Abstract

Fundo e visa

A cirurgia é a opção curativa primária em pacientes com O carcinoma hepatocelular (HCC). modelos prognósticos atuais para HCC são desenvolvidos em conjuntos de dados de principalmente pacientes com câncer avançado, e pode ser menos relevante para HCC ressecável. Nós desenvolvemos um nomograma de pós-operatório, a Singapore cancro do fígado recorrência (SLICER) Pontuação, para prever os resultados dos pacientes com CHC que tenham sido submetidos a ressecção cirúrgica.

Métodos

Registros de 544 pacientes consecutivos submetidos a primeira linha cirurgia curativa para HCC em uma instituição entre 1992-2007 foram revisados, com 405 pacientes locais selecionados para análise. Liberdade de recaída (FFR) foi o desfecho primário. foi utilizada uma estratégia de modelagem cego para os resultados, incluindo clustering, redução de dados e transformação. Nós comparamos o desempenho de SLICER na estimativa FFR com outros modelos prognósticos HCC usando concordância-índices e análises de risco.

Resultados

Um nomograma predizer FFR foi desenvolvido, incorporando cirrose hepática não-neoplásica, multifocalidade , nível de alfa-fetoproteína no pré-operatório, escore de Child-Pugh, invasão vascular, tamanho do tumor, a margem cirúrgica e sintomas na apresentação. Nossa nomograma superou outros modelos prognósticos HCC na previsão de FFR por meio de log-verossimilhança estatísticas relação com boa calibração demonstrou aos 3 e 5 anos de pós-ressecção e um índice de concordância de 0,69. Usando a análise de curva de decisão, SLICER também demonstrou benefício líquido superior em probabilidades limiar mais elevado.

Conclusão

A pontuação SLICER permite bem calibrado predições individualizadas de recaída após a ressecção curativa HCC, e pode representar um romance ferramenta para a pesquisa com biomarcadores e aconselhamento individual

Citation:. Ang SF, Ng ES-H, Li H, Ong YH, Choo SP, Ngeow J, et al. (2015) A Singapore cancro do fígado recorrência (SLICER) Pontuação de Previsão de recidiva em pacientes com cirurgicamente ressecados carcinoma hepatocelular. PLoS ONE 10 (4): e0118658. doi: 10.1371 /journal.pone.0118658

Editor do Academic: Chien-Wei Su, Taipei Veterans General Hosptial, TAIWAN

Recebido: 04 de setembro de 2014; Aceito: 08 de janeiro de 2015; Publicação: 01 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Ang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O carcinoma hepatocelular é frequentemente associada a um mau prognóstico e é responsável por uma parcela desproporcionalmente alta carga global de morbidade e mortalidade. A sua incidência está a aumentar em vários países desenvolvidos, particularmente na Ásia como um resultado de um efeito de coorte relacionada com a infecção pelo vírus da hepatite B e vírus C [1]. Até à data, a ressecção cirúrgica permanece o tratamento padrão-ouro em doentes com função hepática residual adequado e transplante de fígado oferece os melhores resultados a longo prazo para pacientes com insuficiência hepática secundária à cirrose hepática. modalidades ablativos como a ablação por radiofreqüência ou trans-arterial quimio-embolização são freqüentemente empregados para o tratamento paliativo ou como uma ponte para o transplante de fígado. Apesar ressecção cirúrgica com sucesso e o uso de drogas antivirais na definição de cirrose hepática induzida por hepatite, o risco de recaída ainda é extremamente elevada com a recorrência do tumor em desenvolvimento em até 70% dos casos em 5 anos [2].

Houve vários sistemas de pontuação desenvolvidos para a classificação e prognóstico do HCC, e estas incluem American Joint Committee on sistema de estadiamento do câncer de 7

th edição (AJCC7), pontuação Okuda, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), Câncer de o Programa de fígado Italiano (CLIP), Chinese University índice prognóstico (CUPI) e do Índice de Japão Integrado Staging (pontuação JIS) [3-9]. Estes são predominantemente derivados de pacientes com doença metastática e localmente avançado, muitas vezes com alteração da função hepática, e não foram validados para uso em previsão de recaída após a ressecção cirúrgica. Estes sistemas de pontuação só servem para classificar os pacientes em vários grupos, com resultados variados, mas não prever resultados individualizados. Um nomograma com base em um conjunto de dados mais pequena nos EUA tem sido proposto para prever a sobrevivência livre de doença, e um outro foi proposto prever metástases pulmonares, mas até à data não foram, tanto externamente validado [10,11].

do ponto de vista clínico, existe uma necessidade para um modelo preciso para prever probabilidades individualizados de HCC recorrência após a ressecção hepática curativa. Isto encorajaria aconselhamento do paciente e programação eficaz da supervisão clínica, o que é importante, pois a detecção precoce de recorrência poderia ser favorável a uma maior ressecção cirúrgica curativa. O modelo também poderia ajudar na estratificação de pacientes que podem se beneficiar do tratamento adjuvante, classificar potenciais candidatos a transplante de fígado e servem como base para a seleção dos pacientes em ensaios clínicos.

Neste estudo, nós construímos um novo nomograma pós-operatório, o Índice de Singapura cancro do fígado recorrência (SLICER), para prever a probabilidade de liberdade de recorrência em pacientes que tenham sido submetidos a ressecção cirúrgica curativa para HCC. Nós também demonstrar que tem um desempenho melhor do que vários sistemas principais HCC paragem em uso hoje em prever a probabilidade de liberdade de recorrência.

Pacientes e Métodos

Ética Declaração

Institutional Review Board aprovação do Serviços de Saúde Singapura foi obtida neste estudo. Todos os registros e informações paciente foi anónimos e de-identificados antes da análise.

Os pacientes

Os pacientes que se submeteram à ressecção curativa primário para HCC foram identificados por meio do banco de dados do hospital e seus prontuários médicos foram revisados. Limitamos nosso conjunto de dados para pacientes de Singapura que foram operados entre 1992 e 2007, tanto para reduzir a amostragem e acompanhamento viés, bem como para permitir uma duração suficiente de pós-ressecção de dados de acompanhamento para ser obtida. Todos os pacientes foram submetidos a uma radiografia de tórax, e quer um fígado calculado por tomografia (TC) ou ressonância magnética (MRI) do fígado antes da cirurgia. Os dados clínicos, radiológicos e patológicos desses pacientes foram extraídos para análise. As amostras patológicas e as lâminas foram revistos por um patologista especialista na patologia e tumorais características hepatobiliar, incluindo mas não se limitando a tamanho do tumor, o encapsulamento, a presença ou ausência de cirrose em tecidos não-cancerosas, margem de ressecção, grau e invasão vascular, foram relatados. CLIP, CUPI, BCLC, Okuda, a pontuação de Child-Pugh e AJCC7 foram determinados a partir dos dados disponíveis.

Todos os pacientes foram acompanhados no pós-operatório de acordo com práticas de departamento padrão em intervalos máximos de 6 meses. vigilância clínica consistiu em avaliações clínicas regulares, os níveis séricos de alfa-fetoproteína (AFP) e imagiologia hepática na forma de ultra-sonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética, conforme apropriado pelo cirurgião. Todos imaging feito foi revisto e relatado por radiologistas especializados em imagiologia hepatobiliar. A recaída foi diagnosticada com base em novas lesões intra-hepática ou extra-hepáticas características da HCC visto na imagem.

A análise estatística

O endpoint clínico foi a ausência de recorrência (FFR). Este foi definido como o tempo entre a data da cirurgia até a data da primeira recidiva detectada em imagens, ou para o último acompanhamento de data para casos censurados. A curva de sobrevivência de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar FFR e regressão de Cox univariável foi realizado para avaliar os efeitos de diversas variáveis ​​clínico-patológicas em FFR. Agrupamento de variáveis ​​foi realizado para reduzir o número de potenciais factores de prognóstico, avaliando a similaridade destes factores [12]. Subsequentemente, a selecção do modelo reduzido foi realizada utilizando um abaixador para trás, aplicando o critério de Akaike [13]. riscos proporcionais premissas foram verificadas sistematicamente para todos os modelos propostos. Os coeficientes de regressão de Cox multivariados finais foram usadas para construir o nomograma SLICER. A validação interna foi realizada para avaliar a capacidade de nomograma SLICER para prever FFR de pacientes individuais com 200 conjuntos de amostras de bootstrap, uma vez que replicados do ciclo de desenvolvimento e validação de 200 vezes e utilizadas uma versão completa ou quase completa do conjunto de dados para cada ciclo [12] . parcelas de calibração foram desenhados para explorar as características do nomograma de desempenho aos 3 e 5 anos de pós-ressecção [12].

o teste da razão de verossimilhança de modelos aninhados foram realizadas para comparar SLICER aos outros modelos de prognóstico incluindo CLIP, CUPI , BCLC, OKUDA, AJCC7 e Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) nomograma em uma base de pares [12]. Um índice de adequação foi usada para quantificar a percentagem da variação explicada por um subconjunto dos preditores individuais em comparação com a informação contida no conjunto completo de preditores por meio de log-probabilidade [12]. c-index de Harrell foi calculado para avaliar a concordância entre as respostas preditas e observadas de sujeitos individuais separadamente [12]. Decisão analisa curva, parcelas de benefício líquido contra a probabilidade de limiar, foram realizados para avaliar estes modelos preditivos examinando a relação teórica entre a probabilidade limite de desenvolver um evento e o valor relativo de resultados falso-positivos e falso-negativos, como descrito por Vickers et al [14].

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando-R 3.0.2 (https://www.R-project.org) e STATA 11 (Stata Corporation, College Station, TX EUA), e todos testes foram duas faces com um nível de significância de 0,05.

Resultados

As características dos pacientes

Entre 1992 e 2007, 544 pacientes consecutivos submetidos a primeira linha curativa ressecção hepática para HCC no Hospital Geral de Cingapura foram recrutados. Foram excluídos pacientes estrangeiros e pacientes com falta de dados (n = 139), deixando 405 pacientes para formar o grupo para a nossa análise. Suas características demográficas e clínicas basais são apresentados na Tabela 1. A idade média do grupo foi de 64 anos (intervalo 30-88 anos), dos quais 81,7% eram do sexo masculino. A coorte era composta predominantemente de pacientes de etnia chinesa (92,6%). 62,5% dos pacientes tinham quer um antigénio de superfície da hepatite B positivo, a infecção crónica de hepatite C, ou ambos. A maioria dos pacientes (89,9%) tiveram resultados bioquímicos consistentes com a classe Child-Pugh A status (192 sem cirrose patológica), doença em estágio inicial (60% com o estágio AJCC7 I). 265 pacientes (65,4%) eram assintomáticos no momento do diagnóstico.

Prognosis

O acompanhamento médio foi de 25,8 meses (variação 0.03-173.3 meses). Um total of222 pacientes recaída, e houve 171 mortes. A sobrevida global mediana da coorte foi de 55,9 meses e FFR médio foi de 25,2 meses.

construção Nomograma

A análise univariada mostrou que o status de classe Child-Pugh, pré-cirurgia nível de AFP, não-neoplásica cirrose do fígado, multifocalidade, invasão vascular, o tamanho do tumor, longe da margem, sintomas, estado de desempenho de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), grau histológico e fase AJCC7 afectada significativamente FFR (Tabela 2). Entre estes, o status ECOG e estágio AJCC7 foram excluídos da análise multivariada como estatísticas D Hoeffding ‘mostrou que o status ECOG e sintomas, invasão vascular e estágio AJCC7 foram altamente correlacionados (Fig. 1). Finalmente, 8 deles foram encontrados estatisticamente significativa na análise multivariada e seleccionado para construir o nomograma (Tabela 3, Fig. 2). Estas incluem a presença ou ausência de cirrose no fígado, não neoplásico, multifocalidade tumor, pré-cirurgia AFP, estado classe Child-Pugh, invasão vascular, o tamanho do tumor, longe da margem e a presença ou ausência de sintomas no momento do diagnóstico. Bootstrap foi então realizada para determinar a precisão da calibração para 3 anos e 5 anos estimativas FFR do modelo final de Cox. As curvas de calibração foram plotados mostrando que o desvio máximo do ideal foram de 5,6% e 3,9%, respectivamente (Fig. 3).

Estes incluem níveis séricos-cirurgia pré AFP, o grau do tumor, multifocalidade tumor, distância margem do tumor, vascular invasão, AJCC7 armazenamento temporário, a presença ou ausência de sintomas no momento do diagnóstico, o estado ECOG, estado classe Child-Pugh, a idade do doente no momento do diagnóstico, a presença ou ausência de cirrose no fígado e o tamanho do tumor não neoplásico. distância Hoeffding é uma medida baseada classificou de correlação. Para ilustrar, esta figura mostra que há uma correlação forte entre a invasão vascular e AJCC encenação que entre AFP sérica e grau do tumor.

Para usar o nomograma, localize a primeira variável. Desenhar uma linha reta para cima, para os pontos do eixo para determinar o número de pontos recebidos para a variável. Repita esse processo para outras seis variáveis ​​e resumir os pontos obtidos para cada variável. A soma destes números é localizado sobre o eixo Total de pontos, e uma linha é desenhada para baixo para a sobrevivência dos eixos para determinar a probabilidade de FFR 3- ou 5 anos. Por exemplo, um paciente que tem uma HCC 3 cm, com multifocalidade, cirrose hepática, Child-Pugh A, invasão vascular menor, margem de ressecção 5 mm, pré-cirurgia AFP 450ng /mL e ele estava assintomática na apresentação, total de pontos é 48 . 3 e 5 anos FFR é de 16 e 8%, respectivamente.

Terrenos retratam a calibração do SLICER em nosso conjunto de dados em termos de acordo entre previsto e observado de 3 anos e FFR de 5 anos. O desempenho do modelo é mostrado pelo diagrama, em relação à linha de cinzento 45 °, o que representa predição perfeita. A linha preta representa os resultados observados e a linha azul representa otimismo corrigido resultados gerados com base em nossas amostras de bootstrap.

Comparação de SLICER a modelos de paragem alternativos como preditor de FFR

a pontuação SLICER demonstrado superiores capacidades de previsão em relação aos outros modelos com um hazard ratio de 1,05 (IC 95% 1,04-1,06) e índice de concordância de 0,69 para a previsão de FFR (Tabela 4). Na análise da curva de decisão [13], em comparação com outros modelos, o nosso nomograma mostrou benefício líquido equivalente entre 0-40% de probabilidade limite, mas o melhor desempenho acima do limite de 40%. Isto representa a estimativa superior de resultados da decisão em níveis mais altos de limite de probabilidade (Fig. 4). O índice de adequação de SLICER também foi maior quando comparado com os outros modelos individualmente. Em termos de análise de probabilidade, a sua inclusão em um modelo completo resultou em melhorias estatisticamente altamente significativos, quando testadas através de análise de regressão logística contra o grampo (P 0,0001), CUPI (p 0,0001), BCLC (p 0,0001), OKUDA ​​(p 0,0001), AJCC7 (p 0,0001) e MSKCC (p .. 0,0001) (Figura 5)

Decisão curva analisa retratam o benefício líquido clínica em comparações de pares entre os diferentes modelos. SLICER é comparado com os vários modelos de prognóstico em termos de FFR 5 anos. As linhas a tracejado indicam o benefício líquido de SLICER em cada uma das curvas de toda uma gama de probabilidades de limiar. A linha preta sólida horizontal representa os pressupostos que nenhum paciente vai experimentar o evento, e a linha cinza sólida representa o pressuposto de que todos os pacientes recaída. Na análise da curva de decisão, SLICER mostrou benefício líquido superior em comparação com outros modelos em toda uma série de probabilidades de limite.

Probabilidade analisa comparar a SLICER com cada um dos vários modelos individualmente, bem como a sua inclusão em cada um modelo, na previsão de 5 anos FFR. SLICER demonstraram maior índice de adequação quando comparado com cada modelo individualmente, e sua inclusão em cada modelo resultou em melhorias estatisticamente altamente significativos.

Discussão

HCC é um dos mais malignidades comuns em todo o mundo, especialmente na Ásia, em associação com uma alta incidência de hepatite B e infecção C. A ressecção cirúrgica oferece o melhor prognóstico para a sobrevivência a longo prazo, mas pouco se sabe sobre a prevenção de recaída pós-ressecção e as taxas de recaída variam ao longo de um vasto leque de estudos publicados. No nosso centro, que incluem pacientes que têm uma pontuação ECOG de 1, que de outra forma seriam excluídas da ressecção cirúrgica com base nas recomendações de paragem BCLC. Isso explica a elevada percentagem (39,5%) dos pacientes BCLC fase C incluídas em nosso estudo.

Vários sistemas de pontuação para a estimativa de resultados prognósticos em HCC foram desenvolvidos para estratificar pacientes de risco [15-17], e estes sistemas de classificar principalmente em pacientes de diferentes grupos de risco. Nomogramas pode dar a cada fator um peso relativo no prognóstico do resultado, e permitir a estimativa de risco mais refinada para cada indivíduo. No entanto, eles são difíceis de criar em uma doença muito heterogénea, tais como o HCC como muitos factores devem ser considerados. Em nosso estudo, nós examinamos vários fatores prognósticos pré-operatório e pós-operatório, e desenvolveu um nomograma para quantificar os resultados esperados recorrência individualizados para pacientes com HCC tratados pelo primeiro-line ressecção cirúrgica. Nós assegurou que estas variáveis ​​são parâmetros comuns que são rotineiramente realizados e de fácil obtenção para todos os pacientes com CHC, em todas as instituições. A pontuação SLICER é destinado para uso em pacientes no pós-operatório, e não é para o aconselhamento pré-operatório da utilidade da cirurgia.

Até o momento, um nomograma foi desenvolvido para estimar o risco de recorrência do câncer de fígado e sobrevivência pós-hepatectomia no MSKCC [10]. Este nomograma foi gerado a partir de uma pequena série de 184 pacientes, e teve divergências evidentes entre os resultados observados e esperados durante a calibração, possivelmente devido aos baixos números envolvidos. Este nomograma realizaram menos bem em nosso conjunto de dados, possivelmente devido ao diferente perfil dos pacientes de HCC na população asiática. Em nossa nomograma, idade do paciente não foi uma variável definição e a presença de sintomas no momento do diagnóstico indicou uma pontuação mais elevada. Isso provavelmente reflete um tumor maior ou um tumor fase posterior ao diagnóstico, traduzindo, assim, a um aumento do risco de recaída.

Fatores de risco para a recorrência pós-operatória após a ressecção do HCC estão relacionados com tumor, host e fatores cirúrgicos. fatores patológicos indicativos de invasão tumoral, como a invasão vascular, multifocalidade, grande tamanho do tumor, e TNM patológico avançado (tumor, nódulo, metástase) palco são fatores de risco bem estabelecidos para a recorrência [18]. invasão venosa microscópica, bem como o envolvimento da veia porta macroscópica encontram-se ambos os principais fatores de risco como a metástase através do sistema venoso portal é um mecanismo importante para as recorrências intra-hepática [19,20]. Os efeitos de encapsulamento do tumor e diferenciação histológica exercem sobre o risco de recorrência são menos conclusivos. actividade inflamatória activa do fígado não neoplásico tem sido associada com uma actividade proliferativa mais elevada e é um factor de risco independente para a recorrência intra-hepática. apresentação subclínica de HCC é, contudo, um fator prognóstico favorável independente para sobrevida livre de doença [21]. Alguns estudos identificaram transfusão de sangue perioperatório como um fator de risco para HCC recorrência. A maioria dos estudos descobriu que a extensão da ressecção e se anatômica ou não-anatômico, não teve influência significativa no risco de recorrência. O efeito e significado de cirrose subjacente no fígado não-neoplásica, uma margem de ressecção ampla para garantir apuramento histológica e administração da terapia neo-adjuvante ou adjuvante, sobre o risco de recorrência após ressecção de HCC, manteve-se controversa [18]. Os resultados apresentados na nossa análise foram consistentes com estas descobertas anteriores.

Houve literatura sugerem que a recidiva precoce e tardio de HCC são pensados ​​para ser diferente no início de recorrência-pensado para ser um resultado de metástases a partir da mesma tumoral e recorrência final pensado para ser devido a de-novo tumores que ocorrem em um fundo de mudança de campo. As variáveis ​​que identificamos conta para ambas as características do tumor (por exemplo. Invasão, multifocalidade, tamanho vascular do tumor) e o possível efeito da mudança de campo (cirrose hepática, Child-Pugh), o que representa ambas as recorrências precoces e tardios de HCC.

Mais de metade da nossa população de estudo (55,6%) são conhecidos por serem portadores de hepatite B, refletindo um perfil de paciente ligeiramente única de pacientes com CHC na Ásia. carga viral da hepatite B é conhecido por ser um importante preditor de HCC recorrência, com a maioria dos pacientes que estão sendo tratados com a terapia anti-viral a longo prazo, uma vez que é pensado para reduzir HCC recorrência. [22] Infelizmente, na parte inicial do nosso estudo, Hepatite B carga viral não era uma investigação de rotina feito para os pacientes e terapia anti-viral não estava prontamente disponível, portanto, essa variável não foi incluído em nosso nomograma.

Nos últimos anos, a investigação molecular identificou diversos biomarcadores como marcadores de previsão e de prognóstico para o HCC recidiva metastática e os resultados clínicos, incluindo antigénios associados a tumores (como a AFP, MAGE, GPC3, e CK19), factores moleculares associados com HCC invasão e metástase (tais como e-caderina, cateninas, ICAM-1, laminina-5), e reguladores da angiogénese [23,24]. Em particular, a elevação da fracção fucosilado soro do nível de alfa-fetoproteína (AFP-L3) antes do tratamento é um preditor de HCC recorrência, e elevação sustentada do nível de AFP-L3 após tratamento é um indicador de recorrência HCC [25]. Um alto nível pré-operatória de células tumorais circulantes EpCAM-positivos e algumas assinaturas de expressão gênica também foram encontrados para ser um preditor de recorrência [26,27]. No entanto, as aplicações clínicas e disponibilidade destes biomarcadores é limitado e estudos mais amplos são necessários para validação.

É útil notar que os estudos moleculares demonstraram que 60-70% das recorrências são devidos a verdadeira metástase que resulta de HCC divulgação antes da ressecção [28] e ocorre principalmente nos primeiros anos após a ressecção [29]. A pontuação SLICER pode estar prevendo um compósito destes resultados. intervenções potenciais para pacientes de alto risco identificados pela nomograma pode incluir quimioterapia ou quimioembolização sistêmica e hepática-artéria; no entanto, estes não têm sido mostrados para melhorar a sobrevida global ou livre de doença após a ressecção do HCC [30]. No início falecido-doador ou transplante hepático de doador vivo é também uma consideração. O surgimento da terapia-alvo, tais como sorafenib ampliou o alcance da terapia em HCC avançada [31,32]. Consequentemente, existem vários ensaios clínicos em curso adjuvantes agentes, tais como sorafenib e gefitinib para pacientes com CHC avaliando após o tratamento potencialmente curativo [11,33], locais onde a pontuação SLICER pode ser particularmente apropriado. Enquanto a sobrevivência continua a ser o principal endpoint para medir a eficácia em 3 estudos de fase, a liberdade de recorrência é um endpoint útil e clinicamente apropriado no cenário adjuvante após o tratamento curativo para o HCC [34], particularmente desde que repita a ressecção continua a ser uma opção viável. Um nomograma ou modelo validado, portanto, é importante para auxiliar na seleção de pacientes e futuro julgamento design e biomarcador investigação clínica.

Nossos resultados demonstram que SLICER supera outros modelos prognósticos HCC estabelecidos existentes na estimativa do FFR, e ainda mais importante, é bem calibrada. Certamente é verdade que CLIP, CUPI, BCLC, dezenas Okuda e AJCC 7

th sistemas de estadiamento foram desenvolvidos principalmente para prever a sobrevida do paciente em vez de recaída. Além disso, os dados usados ​​para desenvolver esses modelos resultar principalmente de pacientes com CHC avançado que não são candidatos para tratamento curativo e que geralmente têm a função hepática mais pobres. Assim, há uma clara necessidade de o nomograma temos desenvolvido a partir da maior série até à data relatado, dada a diferença de perfis de pacientes entre os pacientes com localizada e pacientes com doença avançada. Ainda mais importante, além de precisão discriminatória, o nosso modelo foi capaz de fornecer estimativa consideravelmente superior de benefício líquido clínica em níveis limite de probabilidade mais elevados, e estimativa comparável de benefício líquido em níveis limiar menor probabilidade, em comparação com outros sistemas de estadiamento. É importante notar que o eixo x do diagrama de análise da curva de decisão não é uma medida directa de exactidão ou de desempenho do modelo. Ele representa uma apresentação geral de estimar resultados da decisão (apresentada como “benefício líquido”) através de uma gama de diferentes limites de nível de risco, com dois extremos ‘all’ ou ‘none’ que representa duas hipóteses extremas separadas ( ‘all’ recaída e ‘none ‘recaída). Pode ser visto a partir da fig. 4 (imagem superior esquerda), por exemplo, que os modelos SLICER e clipe mostrou benefício líquido equivalente entre 0% de probabilidade limiar de decisão -40%, mas SLICER apresentaram melhora consideravelmente o desempenho ao longo CLIP acima do limite de decisão 40%

.

O nosso estudo indicou que CUPI foi menos preciso para predizer FFR entre os 6 modelos de preparo testados, com uma c-índice de apenas 0,54. modelos clipe e CUPI estadiamento têm sido relatados como o resultado de sobrevivência em relação a mais informativa em HCC avançada [35]. As classificações BCLC estratificar HCC em diferentes estágios e define padrão de atendimento para cada estágio do tumor. BCLC tem sido amplamente utilizado como a classificação padrão para julgamento design e manejo clínico de pacientes com HCC [36]. Em nossa coorte de pacientes local, BCLC faz CLIP outperform ou CUPI em relação à previsão de capacidade de FFR, mas é por sua vez superado por SLICER. análise de probabilidade também mostrou que a inclusão de SLICER em um modelo completo resultou em melhorias estatisticamente altamente significativos quando testado com análise de regressão logística contra os outros modelos.

Limitações ao nosso estudo incluem a sua natureza retrospectiva, e que se baseia em uma experiência única instituição. Como nosso centro vê cerca de 70% a 80% de todos os pacientes cirurgicamente operados em toda a nação, isto pode reduzir a preocupação de viés decorrente de dados de uma única instituição. validação externa em outros centros serão necessários. Nós não conseguiram incluir algumas outras variáveis ​​conhecidas para afetar recorrência como a ruptura iatrogênica intra-operatória do tumor [37], ou subtipos histopatológicos de HCC. Fibrolamelar HCC ocorre em uma população distintamente diferente de pacientes do que HCC comum, e é conhecido por ter a biologia do tumor relativamente indolente com um melhor prognóstico [38].

Idealmente, SLICER também deve ser emparelhado com um melhor modelo de vigilância para determinar se pacientes de alto risco identificados pela SLICER realmente beneficiar de um acompanhamento mais estreito. Até o momento, não há estudos randomizados de estratégias de vigilância em HCC pós-operatório para determinar o benefício de estratégias ajustadas ao risco e SLICER poderia servir como um modelo prognóstico apropriado para tais ensaios.

Para o nosso conhecimento, a SLICER marcar aqui é desenvolvido com a maior série relatada dos pacientes pós-cirúrgicos até à data. Nós desenvolvemos um modelo para prever as probabilidades individualizadas de recidiva após ressecção completa do carcinoma hepatocelular localizada, em uma grande série, quase nacional consecutiva de pacientes, o que demonstra excelente calibração e desempenho. Isto proporciona uma base para o desenho do estudo para ensaios adjuvantes em HCC individualizada aconselhamento do paciente e de gestão, desenvolvimento de biomarcadores e.