Abstract

Fundo

RAD51 135G C pode modificar a actividade do promotor ea penetrância de mutações BRCA1 /2 mutações, que desempenha um papel vital na etiologia de várias câncer. Até à data, anterior publicou dados sobre a associação entre RAD51 135G C polimorfismo eo risco de câncer permaneceu controversa. meta-análise recente única analisados ​​RAD51 135G polimorfismo C, com o risco de câncer de mama, mas os resultados também foram inconsistentes

Métodos

Uma meta-análise com base em 39 estudos de caso-controle foi realizado para. investigar a associação entre a susceptibilidade câncer e RAD51 135G C. odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a associação em diferentes modelos de herança. Heterogeneidade entre os estudos foi testada e análise de sensibilidade foi aplicada

Resultados

No geral, não houve associação significativa foi encontrada entre RAD51 135G . C polimorfismo e suscetibilidade ao câncer em qualquer modelo genético. Em outra análise estratificada, cancro da mama risco significativamente elevado foi observado em portadores da mutação BRCA2 (modelo recessivo: OR = 4,88, 95% CI = 1,10-21,67; modelo aditivo: OR = 4,92, 95% CI = 1,11-21,83)

Conclusões

Esta meta-análise sugere que RAD51 homozigoto variante 135C está associado a risco elevado de câncer de mama entre as portadoras da mutação BRCA2. Além disso, o nosso trabalho também salienta a importância de novos estudos para RAD51 135G associação C na leucemia mielóide aguda, especialmente em caucasianos, em que pelo menos alguns dos co-variáveis ​​responsáveis ​​pela heterogeneidade pode ser controlado, para se obter uma compreensão mais concludente sobre a função do RAD51 135G C polimorfismo no desenvolvimento do câncer

Citation:. Wang W, Li JL, Ele XF, Li AP, Cai YL, Xu N, et al. (2013) Associação entre a RAD51 135 G C Polimorfismo e Risco de Câncer: uma meta-análise de 19,068 Casos e Controles 22,630. PLoS ONE 8 (9): e75153. doi: 10.1371 /journal.pone.0075153

editor: Olga Y. Gorlova, da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 28 de outubro de 2012; Aceito: 12 de agosto de 2013; Publicação: 09 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa é concedido por Multiple Organ Failure Project-Guangdong 211 Fundação Project. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores declaram alguns autores trabalhou em Shanxi Zhendong Pharmaceutical Co. Ltd., após sua graduação . Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

Recentemente, há evidências crescentes de que os radicais tais como estresse oxidativo reativa produzida durante o processo metabólico desempenham um papel importante no dano de ADN que também podem ser causados ​​por UV, radiação ionizante, bem como agentes químicos ambientais e, em seguida, iniciar cancro humano [1]. Além disso, mutagénicos em ambiente de vida pode produzir adutos de DNA, danos no DNA, e rupturas dos filamentos de DNA [2]. Se estes agentes mutagénicos para estruturas de DNA são deixados reparado-un, alterações genéticas podem acumular-se, o que pode resultar na desregulação do ciclo celular, o crescimento autónomo e desenvolvimento de mecanismos invasivos, que conduz a carcinoma de [3]. A fim de manter a integridade do genoma, as células de mamíferos têm desenvolvido vários mecanismos de reparação do ADN que cada dose com um tipo específico de danos no ADN. genes de reparação do ADN são, como enzimas de desintoxicação, responsável pela prevenção do câncer, protegendo a integridade do genoma e, portanto, são considerados como genes de susceptibilidade ao câncer [4], [5] associação .A entre o DNA de reparação de defeito causado por mutações altamente penetrantes em genes de reparo do DNA, por um lado, e instabilidade cromossômica e predisposição ao câncer por outro lado, é bem documentado para raras síndromes familiares de câncer como pigmentoso (XP) e ataxia telangiectasia (a-T) [5]. Em contraste com a ocorrência destas mutações raras e altamente penetrantes, o genoma humano contém um grande número de polimorfismos de nucleótidos simples de baixo-penetrantes (SNPs), que constituem 90% das variações de sequência que ocorrem naturalmente [6], [7] . Um ataque de espécies reactivas de oxigénio (ROS) pode resultar na clivagem de ambos os filamentos de DNA, causando DNA quebras de cadeia dupla (LAP). quebras de cadeia dupla (DSB) de dano, causando a morte celular ou perda de material genético, é a lesão mais prejudicial e responsável pelo desenvolvimento do câncer.

O gene RAD51, um homólogo de recA em Escherichia coli, foi mapeado a 15q15.1 cromossoma em seres humanos [8]. Estende-se 39 kb, contém 10 exões e codifica uma proteína de 339 amino ácido (genómico adesão NO: NM_133487). O gene RAD51 faz com que uma proteína também chamado RAD51, que é essencial para a reparação do ADN danificado. A proteína produzida pelo gene BRCA2 se liga e regula a proteína RAD51 para fixar quebras no ADN [9]. Estas pausas podem ser causados ​​por radiação natural ou médica. Eles também ocorrem quando os cromossomos trocam material genético (quando pedaços de cromossomas trocar de lugar), em preparação para a divisão celular. A proteína BRCA2 transporta a proteína RAD51 a sites de DNA de idade da mãe no núcleo da célula. RAD51, em seguida, liga-se ao ADN danificado e encerra-lo numa bainha de proteína, que é um primeiro passo essencial no processo de reparação. Para além da sua associação com BRCA2, RAD51, também a proteína interage com a proteína produzida pelo gene BRCA1. Por reparação do ADN, estas três proteínas desempenham um papel na manutenção da estabilidade do genoma humano. Mudanças na RAD51 biossíntese são geralmente precedidas por mudanças em sua ção scrip tran gene e nível de mRNA. variabilidade genética pode contribuir para o nível da biossíntese de RAD51. Um polimorfismo de nucleotídeo único na região 5 ‘não traduzida (5’-UTR) de RAD51 (a G para C substituição na posição 135, o polimorfismo G /C) podem influenciar o risco de câncer entre portadores da mutação BRCA1 /BRCA2 [10], [ ,,,0],11]. Tendo em vista o potencial papel significativo de RAD51 para o desenvolvimento de tumores, é importante saber, se este polimorfismo pode explicar o desenvolvimento e /ou a progressão de cancro.

Até à data, uma série de estudos de epidemiologia molecular têm sido feito para avaliar a associação entre RAD51 135G C polimorfismo e diferentes tipos de risco de câncer em populações diversas [12] – [64]. No entanto, os resultados foram inconsistentes ou mesmo contraditórias. Alguns recente meta-análise só analisadas RAD51 135G polimorfismo C, com o risco de câncer de mama [65] – [69], mas os resultados também foram inconsistentes. Gao et ai. [65] verificaram que o genótipo CC foi associado com um aumento significativo do risco de cancro da mama, quando comparado com os genótipos GG, CG, CG e /GG. Análises de subgrupos mostraram que os indivíduos com genótipo CC foram associados com um risco de tumor elevada em populações europeias e no câncer de mama esporádico. Wang et al. [66] observaram um aumento do risco de câncer de mama global significativo (para o modelo CC recessivo vs. GG /CG: OR = 1,35, 95% CI = 1,05-1,74, P (heterogeneidade) = 0,06). Yu et al. [67] descobriu que não havia nenhuma evidência para uma associação significativa entre 135G C e risco de câncer de mama em não BRCA1-2 mutação /. O estudo de Sun et ai. [68] tinha 17 estudos, com significativa diminuição do risco de câncer de mama a ser observado no modelo aditivo (OR = 0,995, IC 95% = 0,991-0,998) e modelo recessivo (OR = 0,994, IC 95% = 0,991-0,998). Zhou et al. [69] sugeriu que RAD51 homozigoto variante 135C foi associado com risco elevado de câncer de mama entre as portadoras da mutação BRCA2. Desde então, vários estudos adicionais com uma grande tamanho da amostra sobre RAD51 135G C polimorfismo com o risco de câncer não foram relatados. Por isso, foi realizada uma meta-análise abrangente, incluindo os artigos mais recentes e relevantes para identificar a evidência estatística da associação entre RAD51 135G C polimorfismo e risco de todos os tipos de câncer que têm sido investigados

Materiais e Métodos

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

Uma pesquisa abrangente da literatura foi realizada utilizando o banco de dados PubMed para artigos relevantes publicados (a última actualização busca era 05 de julho de 2012) com o seguinte palavras-chave “RAD51, “” polimorfismo “, e” cancro “ou” carcinoma “. a pesquisa foi limitada a estudos humanos. Além disso, estudos foram identificados por uma busca manual das listas de referência de avaliações e estudos recuperados. Foram incluídos todos os estudos de caso-controle e estudos de coorte que investigaram a associação entre RAD51 135G risco polimorfismo e câncer de C com os dados de genotipagem. Todos os estudos elegíveis foram recuperados, e as suas bibliografias foram verificadas para outras publicações relevantes. Quando a mesma amostra foi utilizada em várias publicações, somente o estudo mais completo foi incluído após uma análise cuidadosa

Os critérios de inclusão

Todos os estudos associados humanos foram incluídos-se cumpridos os seguintes critérios:. ( 1) apenas os estudos caso-controle ou estudos de coorte foram consideradas; (2) avaliar o RAD51 135G C do polimorfismo e o risco de cancro; (3) a distribuição genotípica do polimorfismo nos casos e controles foram descritos em detalhes e os resultados foram expressos como odds ratio (OR) e correspondente intervalo de confiança de 95% (IC 95%). As principais razões para exclusão dos estudos foram como se segue: (1) não for Cancer Research; (2) única população caso; (3) duplicar de publicação anterior; e (4) a distribuição dos genótipos entre os controles não estão em Hardy-Weinberg (

P Art 0,01).

Os dados de extração

a informação foi cuidadosamente extraído a partir de todos os estudos elegíveis independentemente por dois investigadores, de acordo com os critérios de inclusão acima mencionados. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: Nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, fonte de controles (controles populacionais e controles baseados em hospitais), método de genotipagem, tamanho da amostra, e os números de casos e controles no RAD51 135G genótipos C, sempre que possível. Etnia foi classificada como “branca”, “Asian”, e “Africano”. Quando um estudo não indicou quais os grupos étnicos foi incluído ou se era impossível participantes separados de acordo com o fenótipo, a amostra foi denominado como “população mista.” Enquanto isso, estudos que investigaram mais de um tipo de câncer foram contadas como dados individuais só definidos em análises de subgrupos por tipo de câncer. Nós não definir qualquer número mínimo de pacientes a serem incluídos nessa meta-análise. Artigos que relataram diferentes grupos étnicos e diferentes países ou locais, que os considerava amostras de estudo diferentes para cada categoria acima citado.

A análise estatística

odds ratio bruto (RUP), juntamente com o seu correspondente a 95% ICs foram usadas para avaliar a força de associação entre o RAD51 135 G C do polimorfismo e o risco de cancro. Seguindo as recomendações publicadas para avaliação da qualidade em meta-análises de associações genéticas, examinamos: escolha de modelos genéticos (adotamos três modelos genéticos, evitando assumir apenas um “errado” modelo genético). As RUP reunidas foram realizadas para o modelo dominante (GC + CC

contra

GG), modelo recessivo (GG + GC

contra

CC), aditivo modelo (GG

contra

CC ), respectivamente. Entre estudo de heterogeneidade foi avaliada calculando

Q

-statistic (Heterogeneidade foi considerado estatisticamente significativo se

P Art 0,10) [70] e quantificados usando o

I

2 valor, um valor que descreve a porcentagem de variação entre os estudos que são devidos à heterogeneidade em vez de oportunidade, em que

I

2 = 0% indica que não há heterogeneidade observada, com 25% considerado baixo , 50% como moderada, e 75% tão elevada [71]. Se os resultados não foram heterogêneos, as RUP reunidas foram calculados pelo modelo de efeito fixo (se o

Q

-statistic, que representa a magnitude da heterogeneidade entre os estudos) [72]. Caso contrário, foi utilizado um modelo de efeito aleatório (quando a heterogeneidade entre os estudos foram significativas) [73]. Além da comparação entre todos os indivíduos, nós também realizadas análises estratificação por tipo de câncer (se um tipo de câncer continha menos de três estudos individuais, ele foi combinado para o grupo “outros tipos de câncer”), etnia, BRCA1 /2 estado de mutação, e fonte de controlos. Pulmão, bexiga, esôfago, cabeça e pescoço, e pâncreas foram definidos como os cancros relacionados com o tabagismo, porque o fumo do tabaco é um fator de risco estabelecido para esses tipos de câncer [74], [75] – [77]. Além disso, dadas as funções de estrogénios na etiologia da mama, cancros cervicais e ovarianos, estes cancros foram definidos como relacionados com estrogênio-[78], [79]. Nós examinamos se o RAD51 135G polimorfismo C foi associado com o risco destes cancros como um grupo assim. Além disso, a análise de sensibilidade foi realizada, incluindo os estudos, cujo alelo frequências nos controles exibiram desvio significativo em relação ao equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE), dado que o desvio pode denotar viés. Além disso, também se apresentou ao excluir um único estudo de cada vez. Última, nós também classificou estudos de acordo com o tamanho da amostra, e depois repetiu esta meta-análise. HWE foi calculada usando o teste goodness-of-fit, e desvio foi considerado quando

P Art 0,01. parcelas de Begg funil [80] e teste de regressão linear de Egger [81] foram utilizados para avaliar o viés de publicação. Todos os cálculos foram realizados utilizando STATA versão 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultados

estudos elegíveis e meta-análise de bases de dados

A figura 1 ilustra graficamente o fluxograma julgamento. Foram identificados polimorfismo C com relação ao câncer; Um total de 128 artigos sobre RAD51 135 G . C polimorfismo entre os controles em toda a diferentes etnias. Para as populações asiáticas, a frequência C-alelo foi de 14,06% (95% CI = 11,46% -18,18%), que foi significativamente maior do que em caucasianos (8,34%, IC95% = 7,33% -18,04%,

P

0,001). As avaliações da associação de RAD51 135G polimorfismo C com o risco de câncer são apresentados na Tabela 2. Em geral, não houve associação significativa foi encontrada entre RAD51 135G C polimorfismo e suscetibilidade ao câncer em qualquer modelo genético (modelo dominante: OR = 1,06, 95% CI = 0,96-1,08,

valor P

de teste de heterogeneidade [

P

h] 0,001,

I

2 = 61,4%; recessivo modelo: OR = 1,35, 95% CI = 0,89-2,03,

P

h 0,001,

I

2 = 80,8%; aditivo modelo: OR = 1,46, IC95% = 0,94-2,27,

P

h 0,001,

I

2 = 72,8%). No entanto, houve heterogeneidade significativa entre os estudos. análise de subgrupo, portanto, nós, então, realizada por tipo de câncer, o câncer relacionado ao fumo e câncer relacionado ao estrogênio, ainda houve associação significativa detectada em todos os modelos genéticos. Examinamos ainda mais a associação do RAD51 135G C polimorfismo eo risco de câncer de acordo com o tipo de câncer e etnia (Tabela 3) porque houve heterogeneidade significativa entre os estudos. Ainda houve associação significativa detectada em qualquer etnia. Em seguida, o efeito de RAD51 135G polimorfismo C foi avaliado em análise de subgrupo de acordo com o estado da mutação BRCA1 /2 e câncer de mama (Tabela 4. Uma associação significativa foi encontrada apenas entre os portadores da mutação BRCA2 (modelo recessivo: OR IC = 4,88, 95% = 1,10-21,67; modelo aditivo: OR = 4,92, IC 95% = 1,11-21,83)

Teste de heterogeneidade e sensibilidade

Não foi significativa. heterogeneidade entre estes estudos para comparação modelo dominante (GC + CC

contra

GG:

P

het 0,001), a comparação modelo recessivo (GG + GC

contra

CC:

P

het 0,001), e comparação modelo aditivo (GG

contra

CC:

P

het 0,001) Então, nós. avaliou a fonte de heterogeneidade para comparação modelo dominante (GC + CC

contra

GG) por etnia, tipo de câncer, e fonte de controles. Descobrimos que tipo de câncer (

P

= 0,717), etnia (

P

= 0,724), e da fonte de controles (

P

= 0,832) não contribuiu para grande heterogeneidade entre os meta-análise. Embora o tamanho da amostra para casos e controles em todos os estudos elegíveis variou de 38 a 8512, os correspondentes RUP pool não foram qualitativamente alterada com ou sem o estudo de pequena amostra. Examinando freqüências genotípicas nos controles, desvio significativo do HWE foi detectado em quatro estudos [45], [50], [58], [64]. Após a inclusão dos quatro estudos [45], [50], [58], [64] partida significativamente de HWE, os resultados de RAD51 135G . C manteve-se praticamente inalterada na análise global (dados não mostrados)

o viés de publicação

Ambos gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação de literaturas. Fig.2 lista gráfico de funil de Begg de comparação alelo para viés de publicação de RAD51 135G C (modelo dominante e modelo aditivo). os resultados dos testes do Egger (

P

= 0,111 para o modelo dominante,

P

= 0,120 para o modelo recessivo, e

P

= 0,525 para o aditivo modelo) e gráfico de funil de Begg sugeriu nenhuma evidência de viés de publicação, indicando que nossos resultados foram estatisticamente robusta.

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Log (OR), logaritmo natural de OR.

Discussão

sistemas de reparo de DNA têm sido considerados para manter a integridade genômica por contrariar ameaças representadas por lesões de DNA. Deficiência nas vias de reparo de DNA pode fazer essas lesões não reparados ou reparados de forma incorrecta, o que levou ao genoma instabilidade ou mutações que podem contribuir diretamente para o câncer. Assim, as diferenças genéticas, como polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) podem contribuir para a carcinogênese [82], [83]. Estudos anteriores já encontraram certos tipos de polimorfismos em proteínas de reparo do DNA estão associadas com câncer, como XRCC3 (Thr241Met), OGG1 (Ser326Cys) e XPD (Lys751Gln) com câncer de mama, XRCC2 (R188H G A), e XRCC3 (T241M C T) com câncer de ovário, XPC C /A (i11) com câncer colorretal esporádico e assim por diante. Portanto, grandes interesses foram despertados na exploração da associação de SNP de DNA reparação proteínas e risco de câncer para proporcionar uma melhor previsão de câncer.

homóloga de reparação de recombinação (FCR), uma parte importante do sistema de reparo do DNA, está envolvida na reparação de quebras de cadeia dupla (DSB) [84]. Os polimorfismos genéticos em genes RFC, as quais podem levar a haploinsu- proteína também têm sido associados com o risco de cancro [85]. ruptura de fita dupla (DSB) de dano, causando a morte celular ou perda de material genético, é a lesão mais prejudicial e responsável pelo desenvolvimento do câncer. No entanto, ele pode ser reparado por vários genes de reparo DSB, tais como BRCA1 /2, em que as mutações têm sido provada a contribuir para alto risco de câncer em mulheres [86]. RAD51 está localizado na posição cromossoma 15q15.1 [87], uma região que apresenta a perda de heterozigotia em uma grande variedade de cancros, incluindo os de pulmão, o colorectum, e da mama [88]. RAD51 desempenha um papel crucial na via de HRR. O RAD51 135G polimorfismo C na posição 135 na região 5 ‘UTR podem estar relacionadas com a proteína RAD51 sobre-expressão e de aumento de reparação do ADN [89] – [91]. RAD51, um homólogo de Escherichia coli RecA, é outro gene importante reparo DSB e pode interagir com as proteínas BRCA1 e BRCA2, funcionando através de recombinação homóloga e no final não homóloga juntar [92], [93]. Uma série de estudos epidemiológicos avaliaram a associação entre RAD51 135G C risco polimorfismo e câncer, mas os resultados permaneceram inconclusivos. A fim de resolver este conflito, foi realizada esta meta-análise de 39 estudos elegíveis, incluindo 19,068 casos e 22,630 controles para obter uma estimativa mais precisa da associação entre RAD51 135G C polimorfismo eo risco de diferentes tipos de câncer

em geral, não houve associação significativa foi encontrada entre RAD51 135G C polimorfismo e suscetibilidade ao câncer em qualquer modelo genético. Na análise estratificada por tipo de câncer, que também não encontrou associação significativa entre AML, câncer de mama e de ovário. Krupa et ai. [55], Jakubowska et ai. [46], Chang et al. [24], Romanowicz-Makowska et ai. [22], Sliwinski et ai. [20], Blasiak et ai. [12], Webb et al. [17], Brooks et ai. [49], Kuschel et ai. [27], Lee et al. [19], e Hu et ai. [54] relatou que a RAD51 135G polimorfismo C não foi associada com o risco de câncer de mama. Webb et ai. [17], Dhillon [60] 2011, e Auranen et al. [18] relatou que a RAD51 135G polimorfismo C não foi associada com o risco de câncer de ovário. Seedhouse et ai. [14], Bhatla et ai. [43], e Zhang et al. [56] relataram que o RAD51 135G C polimorfismo não estava associado com o risco de LMA. Os resultados de nossa meta-análise apoiou a associação negativa entre RAD51 135G polimorfismos C e AML, câncer de mama e de ovário. Na análise estratificada por cânceres relacionados fumadores, cancros relacionados com o estrogênio, etnia e status de BRCA1 /BRCA2, associação significativa foi observada apenas entre RAD51 135G C e risco de câncer de mama para portadores da mutação BRCA2 (Tabela 4; modelo recessivo: OR = 4,88, 95% CI = 1,10-21,67; aditivo modelo: OR = 4,92, IC 95% = 1,11-21,83). Como descrito acima, o produto do gene RAD51 actua em conjunto com proteínas BRCA1 e BRCA2 em recombinação homóloga e reparação de DSB. É razoável supor que RAD51 e BRCA1 /2 mutações podem ter efeitos interativos sobre o risco de câncer de mama. Alguns estudos anteriores apresentou uma associação de RAD51 alelo variante 135C com um risco elevado de câncer de mama somente em transportadora mutação BRCA2, mas não em portadores da mutação BRCA1 ou não portadores ou populações não selecionadas [15], [25], [26], [42 ]. Em contraste, Jakubowska et ai. [13], [22] observaram um risco significativamente reduzido de câncer de mama entre as mulheres portadoras do alelo poloneses e fundador BRCA1 mutações RAD51 135C. análise de subgrupo sobre o estado BRCA1 /2 mutação neste meta-análise, no entanto, confirmou o resultado anterior.

No presente meta-análise, altamente heterogeneidade foi observada na leucemia mielóide aguda, especialmente em caucasianos. A razão pode ser leucemia mielóide aguda incluindo os estudos baseados em hospitais. Os estudos baseados em hospitais têm alguns preconceitos porque tais controles podem conter certas doenças benignas que são propensas a desenvolver malignidade e pode não ser muito representativa da população geral. Assim, a utilização de uma sujeitos adequados e representativos de controlo sem-cancro é muito importante na redução polarizações nesses estudos de associação genótipo. Altamente heterogeneidade também foi observada em cancros de mistura, a razão pode ser os mesmos polimorfismos desempenham papéis diferentes entre os diferentes tipos de câncer, porque o câncer é uma doença multi-genética complicada e diferentes origens genéticas podem contribuir para a discrepância. As possíveis fontes de heterogeneidade, como fonte de controles, tipo de cancro e etnia não demonstraram a evidência de qualquer variação significativa por meta-regressão. É possível que outras limitações dos estudos recrutados podem parcialmente contribuir para a heterogeneidade observada. E isso indica que ele pode não ser apropriado usar uma estimativa global da relação entre RAD51 135 G C risco polimorfismo e câncer

Apesar de ter colocado esforços consideráveis ​​e recursos em testes de possível associação entre RAD51 135G C polimorfismo eo risco de câncer, ainda existem algumas limitações herdadas dos estudos publicados. Em primeiro lugar, nossos resultados foram baseados em estimativas de fator único, sem ajuste para outros fatores de risco, incluindo o uso de álcool, fatores ambientais e outro estilo de vida. Em baixos níveis de consumo de álcool, a diferença de risco de cancro entre os diferentes portadores do gene foi menos surpreendente. E níveis mais elevados de consumo de álcool resultar na produção de mais acetaldeído, que, em seguida, pode exercer o seu efeito carcinogénico [94]. Em segundo lugar, a análise de subgrupo pode ter tido poder estatístico insuficiente para detectar uma associação. Em terceiro lugar, os controlos não foram uniformemente definidos. Alguns estudos utilizaram uma população saudável como grupo de referência, enquanto outros selecionados pacientes do hospital sem câncer orgânica como grupo de referência. Portanto, o viés de má classificação não diferencial é possível porque estes estudos podem ter incluído os grupos de controle que têm diferentes riscos de desenvolver câncer de vários órgãos. Nossa meta-análise também tem vários pontos fortes. Em primeiro lugar, uma revisão sistemática da associação de RAD51 135G polimorfismo C, com o risco de câncer é estatisticamente mais poderoso do que qualquer único estudo. Em segundo lugar, a qualidade dos estudos elegíveis incluídos na meta-análise atual foi satisfatório e se encontrou com o nosso critério de inclusão.

Em conclusão, esta meta-análise sugere que RAD51 homozigoto variante 135C está associado a risco elevado de câncer de mama entre BRCA2 transportadoras. Além disso, o nosso trabalho também salienta a importância de novos estudos para RAD51 135G associação C na leucemia mielóide aguda, especialmente em caucasianos, em que pelo menos alguns dos co-variáveis ​​responsáveis ​​pela heterogeneidade pode ser controlado, para se obter uma compreensão mais concludente sobre a função do RAD51 135G C polimorfismo no desenvolvimento do câncer. No entanto, é necessário realizar grandes estudos exemplo usando métodos padronizados imparciais de genotipagem, pacientes com câncer homogêneos e controles bem-acompanhado. Além disso, outros estudos que estimam o efeito das interações gene-gene e gene-ambiente podem, eventualmente, levar a nossa melhor compreensão abrangente da associação entre RAD51 135G C risco polimorfismo e câncer

Informações de Apoio

Checklist. S1.

Prisma lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0075153.s001

(DOC)