Abstract
Objetivos
ponderada em difusão de ressonância magnética (DW -MRI) e imagem do metabolismo da glicose por tomografia de emissão de positrões (FDG-PET) fornecer informação quantitativa sobre as características do tecido. A combinação dos dois métodos pode fornecer novos insights sobre a heterogeneidade do tumor e biologia. Aqui, nós apresentamos uma solução a analisar e visualizar a relação entre o coeficiente de difusão aparente (ADC) e o metabolismo da glicose numa base espacialmente resolvida-voxel por voxel-quantitativa usando software dedicado.
Materiais e Métodos
Em 12 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), o tumor primário ou metástases foram examinados com DW-MRI e PET usando
18F-fluorodeoxyglucose (FDG). O ADC de DW-MRI foram correlacionados com-absorção de valores padronizados em uma base voxel-a-voxel usando custom made software (Anima M
3P). Para a análise de cluster, usamos prospectivamente limites para
18F-FDG e ADC definido para definir áreas tumorais de actividade biológica diferente.
Resultados
A análise combinada e visualização de mapas ADC e dados PET foi possível em todos os pacientes. A análise espacial mostrou valores de ADC relativamente homogêneas sobre a área do tumor inteiro, enquanto que FDG mostrou uma absorção diminuindo em direcção ao centro do tumor. Como esperado, restrito a difusividade da água foi notável em áreas com alto metabolismo da glucose, mas também foi encontrada em áreas com menor metabolismo da glicose. Em detalhe, 72% de todos os voxels apresentou baixos valores de ADC ( 1,5×10
-3 mm
2 /s) elevada absorção do marcador e
18F-FDG (SUV 3,6). No entanto, 83% dos voxels com baixa captação de FDG também apresentou baixos valores de ADC, cada vez mais em direção ao centro do tumor.
Conclusões
análise multiparamétrica e visualização de DW-MRI e FDG-PET é viável numa base de conjunto espacialmente resolvida-voxel por voxel, respectivamente, utilizando o software de imagem dedicado. Nossos dados preliminares sugerem que a difusividade de água e metabolismo da glicose em NSCLC metastático não são necessariamente correlacionados em todas as áreas tumorais
Citation:. Metz S, Ganter C, Lorenzen S, van Marwick S, Holzapfel K, Herrmann K, et ai. (2015) multiparamétrica MR e PET Imagiologia de intratumoral Heterogeneidade biológicos em pacientes com câncer de pulmão metastático Usando Voxel-by-Voxel Analysis. PLoS ONE 10 (7): e0132386. doi: 10.1371 /journal.pone.0132386
editor: Arrate Muñoz-Barrutia, Universidad Carlos III de Madrid, Espanha
Recebido: 24 de agosto de 2014; Aceito: 13 de junho de 2015; Publicação: 17 de julho de 2015
Direitos de autor: © 2015 Metz et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e a sua arquivos de suporte de informação
Financiamento:. Este trabalho foi financiado pela Fundação alemã de pesquisa (DFG) no âmbito da Iniciativa SFB 824 (centro de pesquisa colaborativa 824) “Imaging para selecção, o acompanhamento e individualização da Cancer Therapies “(SFB 824, C5 projeto), e pela Fundação alemã de Pesquisa (DFG) e da Technische Universität München dentro do programa de financiamento Open Access Publishing. Os financiadores não desempenhou nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
introdução
Devido aos avanços na tecnologia de imagem, há uma oportunidade crescente para realizar imagem oncológica multiparamétrico resultando em vários parâmetros quantitativos que refletem diferentes aspectos da biologia do tumor. Esta abordagem multiparamétrico permite a fenotipagem não invasiva da biologia do tumor, que, através da combinação de diferentes métodos de imagem funcionais e moleculares, pode levar a uma maior precisão para a detecção do tumor, a estratificação de prognóstico, biópsia e planejamento terapêutico, bem como previsão de resposta e avaliação de resposta precoce no câncer pacientes [1] [2]. Neste contexto, imagiologia molecular de determinados biomarcadores da biologia do tumor tem várias vantagens em comparação com a análise histopatológica e, portanto, pode ser um complemento interessante para histopatologia porque imaging fornece em informações vivo, sem danos aos tecidos, em partes do tumor que não são acessíveis, e também permite a avaliação da mudanças temporais de biomarcadores quantitativos por imagens seriadas. Além disso, permite a visualização da heterogeneidade biológica de tumores.
Um método para geração de imagens da biologia do tumor promissora é ponderada em difusão por ressonância magnética (DW-MRI), que é cada vez mais utilizada para a detecção de lesões, estadiamento e avaliação da resposta em pacientes com cancro [3] [4]. Como um biomarcador de PET de actividade tumoral biológico, o radiofármaco
18F-fluorodeoxyglucose (FDG) é amplamente utilizado para avaliação de estadiamento do tumor ea resposta [5].
18F-FDG avalia o metabolismo da glicose do tumor e está correlacionada com tecido tumoral vital e agressividade [6]. O uso combinado da DW-MRI e FDG-PET no prazo de uma sessão de imagem pode tornar-se cada vez mais utilizada com a recente introdução de scanners PET /MR híbridos [7] [8]. Apesar de uma certa sobreposição das informações de
18F-FDG PET e DW-MRI pode-se supor, ambos os parâmetros são baseados em completamente diferentes processos biofisiológicas, assim, a sua combinação pode fornecer informações complementares sobre a biologia do tumor e heterogeneidade [2].
neste relatório técnico, apresentamos uma solução de software para uma correlação voxel-a-voxel de dados FDG-PET DW-MRI e analisar a distribuição espacial e correlação dos parâmetros obtidos por ambos os métodos de imagem. Além disso, ela também permite a visualização dos dados combinados e sobreposição sobre os dados anatómicas. A perspectiva é a de utilizar esta metodologia em scanners de PET /MR híbridos para avaliação mais detalhada desse parâmetro romance combinado de biologia do tumor, por exemplo, para a avaliação do prognóstico do paciente, o planejamento do tratamento ou avaliação de resposta.
Assim, neste estudo, apresentamos uma solução para analisar e visualizar a relação entre o coeficiente de difusão aparente (ADC) e metabolismo da glicose em um voxel espacialmente resolvida base -de-voxel usando software quantitativa dedicado.
Materiais e Métodos
os pacientes
o estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Technische Universitaet Muenchen. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes. 12 pacientes quimio-naïve com histologicamente comprovada metastático foram incluídos no estudo (4 mulheres, 8 homens, com idade média de 65 ± 2 anos, variando 52-80 anos). Esta é uma subpopulação de uma coletiva paciente, que também foi parte de um estudo anterior [9] [10]. Outros critérios de inclusão foram: idade superior a 18 anos e a capacidade de dar o seu consentimento informado por escrito. Os critérios de exclusão foram gravidez, período de lactação, e compromisso da função renal (nível 1,2 mg /dl). O intervalo de tempo médio entre os dois exames foi de 2,2 dias
DW-MRI
Todas as medidas de RM foram realizados em um scanner clínico 1.5 T (Magnetom Avanto; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemanha). Com bobinas de corpo-matriz faseada. imagens DW foram adquiridos utilizando um único tiro seqüência de imagens de eco-planar (SSEPI). Os fatores de difusão de ponderação (
valores b
) foram 50, 300 e 600 s /mm
2. Os parâmetros técnicos foram como se segue: tempo de eco 76 ms; comprimento do comboio echo 175; echo espaçamento 0,83 ms; espectral da saturação da gordura; campo de visão de 262 × 350 mm; matriz de 108 × 192; NSA 1; espessura de corte 5 mm; nenhuma lacuna. Para o encurtamento do comprimento do comboio de eco, as técnicas de imagiologia paralelos integrados (iPAT) por meio de generalizada autocalibrating aquisições parcialmente paralelas (Grappa) com um factor de aceleração de 2 vezes foram usadas. Para desencadear respiratória, foi implementado correção de aquisição prospectiva (PACE). Os dados foram adquiridos durante a fase expiratória final. coeficiente de difusão aparente (ADC) mapas foram automaticamente reconstruído para todas as imagens ponderadas em difusão. ADC valores foram calculados usando intensidades de sinal no
b
= 50 s /mm
2 e
b
= 600 s /mm
2 imagens de acordo com a fórmula: onde SI
50 e SI
600 são intensidades de sinal no
b
= 50 s /mm
2 e
b
= 600 s /mm
2 imagens, respectivamente.
os radiofármacos
Síntese do precursor e subsequente
18F-FDG rotulagem de foi realizada como descrito anteriormente [11] [12].
18F-FDG PET Imagiologia
a absorção do
18F-FDG foi determinada com um 16 scanner /CT PET Biograph Sensation, que incorpora um sistema de ACCEL PET (CTI /Siemens) e uma fatia de 16 multidetector CT (Siemens, Forchheim, Alemanha). O radiomarcador (456 ± 25 MBq) foi injectado para os pacientes após 6 horas de jejum. Nenhum dos pacientes eram diabéticos ou tinham um nível de glucose no sangue em jejum superiores a 120 mg /dl. A aquisição de dados foi iniciada 64 ± 3 min após
administração 18F-FDG. Uma varredura de emissão foi realizada desde a cabeça até a pélvis (modo de três dimensional; posições 7-8 cama, 2 minutos por posição de cama). Posteriormente, uma tomografia computadorizada de baixa dose unenhanced (120 kV, 26 mAs, collimation 16×0.75 mm) foi desenvolvendo-se em validade superficial. Para correção de atenuação, os dados de CT foram convertidos de unidades Hounsfield (HU) de coeficientes de atenuação linear para 511 keV usando um único método de escalonamento de energia CT baseado em uma transformação bilinear. dados de emissão foram corrigidos para randoms, tempo morto, dispersão e atenuação e o mesmo algoritmo de reconstrução foi aplicado como para os dados PET convencionais.
Análise de Imagem
Os exames de emissões corrigidas foram calibrados para captação padronizado valores (SUV; concentração de actividade medida (Bq /ml) x peso corporal (g) /actividade injectada (Bq)) [13]. A análise dos dados foi realizada utilizando software personalizado, desenvolvido em nossa instituição, a fim de gerir eficazmente arbitrárias, tomográficos conjuntos de dados multifuncionais (Anima M
3P) [14] [10]. O software utilizado lida com todos os seus dados em sua verdadeira, 3 dimensional de coordenadas espaciais (unidades métricas) reais, mantendo assim as verdadeiras dimensões intacta, mesmo com dados multifuncionais arbitrárias. Fusão de imagens dos mapas ADC paramétricos para o
18F-FDG PET conjuntos de dados foi realizada na mesma janela, upscaling os conjuntos de dados de PET para a resolução dos mapas ADC por interpolação linear. Isto, naturalmente, implica certa inexactidão na análise de dados, mas que garante o melhor possível o cálculo dos valores estatísticos baseados MRI. A fusão de imagens era feito manualmente e internamente adaptado com uma interpolação trilinear matemática. Referência marcos anatômicos foram combinados e fundidos manualmente. Subsequentemente, uma região de interesse (ROI) foi desenhada manualmente cobrindo toda a área do tumor em múltiplas secções. O software, em seguida, fornece a distribuição dos parâmetros quantitativos para cada método de imagem numa base de voxel-a-voxel na ROI tumoral, que pode ser exibido como correlação do ADC de DW-MRI e o SUV de
18F-FDG PET em uma dispersão-enredo (Fig 1). O voxel base de dados paramétricos foram computados e salvos para análise comparativa.
O tumor mostra valores de ADC relativamente homogênea baixos e alta absorção
18F-FDG (B fusão de imagens de
18F-FDG PET eo mapa ADC) com alguns pontos focais. A ROI é colocado ao redor do tumor (C) eo Anima M
software 3P exibe um gráfico de dispersão dos voxels dentro do ROI (D). Limiares para a absorção de baixa e alta marcador (eixo y) e os valores baixos e altos ADC (x-axis) foram definidos (SUV = 3.6 para
18F-FDG e ADC 1.5 x10
-3 mm² /s) e a localização dos voxels de cada quadrante (amarelo: SUV
alta /ADC
baixa; vermelho: SUV
alta /ADC
elevado; azul: SUV
baixo /ADC
baixo ; cinza: SUV
baixo /ADC
alto) pode ser exibido na imagem de fusão (D). Nota, a maioria das peças tumorais mostrar o metabolismo da glicose intenso com a difusividade de água restrito (amarelo), no entanto, alguns pontos do tumor também mostram o metabolismo da glicose intensa apesar difusividade de água menos restrito (vermelho).
Análise Cluster
para a definição prospectiva do limite para captação de baixa e alta tracer, foram utilizados dados de estudos anteriores [9]. Decidimos usar o menor 25
percentil dos dados anteriormente reportados sobre a distribuição do marcador
18F-FDG como um limite para definição de baixa captação do marcador. Isto resultou em um limiar no SUV 3.6 para
18F-FDG. Para ADC, os dados médios relatados na literatura para o câncer de pulmão são 1,22 ± 0,19 x 10
-3 mm
2 /s quimio-naïve e 1,76 ± 0,47 x 10
-3 mm
2 /s após quimioterapia [15]. Assim, decidimos usar 1,5×10
-3 mm
2 /s como limite, com valores mais elevados definição (microbiologia) tecido necrosado. A definição dos limiares é no entanto um pouco arbitrária e pode ser alterado pelo utilizador de acordo com o centro e o fim da análise. Por esta abordagem, a área total do tumor foi dividido em até quatro regiões tumorais com “atividade biológica” diferentes: áreas com alta
18F-FDG e altos valores de ADC (SUV
alta /ADC
alto) , áreas com tanto alta
18F-FDG e baixos valores de ADC (SUV
alta /ADC
baixo) ou vice-versa (SUV
baixo /ADC
alto) e, finalmente, áreas com baixos valores
captação de 18F-FDG e baixa ADC (SUV
baixo /ADC
baixo).
Voxel análise dos anéis
Para discriminar periférica das regiões de tumores centrais, cada voxel foi atribuído um número inteiro único, especificando a distância mínima (em voxels) a partir do exterior do tumor como se mostra nas Figuras 2A e 3A. Os números foram calculados por um feito região algoritmo crescente, escrito em Matlab 7,10 (The MathWorks, Inc., Natick, MA).
Dependendo do tamanho do tumor, até 12 anéis de voxel pode ser definido para o tumores maiores. De todo o grupo de pacientes, os dados para cada anel voxel são mostrados para ADC (B) e
18F-FDG (C) (barras cinzentas: médio; barras brancas: 25 a percentil 75). Note-se que, devido a efeitos de volume parcial, há um aumento de SUV nos primeiros cerca de quatro anéis de voxel (sombreado cinzento-branca, que foram omitidos para análise adicional), seguido de um patamar. Subsequentemente, o SUV diminuir gradualmente nas partes centrais mais tumorais. Isto sugere que o metabolismo da glicose é mais intenso nas partes periféricas do tumor e menos no centro do tumor. No entanto, valores de ADC são mais uniformemente distribuídos entre o tumor
As cores de (A) denotar a localização dos voxels (de vermelho: periferia para azul: centro).. Voxels com alta absorção de
18F-FDG e valores de ADC mais baixos podem ser encontrados em todas as partes do tumor (B). Surpreendentemente, há um número substancial de voxels com baixa absorção de
18F-FDG e valores de ADC inferiores, localizados principalmente nas áreas centrais, talvez devido à alta densidade de células com actividade tumor baixa ou baixa densidade de células tumorais, mas densa estroma tumoral causado por reacções desmoplásicos (B). Para valores superiores ADC . 1,5 x10-3 mm² /s do
valores 18F-FDG são amplamente distribuídas (B)
A análise estatística
Os dados quantitativos são apresentados como médias e erro padrão da média ou são exibidos nos diagramas de barras como mediana e 25
th-75
percentil. box-and-whisker distribuição de análises de todos n = 12 diferentes tumores revelou um outlier (longe valor maior que o quartil superior e mais 3 vezes o intervalo interquartil) com SUV
18F-FDG de 17,6, que foi excluído da análise de regressão . Para a análise de regressão linear, classificação coeficiente de correlação r de Spearman e o valor p derivada de uma distribuição t de Student bicaudal foram computados. A significância estatística foi atribuído para p 0,05. Cálculos foram realizados utilizando MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Bélgica)
Resultados
Tumor dados
Um número total de 12 tumores (um por paciente;. N = 7 de pulmão , n = 3 óssea, n = 1 glândula supra-renal, e n = um nódulo linfático) foram avaliadas com múltiplas secções por tumor (total n = 76, média de 6,3, gama 3-10). O tamanho médio do tumor na tomografia computadorizada foi de 5,9 cm (variação de 4-10 cm). No total, 43224 voxels foram avaliados (File S1) com uma dimensão da secção média de 540 voxels (resolução voxel de 2.4×1.8×5 mm
3). O número médio de anéis voxel das seções foi de 7,9, intervalo 3-12. Foram determinados os seguintes valores médios de todos os voxels: ADC = 1,12 ± 0.01×10
-3 mm² /s e SUV
18F-FDG = 6,9 ± 0,2
A análise de correlação de todo o tumor média. dados
em relação aos dados médios de todo o tumor, nenhuma correlação significativa foi encontrada entre os dados ADC e PET molecular (ADC vs. SUV
18F-FDG:
r
= 0,3,
P
= 0,37).
a heterogeneidade espacial análise
a distribuição espacial dos diferentes parâmetros quantitativos em cada anel voxel da periferia do tumor (anel voxel 1) para o centro do tumor ( máximo 12) é exibida na figura 2. os valores de ADC mostrou uma distribuição homogênea comparativamente ao longo de toda a área média do tumor com uma gama média de 0.96-1.23×10
-3 mm² /s.
em relação à captação do radiofármaco , houve um aumento de absorção notável nas partes mais periféricas do tumor, o que, provavelmente é causado por efeitos de volume parcial na fronteira dos tumores para o tecido circundante. Assim, os anéis 4 mais periféricas foram excluídos da análise do voxel-a-voxel para minimizar subestimação sistemática de SUV periférica (anel voxel 1-4).
Para além destas peças tumorais mais exteriores,
18F-FDG captação do traçador diminui sistematicamente em direção ao centro do tumor. Em detalhe, os valores aumentam inicialmente de anel voxel 1 (SUV mediana = 4,5) a um máximo de anel voxel 9 (SUV mediana = 8,8) com uma inclinação nas primeiras 4 anéis de voxel. Nas centrais 3 anéis voxel (10-12) os valores diminuir para um SUV média mínima de 2,3 no centro.
Voxel-a-voxel análise de correlação respeitando distribuição espacial
A primeira 4 anéis voxel foram excluídos dessa análise como os valores de SUV pode ser subestimada devido a efeitos de volume parcial em imagem PET. De todos os pacientes, 13723 voxels foram incluídos
Para valores . 1,5×10
-3 mm² /s, uma ampla distribuição dos voxels PET podem ser observados. 9888 voxels estão localizados no SUV
alta do cluster (72% de todos os voxels), indicando tumor vital com alta densidade de células tumorais viáveis. Surpreendentemente, 83% do SUV
voxels de cluster baixos, que estão localizados principalmente no centro do tumor, também mostrou valores de ADC mais baixos ( 1,5×10
-3 mm
2 /s). Para valores mais elevados ADC . 1,5×10
-3 mm² /s, ambos altos e baixos
valores 18F-FDG pode ser encontrada (Fig 3)
Subgrupo voxel-a-voxel de análise de correlação para tumores primários de pulmão única
Um número total de 7 tumores pulmonares primários só poderia ser avaliada, contendo 22060 voxels. Em relação aos dados médios de todo o tumor, nenhuma correlação significativa foi encontrada entre os dados ADC e PET molecular (ADC vs. SUV
18F-FDG:
r
= 0,25,
P
= 0,62). Foram determinados os seguintes valores médios de todos os voxels: ADC = 1,21 ± 0.02×10
-3 mm² /s e SUV
18F-FDG = 7,3 ± 0,01 4
Para uma análise mais aprofundada, a primeira. anéis voxel foram excluídos como os valores de SUV pode ser subestimada devido a efeitos de volume parcial em imagem PET. Assim, a partir de todos os tumores primários de pulmão, foram incluídos 8318 voxels. A distribuição dos pontos dos dados no gráfico de dispersão é comparável com a Figura 3 para todas as lesões. Mais uma vez, a maior parte dos voxels (75%) estão localizados no cluster SUVhigh /ADClow (Figura 4). Um exemplo de imagem é apresentado nas Figuras 1 e 5.
Nenhuma correlação entre o
18F-FDG e ADC pode ser demonstrada. A distribuição dos dados voxel é comparável com a Figura 3 e 75% dos voxels estão localizados no cluster /ADClow SUVhigh.
Há alta
18F-FDG na periferia do tumor e também a zona de transição, com baixa absorção no centro (B imagem fusão de
18F-FDG PET e o mapa ADC). A ROI é colocado ao redor do tumor (C, círculo azul) eo Anima M
software 3P seguida, exibe um gráfico de dispersão dos voxels dentro do ROI (D). Limiares para a absorção de baixa e alta marcador (eixo y) e os valores baixos e altos ADC (x-axis) foram definidos (SUV = 3.6 para
18F-FDG e ADC 1.5 x10
-3 mm² /s) e a localização dos voxels de cada quadrante (amarelo: SUV
alta /ADC
baixa; vermelho: SUV
alta /ADC
elevado; azul: SUV
baixo /ADC
baixo ; cinza: SUV
baixo /ADC
alto) pode ser exibido na imagem fundido (C). O potencial correlato biológico de cada um dos quatro grupos é exibido em (D).
A análise de agrupamento
Cada voxel é atribuído de acordo com os limites para um dos quatro grupos (SUV
alta /ADC
baixo, SUV
alta /ADC
alta, SUV
baixo /ADC
baixo, e SUV
baixo /ADC
alto). À medida que o número total de voxels diminui a partir da periferia para o centro, as contagens de voxel relativas (%) para cada anel do voxel é dado na figura 6. Para SUV
alta /ADC
baixo, um máximo de 78% pode ser encontrado no anel voxel 5 diminuindo ao centro com um mínimo de 31% no anel voxel 12. Contrariamente, o SUV
baixo /ADC
baixo aumentou continuamente ao centro com um máximo de 60% em anel voxel 12. Para SUV
baixo /ADC
valores altos, mais altos são encontrados em peças tumorais centrais (anel voxel 8-12). A maior quantidade de SUV
alta /ADC
voxels elevados de fragmentação pode ser visto dentro da zona de transição (anel voxel 5 e 6).
Aqui, a distribuição relativa (%) dos diferentes clusters a partir da periferia do tumor para o centro é mostrado. O número relativo de voxels com alta absorção de
18F-FDG e valores de ADC inferiores (amarelo, tumor vital) diminui para o centro do tumor, opostamente para voxels com baixa absorção de
ADC valores mais baixos 18F-FDG e (turquesa , alta densidade de células com actividade tumor baixa ou baixa densidade de células tumorais, mas estroma tumoral densa causada por reações desmoplásicos). Voxels dos clusters com difusividade de água menos restrito (SUV
alta, respectivamente SUV
baixo) podem ser encontrados em todas as partes do tumor, indicativa, quer para hipóxia (SUV
alto, vermelho) ou necrose (SUV
baixo, branco). No entanto, a maior quantidade de voxels do SUV
alta /ADC
alta cluster pode ser encontrada dentro da zona de transição, enquanto o voxel do SUV
baixo /ADC
aumento alta de cluster para tumor Central peças.
Discussão
neste relatório, introduziu com sucesso uma plataforma de software inovador para combinado espacialmente resolvida análise voxel-a-voxel e visualização de imagens quantitativas de ressonância magnética e PET e testei com DW-MRI e FDG-PET de dados. Os nossos resultados mostraram que a difusividade da água e do metabolismo da glicose em NSCLC não estão necessariamente correlacionados, sugerindo que a combinação de DW-MRI e FDG-PET pode fornecer informação complementar sobre a biologia do tumor. Este parâmetro romance combinado da biologia do tumor podem agora ser analisados e visualizados utilizando o software de imagem dedicado apresentados, especialmente para utilização futura em sistemas PET /MR híbridos.
análise de agrupamento espacialmente resolvida de dados de PET e DW-MRI
para a análise dos dados multiparamétricos, imagem latente multimodalidade, foi utilizado o software de imagem dedicada a abordar especificamente a heterogeneidade do tumor em uma base voxel-a-voxel. heterogeneidade do tecido é cada vez mais reconhecida como sendo de grande importância para descrever corretamente a biologia do tumor por imagem molecular [16]. Quando se utiliza o ROI simples aproxima englobando grandes áreas do tumor, por exemplo, a partir do sinal principalmente as áreas necróticas e de áreas mais activas e viáveis pode ser misturado e o sinal resultante é uma mistura de biologicamente completamente diferentes áreas. Para a análise espacial, o algoritmo de crescimento do voxel iniciada a partir da periferia para o centro do tumor proporcionando anéis de voxel. Por esta abordagem, resumimos os dados das peças tumorais periféricas, independentemente do tamanho do tumor, assumindo um comportamento biológico semelhante.
Em nosso estudo foi utilizada a combinação de
captação de 18F-FDG e difusividade de água para definir até quatro áreas dentro de um determinado tumor com diferentes características biológicas: áreas com alta
18F-FDG e baixos valores de ADC, tanto com altos valores
18F-FDG e de alta ADC e vice-versa, e, finalmente, áreas com baixos valores de
18F-FDG e de alta ADC (Tabela 1).
As áreas com alto metabolismo da glicose e restrito difusividade de água indicam para tumor vital com alta densidade de células tumorais viáveis e uma correlação inversa entre a ADC da DW-MRI eo SUV de
18F-FDG é assumido. Assim, em nosso estudo, 72% de todos os voxels mostrou valores de ADC mais baixos ( 1,5×10
-3 mm
2 /s) e elevada absorção do marcador
18F-FDG (SUV 3,6), mas nenhuma correlação foi encontrada entre os dados médios ADC e SUV. Os resultados foram semelhantes para todas as lesões e quando se analisa apenas os tumores primários separadamente. Isto está de acordo com outros resultados de estudos com NSCLC [17], no entanto, uma correlação inversa significativa foi encontrada para outra ADC e cálculos SUV, como ADCmin e SUVmax [17] e resultados semelhantes são relatados em estudos de outras lesões neoplásicas [18 ] [19] [20]. No entanto, a análise de cluster espacialmente resolvida voxel-a-voxel em nosso estudo refletiu a heterogeneidade do tumor e detectou áreas adicionais de diferentes expressões em fenótipos voxel, que não podem ser alcançados pelos dados resumidos de lesões total do tumor.
Além disso, análise da distribuição espacial revelou que a absorção do marcador
18F-FDG foi mais pronunciado em peças tumorais periféricas e diminuído sistematicamente em direção ao centro do tumor demonstrando uma diminuição na atividade do tumor biológica em partes tumorais mais centrais, o que não é inesperado. Normalmente mais central partes de tumor, especialmente em tumores maiores são menos bem perfundidos e pode conter células tumorais menos ativos ou não viáveis, explicando a diminuição do
captação de 18F-FDG. Pelo contrário, os valores de ADC foram relativamente homogeneamente distribuídas sobre toda a área média do tumor. Em nosso estudo, foram incluídos tumores quimio-naïve e a distribuição dos valores de ADC não indica para (macro) áreas de necrose em nas partes de tumor mais centrais. Por conseguinte, o SUV
baixo /ADC
alta cluster, indicativo de necrose macroscópica, consistia apenas de um pequeno número de voxels, continua a aumentar em direção ao centro do tumor (ver também Fig 6).
Há várias explicações hipotéticas potenciais para a presença de valores de ADC mais baixos e difusividade de água, portanto, restrito também em áreas de baixa atividade do tumor e em mais partes do tumor central (Tabela 1). Por um lado, isto pode ser causado por um número relativamente baixo de células tumorais vitais dentro do estroma tumoral densa causada por reacções desmoplásicos. Outra explicação pode ser um número relativamente alto de células tumorais comparativamente com baixo consumo de glucose por células e a actividade do tumor, assim, inferior, e.g. devido à perfusão limitada e acesso limitado aos nutrientes em mais partes de tumores centrais. Isso tem de ser prosseguida em estudos prospectivos futuros com correlação histopatológica
pronunciada na zona de transição, encontramos um cluster com valores . 1,5×10
-3 mm² /s e de alta absorção de
18F-FDG. Isto indica que, também em áreas com difusividade menos restrito e, portanto, potencialmente célula edema ou uma densidade mais baixa de células tumorais, um elevado metabolismo de glucose pode ser encontrado (Tabela 1). Mais uma vez, nenhuma explicação definitiva pode ser apresentado, no entanto, este desfasamento pode ser um indicativo de adaptação à hipóxia ( “efeito Warburg”). O comportamento induzida por hipoxia de células de cancro é mediado por um factor de transcrição heterodimérica, hipoxia fator induzível 1α (HIF-1), que conduz, entre outros para a glicólise e regulada positivamente aumentou a angiogénese [21] [22]. HIF-1 aumenta a expressão de GLUT-1 transportadores de glicose e hexoquinase, que são os principais determinantes da captação de glicose e do metabolismo que podem ser diretamente fotografada usando
18F-FDG PET. Isto pode explicar que, apesar de uma menor densidade potencialmente de células tumorais, a absorção
18F-FDG é ainda intenso. Esta seria também em linha com a constatação de que esta combinação foi predominantemente encontrada na zona de transição entre periferia e centro do tumor e potencial elevado de células virar, mas não tanto nas partes de tumor mais centrais si.
Limitações
Uma limitação importante sobre a interpretação de nossos dados é o aspecto da fusão de imagem manual realizada para análise de dados na abordagem atual. Além disso, devido às diferentes posições do paciente na ressonância magnética e PET, congruência exacta das diferentes áreas de tumores analisados não pode ser garantida, potencialmente limitando a interpretação dos nossos dados. Além disso, nenhuma correção de movimento respiratório adequada foi usado para imagens PET. Além disso, o pequeno número de pacientes incluídos em nosso estudo e a avaliação dos tumores primários, bem como metástases restringe o poder de nossos resultados. No entanto, muitas das limitações podem ser superadas no futuro pela recente introdução de híbrido de corpo inteiro scanners PET /MR [8].
Conclusões e Perspectivas
imagem de fusão
A multimodalidade e voxel multiparamétrico análise -de-voxel de tumores é possível com o software de imagem dedicado utilizado em nosso estudo. A nossa abordagem para lidar com esses conjuntos de dados multiparamétricos incluiu um voxel-a-voxel espacialmente resolvido e análise de cluster. Tais índices multiparamétricos de biologia do tumor pode ser de relevância clínica em relação a uma melhor avaliação da capacidade de invasão do tumor, o prognóstico potencial e paciente metastático e pode ser de interesse para a segmentação biópsias ou planejamento de radioterapia. Muitas das limitações de fusão de imagem retrospectiva utilizada neste estudo pode ser superada por scanners PET /MR combinados, que são cada vez mais utilizados pré-clinicamente e clinicamente [23].
Informações de Apoio
S1 Arquivo. Dataset de voxels
doi:. 10.1371 /journal.pone.0132386.s001
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