homozigoto: OR = 1,04, 95% CI = 0,93-1,17,
P
h = 0,144,
I
2 = 30,0%; heterozigoto modelo: OR = 1,05, 95% CI = 0,94-1,17,
P
h = 0,023,
I
2 = 49,2%; aditivo modelo: OR = 1,03, IC95% = 0,95-1,11,
P
h = 0,026,
I
2 = 48,2%, Fig. 2). Significativa heterogeneidade entre estudo foi detectada. Por isso, foi realizada a análise estratificada de acordo com a etnia e fonte de controles. Na análise estratificada por etnia, não houve associação significativa foi encontrada entre os caucasianos (modelo dominante: OR = 1,02, 95% CI = 0,95-1,10,
P
h = 0,233,
I
2 = 24,6%; modelo recessivo: OR = 1,06, 95% CI = 0,94-1,20,
P
h = 0,387,
I
2 = 5,6%; modelo homozigoto: OR = 1,07, 95% CI = 0,94-1,21,
P
h = 0,224,
I
2 = 25,6%; modelo heterozigoto: OR = 1,01, 95% CI = 0,94-1,09,
P
h = 0,403,
I
2 = 3,5%; modelo aditivo: OR = 1,03, 95% CI = 0,97-1,08,
P
h = 0,157,
I
2 = 34,0%, figura 3) e asiáticos (modelo recessivo:. OR = 0,78, 95 % CI = 0,57-1,05,
P
h = 0,681,
I
2 = 0,0%; modelo homozigoto: OR = 0,91, 95% CI = 0,49-1,68 ,
P
h = 0,076,
I
2 = 56,5%; modelo aditivo: OR = 0,98, 95% CI = 0,69-1,42,
P
h = 0,009,
I
2 = 74,3%, Fig. 4). Além disso, a elevada heterogeneidade foi encontrado entre os asiáticos (modelo dominante:
I
2 = 81,3%; modelo heterozigoto:
I
2 = 79,0). Quando agrupados por fonte de controle, ainda não havia evidências de associação significativa.
A Tabela 2 também apresenta os principais resultados da meta-análise de polimorfismo CYP1B1 Leu432Val eo risco de câncer colorretal. No geral, não houve associação significativa foi encontrada entre CYP1B1 Leu432Val polimorfismo e suscetibilidade ao câncer colorretal (modelo dominante: OR = 1,00, 95% CI = 0,94-1,06,
P
h = 0,770,
I
2 = 0,0%; modelo recessivo: OR = 1,05, 95% CI = 0,98-1,13,
P
h = 0,251,
I
2 = 20,3%; modelo homozigoto: OR = 1,04, 95% CI = 0,96-1,13,
P
h = 0,383,
I
2 = 6,3%; modelo heterozigoto : OR = 0,98, 95% CI = 0,91-1,04,
P
h = 0,687,
I
2 = 0,0%; modelo aditivo: OR = 1,02, 95 % CI = 0,98-1,06,
P
h = 0,498,
I
2 = 0,0%).
a Tabela 2 também apresenta os principais resultados da meta-análise de CYP1B1 Asn453Ser polimorfismo eo risco de câncer colorretal. No geral, não houve associação significativa foi encontrada entre CYP1B1 Asn453Ser polimorfismo e suscetibilidade ao câncer colorretal (modelo dominante: OR = 0,97, 95% CI = 0,87-1,08,
P
h = 0,053,
I
2 = 49,6%; modelo recessivo: OR = 0,92, 95% CI = 0,76-1,11,
P
h = 0,617,
I
2 = 0,0%; modelo homozigoto: OR = 0,92, 95% CI = 0,76-1,11,
P
h = 0,685,
I
2 = 0,0%; modelo heterozigoto : OR = 0,97, 95% CI = 0,86-1,11,
P
h = 0,016,
I
2 = 61,8%; modelo aditivo: OR = 0,97, 95 % CI = 0,91-1,03,
P
h = 0,135,
I
2 = 38,6%). Significativa heterogeneidade entre estudo foi detectada. Por isso, foi realizada a análise estratificada de acordo com a fonte de controles. E na análise de subgrupo por fonte de controles, ainda houve associação significativa detectada em qualquer modelo genético.
A Tabela 2 também apresenta os principais resultados da meta-análise de CYP1B1 Arg48Gly polimorfismo eo risco de câncer colorretal. No geral, não houve associação significativa foi encontrada entre CYP1B1 Arg48Gly polimorfismo e suscetibilidade ao câncer colorretal (modelo dominante: OR = 0,99, 95% CI = 0,91-1,08,
P
h = 0,780,
I
2 = 0,0%; modelo recessivo: OR = 1,00, 95% CI = 0,86-1,16,
P
h = 0,138,
I
2 = 40,1%; modelo homozigoto: OR = 1,00, 95% CI = 0,86-1,16,
P
h = 0,124,
I
2 = 42,1%; modelo heterozigoto : OR = 0,99, 95% CI = 0,91-1,08,
P
h = 0,989,
I
2 = 0,0%; modelo aditivo: OR = 0,97, 95 CI% = 0,91-1,03,
P
h = 0,135,
I
2 = 38,6%).
Teste de heterogeneidade e sensibilidade
Houve heterogeneidade significativa entre estes estudos para comparação modelo dominante (
P
h = 0,008 para CYP1A2 * F e
P
h = 0,053 para CYP1B1 Asn453Ser ), comparação de modelos heterozigoto (
P
h = 0,020 para CYP1A2 * F e
P
h = 0,016 para CYP1B1 Asn453Ser) e aditivo de comparação de modelos (
P
h = 0,022 para CYP1A2 * F). Em seguida, avaliou-se a fonte de heterogeneidade por etnia e origem dos controles. Descobrimos que a etnia e origem dos controles (
dados não mostrados
) não contribuiu para heterogeneidade. análise de sensibilidade foi conduzida para determinar se a modificação dos critérios de inclusão desta meta-análise afetado os resultados. Embora o tamanho da amostra para casos e controles em todos os estudos elegíveis variou de 175 a 2455, os correspondentes RUP pool não foram qualitativamente alterada com ou sem o estudo de pequena amostra. Além disso, um único estudo envolveu na meta-análise foi eliminada de cada vez de modo a reflectir a influência de dados individuais fixados às RUP reunidas. Os resultados também não foram qualitativamente alterada.
O viés de publicação
Ambos gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação de literaturas. os resultados dos testes do Egger e gráfico de funil de Begg (Fig. 5, 6) sugeriu nenhuma evidência de viés de publicação na meta-análise de CYP1A2 * F (
P
= 0,160 para o modelo dominante,
P
= 0,714 para o modelo recessivo,
P
= 0,862 para o modelo homozigoto;
P
= 0,248 para o modelo heterozigoto;
P
= 0,462 para o aditivo modelo) e Leu432Val (
P
= 0,749 para o modelo dominante,
P
= 0,864 para o modelo recessivo,
P
= 0,991 para o modelo homozigoto;
P
= 0,721 para o modelo heterozigoto ;
P
= 0,689 para o modelo aditivo), apesar de possível viés de publicação foi sugerido para Asn453Ser polimorfismo com o risco de câncer colorretal em aditivo modelo e modelo recessivo e para Arg48Gly com o risco de câncer colorretal em qualquer modelo genético. Isso pode ser uma limitação para meta-análise de Arg48Gly e Asn453Ser polimorfismos, especialmente aqueles com pequeno tamanho da amostra, são menos propensos a ser publicado. Figura 7, 8 lista os métodos Duval e Tweedie não paramétricos “trim e preencher” funil parcela em aditivo modelo e modelo recessivo. Ajustar para um possível viés de publicação usando o Duval e Tweedie não paramétrico “trim e preencher” método para estudos globais, os resultados não se alterou entre Arg48Gly e polimorfismo Asn453Ser com o risco de câncer colorretal.
Discussão
CYP1B1 é comumente sobre-expressos inhumanmalignancies e ativa uma variedade de agentes cancerígenos. Por exemplo, CYP1B1 catalisa tanto a formação de dihydrodiols de HAP específicos e sua posterior oxidação para epóxidos diidrodiol cancerígenas. A importância de CYP1B1 em carcinogéneos químicos é bem ilustrada em modelos animais nos quais foram mostrados metabolitos de CYP1B1 para induzir o risco de cancro da próstata [54], [55]. CYP 1A2 é um gene importante na catalisação de 2- e 4-hidroxilações de estrogénios e no metabolismo de carcinogéneos. Uma das principais razões para o número limitado de estudos de aminas heterocíclicas (HCA) eo risco de câncer é a dificuldade de avaliar a exposição humana ao AQP. concentrações HCA depender de métodos de cozimento e o nível de “cozimento” da carne ou peixe, que dificultam o desenvolvimento de uma base de dados completa e padronizada de operações de concentração; qualquer estimativa do consumo alimentar a partir de questionários de freqüência alimentar (QFA) é, portanto, susceptível de conduzir a erros de classificação. À semelhança de outros produtos químicos cancerígenos ambientais, AQP necessita de activação metabólica por enzimas do hospedeiro para se tornar genotóxico. Fase I, incluindo enzimas do citocromo P450 1A2, metabolicamente pode activar cancerígenos para formar intermediários electrofílicos genotóxicos [56]. A actividade relativa destas enzimas que metabolizam, que é em grande parte determinada geneticamente, é pensado para ser um determinante importante série de incidência de câncer. Uma série de estudos epidemiológicos avaliaram a associação entre CYP1A2 * polimorfismos F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly eo risco de câncer colorretal, mas os resultados ainda não são conclusivos. A fim de resolver este conflito, esta meta-análise de 39 estudos elegíveis, incluindo 5.817 casos e 6,544 controles para CYP1A2 * F (a partir de 13 estudos), 9.219 casos e 10,406 controles para CYP1B1 Leu432Val (de 12 estudos), 6.840 casos e 7.761 controles para CYP1B1 Asn453Ser (a partir de 8 estudos), e 4,302 casos e 4.791 controles para CYP1B1 Arg48Gly (a partir de 6 estudos) foi realizada para obter uma estimativa mais precisa da associação entre CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly polimorfismos e risco de câncer colorretal.
no geral, não houve associação significativa foi encontrada entre CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise. E no subgrupo, sem evidência de associação significativa foi também observada em qualquer subgrupo. Sachse et ai. [33] em 2002 e Kury et al. [24], em 2007, relatou que CYP1B1 Leu432Val não foi associado com aumento do risco de cancro colorectal. Landi et al. [27] e Huber et ai. [37], em 2005, relatou que CYP1B1 Leu432Val e polimorfismos Asn453Ser também não foram associados com o aumento do risco de cancro colorectal. Cleary et ai. [18], em 2010, descobriu que CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly não foram associados com o aumento do risco de cancro colorectal. Sachse et ai. [21] em 2002, Yoshida et al. [22] em 2007, Kiss et al. [23] em 2007, e Cleary et al. [18] relatou que CYP1A2 * F, não foi associada a um aumento do risco de cancro colorectal. Os resultados de nossa meta-análise apoiou a associação negativa entre CYP1A2 * polimorfismos F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly eo risco de câncer colorretal. No entanto, uma cuidadosa combinação deve ser considerado em futuros estudos de associação genética maiores, incluindo vários grupos étnicos.
Notamos que 3 anterior meta-análise [33], [57], [58] tinha sido relatado na colorectal o risco de câncer com CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val e polimorfismos Asn453Ser. Lemos com grande interesse o meta-análise de Mei et al. [57] e Xie et al. [58]. Mei et ai. [35] tinha 7 estudos, incluindo 6.375 casos e 7.003 controles. A análise conjunta sugeriu que nenhuma associação significativa foi encontrada entre o polimorfismo CYP1B1 Asn453Ser eo risco de câncer colorretal entre os caucasianos. Xie et ai. [58] tinha 10 estudos, incluindo 8.466 casos e 9.301 para Leu432Val. Seus meta-análises sugerem que CYP1B1 Leu432Val não foram associados com o risco de câncer colorretal. No entanto, o estudo de Northwood et ai. [30] devem ser excluídos nas meta-análises de Mei et al. [57] e Xie et al. [58] porque eles realizaram CYP1B1 Leu432Val com o risco de adenoma colorretal, mas não câncer colorretal. Adotando a mesma estratégia de busca Mei et al. [57] e Xie et al. [58], foram identificados 4 estudos elegíveis adicionais, que não foram incluídos na meta-análise de Xie et al. [36]. Digno de nota, estes 4 estudos incluídos 3.638 amostras. Zhao et al. [33] incluiu 11 estudos. Sua meta-análise sugere que o CYP1A2 * polimorfismo F é um fator de proteção contra CRC entre os asiáticos. O OR (IC 95%) relatado por Zhao et al. [33] para o estudo por Bae et al. [25] não parecem em linha com o OR (IC 95%) fornecida por Bae et al. [25] em sua publicação original. O OR (IC 95%) relatado por Zhao et al. [33] no aditivo modelo são 0,56 (0,38-0,84). Curiosamente, depois de estudar cuidadosamente o OR (IC 95%), apresentado pela Bae et al. [25], o OR (IC 95%) foram de 1,77 (1,18-2,66). Além disso, o estudo de Wang et ai. [59] devem ser excluídos na meta-análise de Zhao et al. [33], porque os dados sobre o CYP1A2 * F polimorfismo com risco de cancro colorectal não ser encontrados no estudo de Wang et ai. [59]. Adotando a mesma estratégia de busca Zhao et al. [33], foram identificados 3 estudos elegíveis adicionais, que não foram incluídos na meta-análise de Zhao et al. [33]. Digno de nota, esses 3 estudos incluíram 2687 amostras. Tendo analisado um número quase duas vezes maior de estudos do que a meta-análise anterior [33], [57], [58], os nossos resultados parecem confirmar e estabelecer a tendência na meta-análise de CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly polimorfismos que os dados de meta-análise anterior [33], [57], [58] tinha indicado. Os resultados da presente meta-análise não estão em conformidade com os relatados por Zhao et al. [33]. Nossa meta-análise indica que CYP1A2 * F não estão associados com o risco de câncer colorretal.
Existem várias limitações nesta meta-análise. Em primeiro lugar, os controlos não foram uniformemente definidos. Embora a maioria deles eram populações comuns, alguns controles eram de base populacional; outros controlos foram baseados no hospital. Por isso, o viés de má classificação não diferencial é possível. Em segundo lugar, na análise de subgrupo pode ter tido poder estatístico insuficiente para detectar uma associação, Terceiro, nós também não foram capazes de examinar as interações entre gene-ambiente, falta dos dados originais dos estudos incluídos Limited Nossa posterior avaliação de potenciais interações, que pode ser um componente importante da associação entre CYP1A2 * polimorfismos F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly e meio ambiente e risco de câncer colorretal. Passado, nossos resultados foram baseados em estimativas publicadas não ajustados. Devido a limitações de dados, não fomos capazes de ajustá-los como a idade eo consumo de álcool et al.
Em resumo, esta meta-análise indica que CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly são não associadas com o câncer colorretal. No entanto, é necessário realizar grandes estudos exemplo usando métodos padronizados imparciais de genotipagem, pacientes com câncer homogêneos e controles bem-acompanhado. Além disso, outros estudos que estimam o efeito das interações gene-gene e gene-ambiente podem, eventualmente, levar a nossa melhor compreensão abrangente da associação entre o CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser e Arg48Gly polimorfismos e risco de câncer colorretal.
informação de apoio
Checklist S1.
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0100487.s001
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