Abstract

Fundo

reparação Excisão transversal complementar 5 (

ERCC5

ou

XPG

) desempenha um papel importante na regulação da reparação de excisão de ADN, a remoção de lesões causadas por produtos químicos volumosos ambientais ou luz UV. Mutações nesse gene causam uma autossômica recessiva rara síndrome, e seus polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) funcionais podem alterar o reparo do DNA fenótipo capacidade e risco de câncer. No entanto, uma série de estudos epidemiológicos sobre a associação entre as

ERCC5

polimorfismo Asp1104His (rs17655, G C). Resultados conflitantes e suscetibilidade ao câncer gerados

Metodologia /Principais Achados

Para obter uma estimativa mais precisa da associação entre o

ERCC5

Asp1104His polimorfismo eo risco de câncer em geral, foi realizada uma meta-análise de 44 estudos de caso-controle publicados, em que um total de 23.490 casos e 27,168 controles foram incluídos. Para fornecer plausibilidade biológica adicional, nós também avaliou a correlação de expressão do genótipo-gene a partir do lançamento HapMap fase II 23 de dados com 270 indivíduos de 4 populações étnicas. Quando todos os estudos foram agrupados, não encontramos nenhuma evidência estatística para um aumento significativo do risco de cancro nos modelos genéticos recessivos (His /His vs. Asp /Asp: OR = 0,99, 95% CI: 0,92-1,06,

P

= 0,242 para heterogeneidade ou seu /sua vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% CI: 0,93-1,03,

P

= 0,260 para heterogeneidade), nem em análises mais estratificada por tipo de câncer, etnia, fonte de controles e tamanho da amostra. Na análise de correlação genótipo-fenótipo de 270 indivíduos, nós consistentemente encontrada nenhuma correlação significativa do polimorfismo Asp1104His com

ERCC5

mRNA expressão.

Conclusões /Significado

Este meta- a análise sugere que é improvável que o

ERCC5

polimorfismo Asp1104His pode contribuir para a susceptibilidade individual ao risco de câncer

Citation:. Zhu ML, Wang M, Cao ZG, ele J, Shi TY, Xia KQ, et ai. (2012) Associação entre a

ERCC5

Asp1104His Polimorfismo e Risco de Câncer: A-Análise Meta. PLoS ONE 7 (7): e36293. doi: 10.1371 /journal.pone.0036293

editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Porto Oncology, Portugal |

Recebido: 31 de janeiro de 2012; Aceito: 29 de março de 2012; Publicação: 18 de julho de 2012

Direitos de autor: © 2012 Zhu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma bolsa da “Mil talentos Programa da China” Recrutamento na Universidade Fudan, uma concessão do Ministério da Saúde (201002007) ea National Science Foundation Natural da China (81.101.808). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a exposição a agentes cancerígenos ambientais podem causar diferentes tipos de danos no DNA que, posteriormente, levar à carcinogênese de tecidos diferentes, se deixada sem conserto. Durante a evolução, os seres humanos desenvolveram uma máquina de reparo de DNA versátil para garantir a integridade do genoma em resposta aos insultos dos agentes causadores de câncer. de reparação do ADN é um processo biológico que consiste em complexo de várias vias distintas. Até à data, mais de 150 genes de reparo de DNA humanos foram identificados em cinco vias principais: nucleotídeo reparo de excisão (NER), a reparação por excisão de bases (BER), reparo mismatch (MMR), dupla vertente de reparação quebra (DSBR), e transcrição acoplado reparar (TCR). Destes dois caminhos, NER é o mecanismo mais estudado reparo do DNA responsável por vários tipos de danos no DNA, incluindo dímeros timidina, dano oxidativo ao DNA, adutos volumosos ligações cruzadas, e alquilantes danos [1]. Pelo menos oito genes principais (ou seja,

ERCC1, XPA, XPB /ERCC3, XPC, XPD /ERCC2, XPE /DDB1, XPF /ERCC4,

e

XPG /ERCC5

) no NER via desempenham um papel vital na reparação de danos no DNA e manter a integridade do genoma [2], [3].

a cruz de reparação da excisão grupo 5 (

ERCC5) gene, também conhecido como o xeroderma pigmentoso complementando grupo G (

XPG

) do gene, é um membro da estrutura específica endonuclease de uma família aba (FEN1) e codifica uma proteína de 1186 aminoácidos. A estrutura primária de humano

ERCC5

proteína abriga os domínios N- e de nuclease que são altamente conservadas, as quais em conjunto formam o núcleo de nuclease [4]. Mutações de vários resíduos conservados no centro activo, incluindo Glu77, Asp812 e Glu791, abolir a actividade catalítica da proteína [5], [6]. domínios n- e i-nuclease são separados por ácido região espaçadora de 600 aminoácidos que é altamente ácida para interacções proteína-proteína, incluindo TFIIH com [7], [8], [9] e RPA [10] e, por conseguinte, recruta ERCC5 ao locais de NER [11]. Além disso, contém ERCC5 motivo de ligação de ubiquitina (UBM), bem como um domínio PIP que medeia interacções com PCNA [12], [13]. Tal interacção entre ERCC5 PCNA e pode estar envolvido no desencadear a ‘incisão em três NER. ERCC5 cliva 5 ‘aba, braço espalmada e uma variedade de substratos de bolhas na ss /dsDNA junções com o 5’overhang e faz com que a 3’ incisão no NER [14] (Figura 1).

(A) proteína ERCC5 humana abriga os domínios N- e I-nuclease (azul) e a região de separador de aminoácido 600 (laranja). resíduos conservados (Glu77, Glu791 e Asp812), localizado no sítio ativo (vermelho). regiões de interacção com TFIIH, RPA, e PCNA (PIP) e o domínio de ligação a ubiquitina (UBM) são indicadas. cliva (B) ERCC5 5 ‘aba,-braço espalmadas e bolha substratos na SS junções /dsDNA e faz 3’ incisão no NER. (C) proteína ERCC5 desempenha papéis versáteis em processos celulares, incluindo a reparação do ADN, e manutenção da integridade genómica de modulação da transcrição de genes.

Como uma endonuclease específica-estrutura e também uma exonuclease 5′-3, o ERCC5 proteína é necessária por duas sub-caminhos em NER. Um deles é TCR, que remove preferencialmente danos ao DNA na cadeia de DNA transcrito de genes ativos; o outro é o reparo genómica global (GGR), que remove as lesões ao longo do genoma [15], [16]. Além disso, ERCC5 também possui algumas funções secundárias independentes da sua actividade de clivagem em apoio de um papel TFIIH na transcrição mediada pelo receptor [17], [18]. Além disso, os dados de estudos de S. cerevisiae demonstram um papel para RAD2 (o homólogo ERCC5) na transcrição de ARN polimerase II mediada por [19]. Além disso, ERCC5 é pensado para ter um papel possível na remoção de danos oxidativos por BER e possivelmente outras vias de [20], [21]. Numerosos estudos utilizando linhas de células de vários tecidos tumorais ou indica que

ERCC5

desempenha um papel chave na carcinogénese e de que a sua deficiência leva a defeitos de reparação do ADN genómico, a instabilidade, falha da modulação da transcrição de genes [22] – [26] . doenças genéticas resultantes de mutações no

gene ERCC5

, como xeroderma pigmentoso (XP), síndrome de Cockayne (CS) e tri-chothiodystrophy (TTD), destacam a importância biológica deste gene [14], e a maioria dessas síndromes seguem um modelo de genética recessiva, em que os heterozigotos não são afetados, mas homozigotos mutantes manifestar a doença [27].

o

gene ERCC5

está localizado no cromossomo 13q22-q33, consiste de 15 exons que vão 61-1074 bp e 14 introns que variam de 250 a 5763 pb, e se estende por 32 kb [28]. Até à data, pelo menos, 73 não sinónimas SNPs (nsSNPs)

ERCC5 e região de codificação foram identificados (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/), e 24 em SNPs região do gene têm sido estudadas para a sua associação com o risco de câncer (Tabela S1), dos quais apenas quatro eram nsSNPs (Figura S1). Por exemplo, o polimorfismo Asp1104His (rs17655 G C) é comum [menor freqüência do alelo (MAF) 0,05] e considerado como um tagger, que foi mais pesquisada por sua associação com o risco de câncer. Curiosamente, relativamente poucos nsSNPs estão presentes nas oito genes do núcleo NER, sugerindo o conservadorismo destes genes para a sua importância biológica.

Em uma meta-análise publicada, um total de 12 SNPs dos oito genes do núcleo NER, incluindo 6 nsSNPs, foram investigados para as associações com os riscos de câncer [29] – [44], entre os quais foram encontrados 5 nsSNPs estar associada tanto com o risco de um cancro ou risco de câncer em geral riscos específicos na maior parte sob modelos genéticos recessivos ( tabela S2), mas nenhuma meta-análise publicada resumiu todos os estudos relatados do polimorfismo Asp1104His em associação com o risco de todos os tipos de câncer. É biologicamente plausível que o polimorfismo Asp1104His, causando uma mudança de aspartato para histidina no codão 1104

ERCC5

proteína, pode resultar numa alteração da função do gene, assim, o risco de alteração provável cancros em desenvolvimento, possivelmente seguindo uma modelo genético recessivo.

até o momento, apesar de uma série de estudos têm sido realizados para investigar a associação entre o

ERCC5

Asp1104His polimorfismo eo risco de câncer, as evidências sobre o papel dos SNPs da

ERCC5

gene como marcador genético para o risco de câncer é conflitante, parcialmente por causa da possível falta de um efeito principal do SNP sobre o risco de um único tipo de câncer, um possivelmente baixa penetrância ou efeito fraco, ou relativamente pequeno tamanho da amostra em cada um dos estudos publicados. Por isso, foi realizada uma meta-análise para identificar a evidência estatística para uma associação entre o

ERCC5

Asp1104His polimorfismo eo risco de câncer usando todos os dados publicados até à data.

Materiais e Métodos

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

Foram pesquisados ​​dois bancos de dados eletrônicos (MEDLINE e EMBASE) para todos os artigos relevantes com os seguintes termos: “

ERCC5

” ou “

XPG

“,” reparo do DNA “,” polimorfismo “ou” variante “,” caso-controle “,” risco “,” associação “e” câncer “ou” carcinoma “ou” neoplasia “ou” malignidade “(última pesquisa foi atualizado em 01 de setembro de 2011). Referências dos artigos recuperados ou comentários sobre este tópico também foram selecionados manualmente para estudos elegíveis adicionais relevantes

Nós definimos critérios de inclusão da seguinte forma:. Escritos em Inglês ou chinês; desenho caso-controle; informações suficientes para estimar odds ratio (OR) e seu intervalo de confiança de 95% (CI); freqüências genotípicas observadas nos controlos, de acordo com Hardy-Weinberg (HWE). Resumos e relatórios não publicados não foram consideradas. Também foram excluídos investigações em indivíduos com história familiar ou disposição propensa ao câncer. Enquanto isso, se os estudos teve assuntos que se sobrepõem, foi selecionado o estudo mais recente, que incluiu o maior número de indivíduos nas publicações. Além disso, nós também verificado para freqüências alélicas menor (MAF) entre os estudos realizados por diferentes freqüências genotípicas em grupos étnicos com base em frequências HapMap ou dbSNP relatados para os diferentes grupos étnicos, e os conjuntos de dados foram excluídos se eles tinham uma probabilidade muito alta de imprecisas relatadas.

Data Extraction

Dois investigadores (Zhu ml e Wang MY) extraídos independentemente das seguintes informações de cada estudo: o primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, fonte dos controles (,,-família baseada controles mistas e de base hospitalar de base populacional), método de genotipagem, o número de casos e controles genotipados, números de genótipos para

ERCC5

Asp1104His (rs17655) nos casos e controles, e principais conclusões. Para os estudos incluindo indivíduos de diferentes grupos étnicos, que extraíram os dados separadamente para cada grupo étnico e classificados como caucasianos, asiáticos, Africano e outros. Quando um estudo não indicou que grupos étnicos foram incluídos ou se era impossível participantes separadas de acordo com os dados apresentados, denominado a amostra como “outros”.

Correlação Análise do

ERCC5

mRNA Expression

Nós fornecemos plausibilidade biológica do SNP estudado, baixamos os dados de genotipagem Asp1104His da fase HapMap liberação II conjunto de dados 23 consistindo de 3,96 milhões de genótipos SNP de 270 indivíduos de quatro populações (CEU: 90 residentes de Utah da Europa setentrional e ocidental; CHB: 45 independentes chineses Han em Pequim; JPT: 45 alheios japoneses em Tóquio; YRI: 90 Yoruba em Ibadan, Nigéria) (https://www.sanger.ac.uk/humgen/hapmap3) [ ,,,0],45]. Os dados sobre

ERCC5

níveis de expressão de mRNA de linhas de células B linfoblastóides transformadas com EBV dos mesmos 270 indivíduos HapMap estavam disponíveis on-line (https://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app~~number=plural = snpexp) bem como [46], [47]. Em seguida, foi realizado teste de modelo de tendência de regressão linear para avaliar a correlação entre Asp1104His e

ERCC5

expressão de mRNA para diferentes populações.

Métodos Estatísticos

Foi avaliada a associação entre a

ERCC5

Asp1104His polimorfismo eo risco de câncer por OR bruto e 95% CIs. Em seguida, foram calculadas as RUP reunidas e ICs de 95% sob a assunção de um modelo genético recessivo (His /His vs. Asp /Asp ou His /His vs. Asp /His + Asp /Asp). Além disso, realizamos análises de estratificação por tipo de câncer (se um tipo de câncer continham menos de três estudos, que foi incorporada grupo dos outros cancros ‘), etnia, fonte de controles, desenho do estudo e tamanho da amostra ( 500, 500 -1000, e . 1000)

foi avaliada a heterogeneidade entre os estudos usando o Q-teste de base quadrada Chi, que foi considerado significativo se

P Art 0,10. Valores de estudos individuais foram combinados usando modelos de ambos os efeitos aleatórios (DerSimonian e Laird método 1986) [48] e os efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) [49]. Quando

valor P

do teste de heterogeneidade foi 0,10, foi utilizado o modelo de efeitos fixos, o que indica que não há heterogeneidade significativa do tamanho do efeito em todos os estudos; caso contrário, o modelo de efeitos aleatórios foi mais apropriado, o que tende a fornecer ICs mais largos, quando os resultados dos estudos de constituintes diferem entre si. Para avaliar o efeito de estudos individuais no risco geral de cânceres, realizamos análises de sensibilidade através da exclusão de cada estudo individual e recalcular as RUP e IC 95%. Nós também utilizamos o gráfico de funil invertido eo teste de Egger para examinar a influência potencial de viés de publicação (análise de regressão linear) [50]. HWE entre os controles para cada estudo foi examinado pelo teste do qui-quadrado de Pearson goodness-of-fit. Os testes de apresentação e de tendência boxplot foram realizadas com o software Statistical Analysis System (V.9.1 SAS Institute, Cary, NC) Todas as outras análises estatísticas foram realizadas com o software Stata, versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Todos

P valores

foram em frente e verso com um nível de significância de 0,05, salvo indicação em contrário.

Resultados

Características de Estudos

Foram identificados um total de 74 publicações relevantes após triagem inicial. Entre estes, 62 publicações tinha preencheram os critérios de inclusão e foram submetidos a um exame mais aprofundado. Foram excluídos 8 publicações porque eles não apresentaram informações detalhadas genotipagem [51] – [58]. Também foram excluídos 3 publicações porque incluíram os dados sobreposta com os incluídos na análise [59], [60], [61]. Além disso, nós removemos 7 publicações porque suas distribuições genotípicas entre os controles desviou HWE [62] – [68]. Portanto, o nosso pool de dados final foi composta por 44 publicações [69] – [112] com um total de 23490 casos de câncer e 27168 controles, dos quais houve real 49 estudos de caso-controle, porque 5 publicações desde mais do que um estudo individual (Figura S2). Estes 49 estudos incluiu 9 estudos cancro da mama, 8 estudos de câncer de pele, 5 estudos de câncer de pulmão, 5 estudos de câncer da bexiga, 3 estudos de câncer de cabeça e pescoço, 3 estudos de câncer colorretal, 3 estudos de linfoma não-Hodgkin, e 13 estudos de outros tipos de câncer. Destes, houve 27 estudos baseados em hospitais, 20 estudos de base populacional, 1 estudo de base familiar, e um estudo com controles mistos. Além disso, 29 dos 49 estudos foram conduzidos em caucasianos, 4 foram realizados em afro-americanos, 6 foram conduzidos em asiáticos, e os restantes 10 foram realizados em outros grupos étnicos. Foram utilizados vários métodos de genotipagem, incluindo a cadeia da polimerase reação restrição polimorfismo de fragmento (PCR-RFLP), que foi a informação método mais utilizado, TaqMan, seqüenciamento Illumina, instantâneo, SNPlex e Espectrometria de massa, mas duas publicações não forneceu sobre métodos de genotipagem. Além disso, todos os estudos foram em manter com frequência HapMap ou dbSNP relatados para os diferentes grupos étnicos (Tabela S3).

Quantitative síntese |

Quando todos os estudos elegíveis foram reunidas em um conjunto de dados para o meta- análise, não encontramos nenhuma associação estatística entre o

ERCC5

Asp1104His polimorfismo eo risco de câncer em geral sob os modelos genéticos recessivos: His /His vs. Asp /Asp: OR IC = 0,99, 95%: 0,92-1,06 ou Seu /Sua vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% CI:. 0,93-1,03

na análise estratificada por etnia, não observamos qualquer associação entre o polimorfismo eo risco de câncer em os modelos genéticos recessivos, nem e teve os resultados semelhantes nas análises estratificadas por tipo de tumor, fonte de controles, eo tamanho da amostra em casos (Tabela 1, Figura 2).

Para cada estudo, a estimativas de OR e seu IC de 95% foram representados com uma caixa e uma linha horizontal. O símbolo cheio de diamantes indica reunidas OR e seu IC95%.

heterogeneidade e Sensibilidade Análises

Não há estavam entre os estudos heterogeneidade entre os estudos globais da

ERCC5

Asp1104His polimorfismo nos modelos genéticos recessivos (χ

2 = 54,45,

P

= 0,242 para o teste de heterogeneidade e χ

2 = 53,86,

P

= 0,260 para o teste de heterogeneidade para seu /sua vs. Asp /Asp e Sua /Seu vs. Asp /His + Asp /Asp, respectivamente). Nas análises de sensibilidade, a influência de cada estudo na reunidas OU foi verificado mediante a repetição do meta-análise omitindo cada estudo, um de cada vez. Este procedimento validado a estabilidade dos nossos resultados. Além disso, a inclusão de 7 estudos, cujas distribuições genótipo entre os controles desviaram HWE, afetada heterogeneidade entre os estudos para seu /sua vs. Asp /Asp (χ

2 = 72,21, P = 0,060), mas não influenciou o resultado da meta-análise significativamente: His /His vs. Asp /Asp: OR = 1,00, 95% CI: 0,93-1,09. Seu /sua vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% CI:. 0,93-1,03

viés de publicação

Foi realizado gráfico de funil de Begg e teste de Egger para acessar o viés de publicação de todos os estudos incluídos. A forma do gráfico de funil parecia simétrica (Figura S3), sugerindo que não houve viés de publicação óbvio. Além disso, o teste de Egger forneceu mais evidências estatísticas de que não houve viés de publicação significativa nesta meta-análise (teste de Egger: His /His vs. Asp /Asp:

P

= 0,897, Sua /Seu vs. Asp /His + Asp /Asp:

P

= 0,749)

Correlação Análise para

ERCC5

Expressão mRNA e Asp1104His genótipos

no genótipo. análise de correlação fenótipo usando as linhas de células linfoblastóides derivadas de linfócitos periféricos de 270 pessoas, não encontramos nenhuma tendência para o efeito alelo em

ERCC5

mRNA expressão para os europeus (

P

tendência = 0,308 ), asiáticos (

P

tendência = 0,091) e africanos (

P

tendência = 0,308) (Figura 3)

:. CEU, 90 residentes de Utah da Europa do norte e ocidental; B: os asiáticos, 45 não relacionadas chineses han em Pequim (CHB) e 45 japoneses não relacionados em Tóquio (JPT); C:. YRI, 90 Yoruba em Ibadan, Nigéria

Discussão

Com base elegíveis 49 estudos de caso-controle com um total de 23490 casos de câncer e 27168 controles, a nossa meta -Análise de forma abrangente avaliou a associação entre o

ERCC5

Asp1104 Sua polimorfismo eo risco de diferentes tipos de cânceres, e nós não encontrou evidência estatística para tal associação nos modelos genéticos recessivos como mostrado na síndrome XP. Da mesma forma, em análises de subgrupos, mostraram consistentemente que nenhuma associação estatística entre o polimorfismo e o risco de cancro em qualquer um dos subgrupos. Além disso, as associações observadas nulos foram apoiadas pelos dados que os genótipos variantes do SNP não foram associados com níveis de expressão de mRNA

ERCC5

nas linhas de células linfoblastóides.

reparo do DNA desregulamentação é um factor crucial no processo de várias etapas da carcinogênese e do

gene ERCC5

é um componente vital da máquina de reparo do DNA. Tem sido observado que a deficiência de

ERCC5

pode resultar em doenças graves, incluindo autosomal recessive XP, CS e TTD [14] caracterizada pela hipersensibilidade solares da pele, elevada predisposição para o desenvolvimento de cancros epiteliais e (principalmente de melanoma) em áreas expostas à luz solar. Além disso, estudos têm sugerido que o

ERCC5

SNPs estão associados com o desenvolvimento de alguns tipos de câncer, como câncer de mama [44] e os cancros relacionados com o tabagismo [23], [24]. Estes sugerem uma possível ligação entre o

função e desenvolvimento de câncer ERCC5

. Os mecanismos biológicos de o

gene ERCC5

na carcinogénese pode ser complicada, entre os quais nsSNPs, que conduz a uma alteração de aminoácidos no produto proteico e a modulação do fenótipo capacidade de reparação do ADN indivíduo [113], [114], pode são responsáveis ​​por algumas das variações genéticas conhecidas relacionadas com o risco de cancros. No entanto, a nossa meta-análise sugere que não há nenhuma evidência estatística para uma associação entre o

ERCC5

Asp1104His polimorfismo eo risco de câncer em geral, o que é consistente com as duas meta-análises anteriores realizadas no cancro da mama e melanoma, respectivamente . O antigo incluiu alguns estudos partida de HWE na população de controlo, e este último continha apenas três estudos. Embora nós excluídos os estudos inadequados e expandiu o tamanho da amostra, os resultados nulos não foram alterados. Além disso, na medida do nosso conhecimento está em causa, nenhum dos SNPs em NER já sido identificados como locus de susceptibilidade nos estudos publicados do genoma de associação (GWAS) para as doenças comuns, incluindo cancros com base na SNPs comuns, que são semelhantes aos nossos resultados . Este é um desafio à teoria de variantes comuns e doenças comuns [115]. É provável que, como genes NER são considerados genes de susceptibilidade, o papel de variantes NER no desenvolvimento do cancro pode ser dependente do grau de exposição que provocam danos ao ADN. Portanto, sem informações detalhadas sobre tais exposições para ajuste adicional ou estratificação, os resultados das associações observadas podem ser tendenciosa ou mascarado. Por exemplo, pacientes XP podem reduzir drasticamente o risco de desenvolver câncer de pele, evitando a exposição à luz solar. Outra possibilidade é que as variantes comuns não são susceptíveis de produzir um efeito biológico significativo. Para variantes comuns, na maioria dos casos, a própria variante associada à patologia é pouco provável que seja relevante funcionalmente [115]. A terceira possibilidade é que o risco genético de cancro conferida pelas variantes comuns é muito modesto e penetrância das variantes é muito pequeno, o que significa que mesmo que o polimorfismo é crucial para a carcinogénese, seria necessário extremamente prova de grande escala para estabelecer com alta confiança a presença de associações específicas. A inclusão de variantes raras e amostras maiores em futuros estudos de associação do genoma poderia ajudar a revelar de baixa penetrância susceptibilidade loci que são mais propensos a ser associado com o risco de câncer.

Além disso, não observamos evidências biológicas para o efeito deste SNP na expressão de genes, em termos de níveis de mRNA, que o suporte biológico para o resultado de qualquer associação. Embora uma ferramenta baseada em homologia de sequência previu esta

ERCC5

polimorfismo para ser uma substituição prejudicial [116], e algoritmos computacionais por ferramentas SIFT e SNPs3D aslo identificou o polimorfismo com algumas implicações funcionais (http: //compbio.cs .queensu.ca /F-SNP /), uma relevância tão potencialmente funcional não foram validadas experimentalmente até à data. Diversidade de associações de risco relacionados com variantes em vários tipos de cancro pode resultar de diferentes mecanismos da carcinogênese entre os diferentes tipos de câncer. Embora alguns estudos descobriram algumas variantes da sequência na região do cromossoma 8q24 5p15.33 e que estão associados ao risco de diferentes tipos de cancro [117] – [122], ainda é incerto se o mesmo polimorfismo podem ter um efeito não específico na diferentes tipos de câncer. Portanto, estudos funcionais adicionais devem ser realizados para explorar o mecanismo subjacente as associações relacionadas com a variante com risco de câncer.

Seria difícil interpretar os resultados, se heterogeneidade significativa estavam presentes. No entanto, nesta meta-análise, não encontramos qualquer heterogeneidade óbvia e publicar polarização entre os estudos. No entanto, algumas limitações devem ser abordadas. Em primeiro lugar, embora gráfico de funil e teste de Egger não mostram nenhum viés de publicação, o viés de seleção pode ter ocorrido porque apenas estudos publicados em Inglês e Chinês foram incluídos. Em segundo lugar, porque os grupos de referência não foram uniformemente definido, alguns controles populacionais selecionados e alguns controles sem câncer em hospitais utilizados, o viés de má classificação não diferencial é possível; Além disso, alguns grupos de controlo não pode ser representativo da população em geral. Em terceiro lugar, nossos resultados foram baseados em ORbruto estimativas, porque os estudos não todos publicados apresentou OR ajustadas ou quando o fizeram, as RUP não foram ajustados pelos mesmos fatores potenciais, como variáveis ​​idade, sexo e exposição. Assim, são necessários conjuntos de dados individuais mais abrangentes para permitir o ajuste por parte de alguns co-variantes e uma avaliação mais aprofundada das potenciais interações gene-ambiente para a susceptibilidade ao câncer. Em quarto lugar, embora o tamanho da amostra do nosso estudo foi relativamente grande, o poder estatístico foi ainda limitado nas análises de subgrupos com amostras pequenas, particularmente quando o tamanho do efeito é pequeno. Portanto, estudos com amostras maiores com grandes subgrupos suficientes devem ser realizadas para validar nossos achados.

Em resumo, a nossa meta-análise mostra que o

ERCC5

polimorfismo Asp1104His parecia ser improvável que conferem suscetibilidade a cânceres. Outros estudos bem projetados com amostras maiores serão necessários para validar os resultados no presente meta-análise.

Informações de Apoio

Figura S1.

ERCC5

mapa genético marcado com nove SNPs foram estudados para as associações com o risco de câncer. (A) Seis SNPs estão localizados na região de codificação, entre os quais quatro são nsSNPs, dos quais dois são SNPs sinónimo; dois SNPs estão localizados em 5 a ‘não traduzida, e um SNP está localizado na região 3’ não traduzida; seis SNPs são marcação SNPs. (B) nove SNPs com uma frequência de alelos menores em diferentes populações obtidas a partir do banco de dados dbSNP

doi:. 10.1371 /journal.pone.0036293.s001

(TIF)

Figura S2. gráfico

fluxo dos estudos incluídos para esta meta-análise.

doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s002

(TIF)

Figura S3.

Funil análise trama para detectar viés de publicação para

ERCC5

Asp1104His sob os modelos genéticos recessivos (A, A /A vs. Asp /Asp e B, Sua /Seu vs. Asp /His + Asp /Asp ) para todos os 44 estudos. Cada ponto representa um estudo individual para a associação indicada

doi:. 10.1371 /journal.pone.0036293.s003

(TIF)

Tabela S1.

Resumo de 24 SNPs do

ERCC5 /XPG

gene que têm sido estudados por suas associações com o risco de câncer.

doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s004

(DOCX)

Tabela S2.

Resumo de SNPs estudados nas oito genes NER avaliação em todos meta-análise publicada.

doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s005

(DOCX)

Tabela S3.

Características das 44 referências incluídos na meta-análise para ERCC5 Asp1104His.

doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s006

(DOCX)