Sumário

cinases de proteína são os domínios de proteína mais comuns implicado no cancro, em que as mutações adquiridas somaticamente são conhecidos por ser funcionalmente ligado a uma variedade de cancros. Resequencing estudos da proteína quinase regiões codificantes têm enfatizado a importância da sequência e estrutura determinantes de mutações quinase causadores de câncer na compreensão do processo de ativação dependente de mutação. Nós desenvolvemos um recurso bioinformática integrada, que consolidou e mapeou todas as informações atualmente disponíveis sobre as modificações genéticas em genes da proteína quinase com sequência, estrutura e dados funcionais. A integração de diversos tipos de dados forneceu uma estrutura conveniente para estudo de todo o kinome de assinaturas baseadas em estrutura baseada em sequência e de mutações cancerígenas. A análise de bases de dados revelou um enriquecimento diferencial das categorias SNPs em regiões funcionais do domínio da quinase, o que demonstra que um número significativo de mutações cancerosas poderia cair nas posições estruturalmente equivalentes (pontos de acesso) mutacional dentro do núcleo catalítico. Também descobriram que hotspots de mutação estruturalmente conservados pode ser compartilhado por vários genes da quinase e muitas vezes são enriquecidos por mutações motorista câncer com alta actividade oncogénica. modelagem estrutural e análise energética dos hotspots de mutação têm sugerido um mecanismo molecular comum de activação da quinase por mutações de câncer, e permitiram conciliar os dados experimentais. De acordo com um mecanismo proposto, o efeito de mutações estruturais quinase com um elevado potencial oncogénico podem manifestar numa desestabilização significativa de forma a quinase autoinhibited, que é susceptível de conduzir a tumorigénese em algum nível. anotação funcional baseada em estrutura e previsão de efeitos de mutação câncer em proteínas quinases pode facilitar a compreensão do processo de ativação dependente de mutação e informar estudos experimentais que exploram patologia molecular da tumorigênese

Citation:. Dixit A, Yi L, Gowthaman R, Torkamani A, Schork NJ, Assinaturas de sequência e estrutura dos Cancer Mutation Hotspots em Proteínas Quinases Verkhivker GM (2009). PLoS ONE 4 (10): e7485. doi: 10.1371 /journal.pone.0007485

editor: Kumar Selvarajoo, da Universidade Keio, Japão

Recebido: 16 de julho de 2009; Aceito: 25 setembro de 2009; Publicado: 16 Outubro 2009