Abstract

Fundo

Uma associação entre a fertilidade masculina eo risco de câncer de próstata tem sido sugerido, possivelmente através de níveis de andrógenos mais baixas em homens subférteis. Foram avaliadas a fertilidade masculina em relação ao risco de câncer de próstata através da avaliação da freqüência de paternidade de gêmeos dizigóticos, um marcador de alta fertilidade, entre os casos de câncer de próstata e controles.

Métodos

Realizamos um estudo caso-controle em Prostate Cancer Data base Suécia (PCBaSe), a nível nacional, coorte de base populacional. PCBaSe estava ligada ao registo duplo sueca para obter informações sobre zygosity para gêmeos do mesmo sexo e a outros registos de saúde em todo o país e bancos de dados demográficos para obter informações sobre os fatores socioeconômicos, comorbidades e características do tumor por 96 301 casos de câncer de próstata e 378 583 controles pareados. Para levar em conta a influência da fertilização in vitro em gêmeos dizigóticos, as análises foram restritas aos homens que tinham teve filhos antes de 1991, quando a fertilização in vitro ainda era raro na Suécia

Resultados

1 112. casos e 4 538 controles era pai de gêmeos dizigóticos. Homens com gêmeos dizigóticos tiveram um risco aumentado de câncer de próstata em comparação com pais de singletons; nem para próstata total de odds ratio de câncer (OR) (IC 95% 0,89-1,02) 0,95, nem para qualquer categoria de risco, OR 0,97 (95% CI 0,84-1,12) para a doença de baixo risco, e OR 1,04 (95% CI 0,90 -1,22) para a doença metastática.

Conclusão

A falta de associação entre a paternidade de gêmeos dizigóticos e risco de câncer de próstata não dão suporte para uma associação entre a fertilidade masculina eo risco de câncer de próstata.

Citation: Wirén S, Drevin L, Akre O, Robinson D, Stattin P (2014) A paternidade de Dizygotic Twins eo risco de câncer de próstata: Nationwide, estudo de caso-controle de base populacional. PLoS ONE 9 (10): e110506. doi: 10.1371 /journal.pone.0110506

editor: Jeffrey S. Chang, Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde, Taiwan

Recebido: 23 de maio de 2014; Aceito: 14 de setembro de 2014; Publicação: 22 de outubro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Wirén et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelo Conselho Sueco de Investigação (www.vr.se) (nr concessão 825-2010-5950) e do cancro da Swedish . sociedade (www.cancerfonden.se) 11 0471. os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses: os autores declararam que nenhum existem interesses conflitantes

Introdução

Padres têm sido consistentemente demonstrado que têm um maior risco de câncer de próstata do que os homens sem filhos em grandes estudos observacionais de base populacional [1] – [3].. No mais recente desses estudos, utilizando o mesmo banco de dados do presente estudo, as diferenças de estado civil e escolaridade foram responsáveis ​​por uma parte dessa associação [3]. No entanto, mesmo após o ajuste para esses fatores, um risco moderadamente aumentado de doença em pais permaneceu em geral e para todas as categorias de risco de câncer de próstata, incluindo a doença metastática. Uma possível explicação para este aumento do risco é através de níveis de andrógenos mais elevadas nos pais, em comparação com homens inférteis, [4] [5], como os níveis de andrógenos pode afetar o risco de câncer de próstata [6] – [8].

no entanto, existem outros fatores, além da fertilidade masculina, que afetam se um homem pais crianças, tais como a fertilidade do parceiro, presença de parceira e deseja ter filhos. Outro marcador de aumento da fertilidade, paternidade de gêmeos dizigóticos, não deve ser afectada por factores tais. gêmeos dizigóticos é considerada um marcador de alta fertilidade do casal, enquanto gêmeos monozigóticos ocorrem aleatoriamente ea taxa de dizigóticos vs gêmeos monozigóticos tem sido usada para monitorar as tendências de fertilidade em um nível da população [9], [10]. Além disso, em um estudo sobre o câncer testicular, a proporção de gêmeos dizigóticos foi claramente reduzida em homens subférteis que posteriormente desenvolveram câncer testicular

o objetivo deste estudo foi avaliar o risco de câncer de próstata para os homens que era pai de gêmeos dizigóticos, tendo também fatores sociais, comorbidade e tumorais características em consideração.

Materiais e Métodos

The National câncer de próstata Register da Suécia

o primeiro registo regional de câncer de próstata foi estabelecido no sudeste Suécia em 1987, e subsequentially mais regiões se juntaram para formar a National câncer de próstata Register (nPCR) da Suécia [12 ]. NPCR é o país desde 1998 e a taxa de captura é mais de 98% em comparação com o Swedish Cancer Registre-se para os quais o registo é obrigatório e regulado por lei. NPCR incluir informações sobre unidade de diagnóstico, data do diagnóstico, as características do tumor de acordo com a classificação do tumor, nó, metástase (TNM), os dados sobre a diferenciação do tumor, nível sérico de PSA no momento do diagnóstico e tratamento primário entregues ou decidido no prazo de seis meses após o diagnóstico. De 2000 em diante, os dados sobre causas para o trabalho-up diagnóstico levando ao diagnóstico de câncer de próstata estão disponíveis.

Prostate Cancer Data Base Suécia (PCBaSe) 2.0

PCBaSe foi criado em 2008 por ligações entre nPCR e uma série de outros registros demográficos e de saúde em todo o país [13]. Ligação foi realizada utilizando o número de identificação pessoal único atribuído a cada residente sueco [14]. Em 2011, PCBaSe 2.0 foi criado através de uma nova ligação com mais casos de cancro da próstata e maior tempo de seguimento [15]. Com o uso de dados em nPCR, o banco de dados Longitudinal Integração para Seguro de Saúde e Estudos mercado de trabalho, o sueco de várias gerações Register, e do National Patient Register, foram obtidas informações sobre as características do tumor, número de filhos, nível de escolaridade e comorbidade. Na Suécia, sem triagem formal para o câncer de próstata foi ou está actualmente em funcionamento, além de na área de Gotemburgo, onde 10 000 homens foram convidados a PSA-triagem como parte de um ensaio clínico randomizado [16].

identificação de casos e controles

Foram incluídos todos os casos de câncer de próstata em PCBaSe 2.0 diagnosticados entre 1991 e 2009. para cada caso de câncer de próstata, dois controles para o período de 1991-1995 e cinco controles para o período de 1996 -2009 foram amostrados aleatoriamente entre os homens livres de câncer de próstata na população sueca, pareados por ano de nascimento (+/- 1 ano) e do concelho de residência. Análise foi restrita aos pais e, assim, casos removidos (n = 19 025) e controles (n = 180 084) que não tinham filhos. Após a remoção dos controles sem filhos, alguns casos não tinham controles e assim foram removidos (n = 321).

Categorização de casos

Os casos foram classificados em cinco categorias de risco de acordo com uma modificação do National Comprehensive Cancer Network: [17] de baixo risco: estágio clínico local, T1-2, Gleason score ≤6 e níveis séricos de antígeno prostático específico (PSA) 10 ng /mL, de risco intermediário: T1-2, Gleason score 7 e /ou PSA 10 a 20 ng /mL, de alto risco: T3 e /ou classificação de Gleason 8-10 e /ou PSA 20 a 50 ng /mL, doença regionalmente metastático: T4 e /ou N1 e /ou PSA 50 ao 100 ng /mL na ausência de metástases à distância (M0 ou MX) e metástases à distância:. M1 e /ou PSA ≥100 ng /mL

Identificação de crianças

identificamos Singleton e nascimentos de gêmeos para casos e controles pelo uso do multi-Generation Register, um registo nacional criado em Março de 2000 e mantida a Statistics Sweden. Ele inclui todos os indivíduos nascidos 1932 ou mais tarde que estavam vivos em 1961, e para cada assunto índice, os pais podem ser identificadas [18]. No geral, há informações parental virtualmente completa sobre os assuntos do índice, exceto para aqueles que morreram antes de 1991, onde a completude é de aproximadamente 50%. Adopções e outras relações não-biológicos não foram incluídos na análise atual.

dupla sueca registar

Em 2013, PCBaSe 2.0 foi ligado à dupla sueca registar-se para obter zygosity para gêmeos do mesmo sexo nascido aos homens no banco de dados. O registo duplo sueco foi criada em 1950

th: ies e inclui gêmeos nascidos já em 1886 [19]. Informações para o registo sueco duplo de nascimentos de gêmeos é obtido a partir do Conselho Nacional de Saúde e Bem-Estar. Para a maioria dos gêmeos do mesmo sexo, zygosity é determinada por perguntas sobre semelhanças físicas na infância, um método que é congruente com métodos baseados DNA em aproximadamente 96% dos casos.

A cobertura de nascimentos de gêmeos e determinação de zygosity é geralmente elevada, embora varie entre os anos, e durante alguns anos no final dos anos 1980-s a proporção de pares de gêmeos com zygosity determinados caiu para 30%.

Definição de status de paternidade duplo

Homens em PCBaSe 2.0 foram classificados como pais gêmeos dizigóticos se eles tinham um ou mais pares de gêmeos do sexo un-like (sempre dizigóticos) ou que eram dizigóticos acordo com o registo duplo sueco. Pais de gêmeos do mesmo sexo com zygosity desconhecido e aqueles com gêmeos monozigóticos acordo com o registo duplo sueca foram tratados como pais de singletons em todas as análises.

Tratamento de fertilidade

Fertilidade tratamento aumento da taxa de dizigóticos twins e isso começou a afetar geminação taxas na Suécia em 1990 [20] e que, assim, optar por incluir apenas as crianças nascidas antes de 1991.

Avaliação de comorbidade

O paciente Register inclui todos os diagnósticos a partir de cuidados -paciente hospital na Suécia desde 1987 [21], e o registo é mantido pelo Conselho Nacional de Saúde e Bem-Estar. Desde 1964, a proporção de dados faltantes no diagnóstico principal foi de 1%. Classificamos casos e controles em quatro categorias de comorbidade de Charlson índice de comorbidade: 0, 1, 2, 3 ou mais co-morbilidades por uso de diagnósticos de descarga no paciente Register para os dez anos anteriores à data do diagnóstico de câncer de próstata [22] .

Avaliação do estado civil e nível educacional

O banco de Dados longitudinal Integração para Seguro de Saúde e Estudos mercado de trabalho, um banco de dados demográficos a nível nacional mantida a Estatística da Suécia, que inclui todos os indivíduos acima de 16 anos de idade residentes na Suécia, foi utilizado para obter informações sobre o estado civil. O estado civil foi classificada em casados ​​(incluindo também a parceria registada), divorciado, viúvo, ou nunca se casou. Esse banco de dados também foi usado para obter informações sobre nível de escolaridade mais elevado atingido. As informações sobre o estado civil e nível educacional foi obtido o ano de diagnóstico de câncer de próstata para os casos e para o controlo do ano de diagnóstico do caso índice, se disponível. Nível educacional estava disponível para os anos de 1990-2009 e se não estiver disponível para o ano de diagnóstico, foi utilizado o último disco do nível educacional. Nós, então, categorizada nível educacional em quatro categorias; baixo (escola nove anos grade), intermediário (ensino médio), high (faculdade), e outros.

Análise Estatística

odds ratio (OR), com intervalo de confiança de 95% (95% CEI), para o risco de câncer de próstata em estado de dizigóticos dupla paternidade, escolaridade, estado civil e comorbidades foram calculados utilizando regressão logística condicional. Na análise estratificada, também avaliamos se as associações foram diferentes nas categorias de risco de câncer de próstata de cinco. As RUP para o risco de câncer de próstata em estado de paternidade de gêmeos dizigóticos não foram ajustados para nível educacional, estado civil ou comorbidade vez que a análise univariável não foram significantes para o status de paternidade de gêmeos dizigóticos, e esses fatores foram uniformemente distribuída entre os pais de gêmeos dizigóticos e pais de singletons. Todos os testes estatísticos foram em frente e verso eo nível alfa foi de 0,05. Os cálculos foram realizados com STATA MP /2 versão 12.1 (StataCorp LP, College Station, Texas).

Ética declaração

Para PcBaSe, a informação de que os dados são recolhidos ao nPCR é publicado em clínicas de relatórios para o registo. Aqui, a possibilidade de recusar a participação é afirmado, o princípio opt-out so-called. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Ética Conselho de Hospital da Universidade Umeå Review.

Resultados

Foram 1 112 pais gêmeos dizigóticos entre 96 301 casos de câncer de próstata e 4 538 378 entre 583 controles pareados. Não houve diferenças substanciais no nível de escolaridade, estado civil ou comorbidade entre casos e controles (Tabela 1), ou em homens que era pai de gêmeos dizigóticos e homens que tinham singletons (Tabela 2). Houve uma pequena diferença na proporção de homens diagnosticados com câncer de próstata como resultado de um exame de saúde (ou seja, PSA-teste) entre homens que tinham pai de gêmeos dizigóticos (21%) e os homens que era pai singletons (22%), ( tabela 2) provavelmente devido a um efeito de calendário desde pais de gêmeos dizigóticos foram diagnosticados um pouco mais frequentemente na era pré-PSA, tabela 3.

Associação entre dizigóticos status de paternidade duplo eo risco de câncer de próstata

Na análise univariável, não houve associação entre a paternidade de gêmeos dizigóticos e risco de câncer de próstata geral em comparação com pais de singletons; OR 0,95 (95% CI 0,89-1,01) para o câncer de próstata total, ou ao risco de câncer de próstata em diferentes categorias de risco; para o câncer de próstata de baixo risco, OR 0,97 (IC 95% 0,84-1,12) e câncer de próstata metastático, OR 1,05 (IC 95% 0,90-1,22) (Figura 1a).

associação entre estado civil , educação, co-morbidade e risco de câncer de próstata

Os homens com um alto nível educacional apresentaram um risco aumentado de câncer de próstata total em comparação com os homens com baixo nível de escolaridade, OR 1,17 (95% CI 1,15-1,19) (Figura 1b). Divorciado, os homens nunca casados, bem como os viúvos estavam na diminuição do risco de câncer de próstata total em comparação com homens casados; até OR 0,78 (95% CI 0,75-0,82) para os homens nunca casadas (Figura 1C). Para ambos estado civil e nível educacional, as associações foram mais fortes de baixo risco e de risco intermediário tumores enquanto que para a doença metastática, as associações revertido para uma diminuição do risco para os homens com um alto nível educacional e a um aumento do risco de não-casados homens. O aumento da comorbidade foi associada com um risco diminuído de risco total do cancro da próstata, ou 0,90 (95% CI 0,87-0,93) para CCI3 +, em comparação com ICC 0 (Figura 1D). Para a doença metastática, houve uma indicação de um aumento no risco, OR 1,10 (95% CI 1,04-1,17) para o CCI 3+.

Discussão

Neste caso, a nível nacional, de base populacional estudo -control fertilidade masculina medido como a paternidade de gêmeos dizigóticos, não foi associada a um risco aumentado de câncer de próstata. As associações entre nível de escolaridade, estado civil e comorbidade eo risco de câncer de próstata são prováveis ​​reflexos de diferenças na realização do teste PSA.

Pontos fortes e limitações

O nosso estudo era grande, de base populacional e incluiu informações detalhadas sobre as características do tumor para os casos, zygosity para gêmeos do mesmo sexo fathered por homens no banco de dados, assim como fatores socioeconômicos e comorbidade para casos e controles. Por ligação ao registo duplo sueca, obtivemos zygosity por quase 80% dos gêmeos. No entanto, devido à falta de dados sobre zygosity para alguns gêmeos no gêmeo sueco registar houve uma subestimação dos gêmeos dizigóticos em nosso conjunto de dados (algumas mesmos gêmeos do sexo permaneceu un-classificados e foram tratados como singletons em todas as análises). A proporção de gêmeos do mesmo sexo classificados-un foi semelhante entre casos e controles (20,5% vs 21,3%), tornando o não diferencial erros de classificação, e deve, portanto, ter diminuído a precisão na nossa análise, mas não deve ter afetado o nosso risco estima. Além disso, não sabemos em que nível de fertilidade masculina prejudicada a probabilidade de gêmeos dizigóticos é reduzida e não temos conhecimento de quaisquer dados da possível correlação entre gêmeos dizigóticos e os níveis de andrógenos masculinos.

Taxa de gêmeos dizigóticos é influenciado pela hereditariedade, a paridade, fertilidade e idade da mãe, enquanto gêmeos monozigóticos ocorre aleatoriamente. A proporção de geminação dizigóticos foi usado para determinar as tendências de fertilidade em populações [9], [10]. Além disso, os casais com um tempo maior para a gravidez também são menos propensos a ter gêmeos com um efeito mais forte para gêmeos dizigóticos [23], [24]. No que respeita à fertilidade masculina; em um estudo sobre parâmetros seminais, em 37 pais de dizigóticos e 15 pais de gêmeos monozigóticos e 349 pais de singletons como controles, os homens com gêmeos tinham melhor qualidade do esperma em seguida, pais de singletons [25]. Além disso, em um estudo sobre o câncer testicular, a proporção de gêmeos dizigóticos foi claramente reduzida em homens subférteis que posteriormente desenvolveram câncer testicular [11]. Estes resultados dão suporte que esse desenho de estudo é eficiente para estudar a relação entre a fertilidade eo risco de cânceres que estão associados com a fertilidade.

Estudos anteriores sobre a associação entre a fertilidade e câncer de próstata têm comparado o risco de câncer de próstata em pais com o de homens sem filhos, sob o pressuposto de que os pais têm em média níveis mais elevados de andrógenos do que o subgrupo de homens sem filhos que estão sub /inférteis [5]. Em alguns estudos pequenos sobre o estado de paternidade, a associação tem sido inconclusivos [26] – [30], mas em três grandes estudos com base em registos, pais tiveram um risco aumentado de câncer de próstata [1] – [3]. No entanto, em todos estes estudos confusão pode estar presente desde a paternidade das crianças é afetada por outros fatores, exceto a fertilidade masculina, como a fertilidade da parceira, presença de parceira e deseja ter filhos [31].

Dois estudos examinaram o risco de câncer de próstata em homens inférteis; um estudo sueco informou que homens inférteis tinham a metade do risco de câncer de próstata em comparação com os homens férteis [32], enquanto um estudo americano mostrou que os homens inférteis teve um aumento de duas vezes no risco de câncer de alto grau (escore de Gleason 8-10) [ ,,,0],33]. No entanto, ambos os estudos foram de tamanho limitado.

Dizygotic geminação é aumentada após o uso do tratamento de fertilidade, como a fertilização in vitro e se muitos dos gêmeos em nosso estudo foram resultado de um tratamento de fertilidade, em seguida, de gêmeos dizigóticos seria um marcador de

diminuiu

em vez de

aumentou

fertilidade, como na nossa hipótese. A fertilização in vitro foi introduzido 1981, na Suécia, mas as taxas de geminação não aumentou acentuadamente até 1990 [20], e de modo a evitar este erros de classificação Nós removemos as crianças nascidas de 1991 ou posterior a partir todas as análises.

Conclusões

os nossos resultados não suportam uma associação entre a fertilidade masculina eo risco de câncer de próstata.

Reconhecimentos

Este projeto foi possível graças ao trabalho contínuo do National câncer de próstata Register da Suécia ( nPCR grupo) da direcção: Pär Stattin (presidente), Anders Widmark, Lars Egevad, Magnus Törnblom, Stefan Carlsson, Jan Adolfsson, Anna Bill-Axelson, Jan-Erik Johansson, Ove Andrén, Mats Lambe, Erik Holmberg, David Robinson, Bill Pettersson , Jonas Hugosson, Jan-Erik Damber, Ola Bratt, Göran Ahlgren, Karin Hellström, e Maria Nyberg.