Abstract

Os doentes com cancro pancreático têm prognósticos sombrios, e novas terapias são urgentemente necessários. As mutações do KRAS oncogene ocorrem frequentemente em câncer de pâncreas e representam um alvo atraente. segmentação direta das vias KRAS predominantes têm sido desafiador e investigação sobre estratégias terapêuticas foram agora recentrada no vias a jusante de KRAS, fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e MAP quinase (MAPK [MEK]). Trabalhamos com a hipótese de que a inibição simultânea das vias PI3K e MEK resultaria em actividade antitumoral sinérgica, como seria contornar o ciclo de feedback de compensação entre as duas vias. Investigou-se o efeito combinado do inibidor PI3K, GDC0941, e o inibidor de MEK, AZD6244, sobre a viabilidade celular, a apoptose e a sinalização celular num painel de linhas celulares de cancro pancreático. Um

in vivo

análise foi realizada em xenoenxertos de cancro do pâncreas. Enquanto BxPC-3 (KRAS tipo selvagem) e MIA PaCa-2 (uma mutação do KRAS) linhas de células eram sensíveis à GDC0941 e AZD6244 como agentes individuais, a inibição sinérgica do crescimento de células tumorais e a indução de apoptose foram observados em ambas as linhas celulares quando as duas drogas foram combinadas. Curiosamente, a fosforilação dos componentes translacionais dependente de capitalização, foi encontrado proteína de ligação 4E (p-4E-BP1) e S6 ser estreitamente associado com sensibilidade para GDC0941 e AZD6244. Em xenoenxertos de células BxPC-3, foram observadas diferenças de sobrevivência entre os grupos de combinação de controlo e o AZD6244, GDC0941, e. Nosso estudo fornece a justificativa para segmentação concorrente da PI3K e as vias de MEK, independentemente do estado KRAS, e sugere que a fosforilação de 4E-BP1and S6 pode servir como um biomarcador preditivo de resposta ao tratamento

Citation:. Zhong H , Sanchez C, Spitrzer D, Plambeck-Suess S, Gibbs J, Hawkins WG, et al. (2013) sinérgicos efeitos do bloqueio simultâneo de PI3K e MEK Pathways no cancro do pâncreas pré-clínica Modelos. PLoS ONE 8 (10): e77243. doi: 10.1371 /journal.pone.0077243

editor: Adriano Angelucci, da Universidade de L’Aquila, Itália