Abstract
Fundo
Se UGT1A1 * 28 genótipo é associado com resultados clínicos de irinotecano (IRI) a quimioterapia baseada em câncer colorretal (CCR) é uma lacuna importante no conhecimento existente para informar utilidade clínica. quimioterapia dados publicados sobre a associação entre polimorfismos UGT1A1 * 28 de genes e os resultados clínicos do IRI com base em CRC eram inconsistentes.
Metodologia /Principais Achados
recuperação de Literatura, ensaios de selecção e avaliação, a coleta de dados , e análises estatísticas foram realizadas de acordo com as orientações PRISMA. Os resultados primários incluíram a resposta terapêutica (TR), a sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS). Nós rácios calculados odds (OR) e taxas de risco (HR) com intervalos de confiança de 95% (CI). Doze ensaios clínicos foram incluídos. Nenhuma heterogeneidade estatística foi detectada em análises de todos os estudos e para cada subgrupo. As diferenças na TR, PFS e OS para qualquer comparação genótipo, UGT1A1 * 28 /* 28 contra (vs) UGT1A1 * 1 /* 1 (modelo homozigoto), UGT1A1 * 1 /* 28 vs UGT1A1 * 1 /* 1 (modelo heterozigotos) e UGT1A1 * 28 /* 28 vs todos os outros (modelo recessivo, somente para TR) não foram estatisticamente significativos. a dose IRI também não teve impacto nas diferenças TR e PFS entre grupos UGT1A1 genótipo. Um aumento estatisticamente significativo no risco de morte foi encontrada em baixa IRI subgrupo do modelo homozigoto (CI HR = 1,48, 95% = 1,06-2,07; P = 0,02). O UGT1A1 * 28 alelo foi associado com uma tendência de aumento no risco de morte em dois modelos (modelo homozigoto: HR = 1,22, 95% CI = 0,99-1,51; modelo de heterozigotos: HR = 1,13, 95% CI = 0,96-1,32 ). Estes últimos resultados foram impulsionados principalmente por um grande estudo individual (Shulman et al. 2011).
Conclusões /Significado
UGT1A1 * 28 polimorfismo não pode ser considerado como um indicador confiável de TR e PFS em pacientes com CCR tratados com quimioterapia à base de IRI. O relacionamento OS com UGT1A1 * 28 em pacientes com baixa dose IRI quimioterapia requer uma validação adicional
Citation: Liu X, Cheng D, Kuang Q, Liu G, Xu W (2013) Associação entre UGT1A1 * 28. polimorfismos e os resultados clínicos da quimioterapia à base de irinotecano no câncer colorretal: uma meta-análise em caucasianos. PLoS ONE 8 (3): e58489. doi: 10.1371 /journal.pone.0058489
editor: Robert Lafrenie, Hospital Regional Sudbury, Canadá |
Recebido: 02 de outubro de 2012; Aceito: 04 de fevereiro de 2013; Publicação: 14 de março de 2013
Direitos de autor: © 2013 Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi patrocinado em parte pela Alan B. cadeira de Brown em Molecular Genomics, Cadeira CCO na Terapêutica Experimental e Estudos populacionais e Posluns Family Foundation (https://www.cancercare.on.ca/research/fundedresearch/2009recipients/). Este trabalho também foi apoiado pela Scholarship Fund Award para Jovens Professores Estudar no Exterior do Departamento de Educação da Província de Hubei e Universidade de Hubei de Medicina Chinesa (https://rsc.hbtcm.edu.cn/daohang/shizijianshe/2012-03- 26 /155.html). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer colorretal (CCR) é a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer, e o câncer mais comum nos Estados Unidos, com 148,810 novos casos e 49,960 mortes durante só em 2008 [1]. O irinotecano (IRI) é um dos agentes quimioterapêuticos mais eficazes no tratamento de CRC [2], [3]. Pelo menos 15% dos indivíduos com novo CRC são candidatos para a terapia de IRI [1], [4].
RII eficácia é dependente da activação por carboxyesterases para formar o metabolito activo de 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN -38), que é um veneno de topoisomerase I potente que interrompe a replicação do ADN em células de cancro, resultando na morte de células [5], [6], [7]. A principal via de eliminação SN-38 é através de glucuronidação pelo glucoronosiltransferase uridina difosfato (UGT) 1A1, uma enzima essencial envolvida no metabolismo complexo de IRI [5]. UGT1A1 * 28 é um alelo comum com sete TA repete no promotor de UGT1A1 em comparação com o alelo de tipo selvagem (UGT1A1 * 1) com seis repetições [6], [7], [8]. Um alelo de sete repetição está associada com a transcrição de genes e expressão diminuída de UGT1A1 e reduzida actividade da enzima, que levam a um maior ou mais prolongado de exposição SN-38, a forma activa de IRI [8], [9].
Dado que o UGT1A1 * 28 variante influencia o metabolismo IRI através de uma melhor exposição do seu SN-38 metabolito activo, é farmacologicamente aceitável que a UGT1A1 * 28 alelo pode ser associada com a eficácia terapêutica de IRI, além do risco de efeitos adversos [10], [11]. Os pesquisadores investigaram a eficácia do IRI em pacientes CRC tendo diferentes UGT1A1 * 28 genótipos [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20 ], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]. No entanto, os resultados são ambos conflitantes e difíceis de interpretar por causa de amostras de pequenas dimensões e poder estatístico pobre associado. Apesar de uma recente meta-análise foi realizada para analisar a diferença na resposta terapêutica (TR) entre pacientes com câncer IRI-administrado com diferentes UGT1A1 * 28 genótipos [10], só forneceu dados sobre TR, um substituto para o resultado mais importante: a sobrevivência e incluiu estudos de diferentes tipos de câncer, em vez de completamente concentrando-se em pacientes com CCR. Esta meta-análise, por conseguinte, avaliar os efeitos do UGT1A1 * 28 polimorfismo na eficácia da quimioterapia baseada em IRI, não só mas também incluindo TR sobrevivência. Além disso, ele se concentra em CRC sozinho, o que permitirá uma avaliação dos regimes uniformes vinculados a um único site doença clínica. Além disso, mais duas publicações recentes sobre CRC estão incluídas [12], [13].
Materiais e Métodos
Recuperação de estudos publicados
Uma pesquisa abrangente do PubMed e EMBASE foi conduzido desde o seu início até Julho de 2012 com os seguintes termos de pesquisa ‘irinotecan’, ‘UGT1A1’, ‘polimorfismo UGT1A1’, ‘UGT1A1 * 28’, ‘câncer colorretal “,” quimioterapia “,” resposta “,” sobrevida livre de progressão (PFS) “, e” a sobrevida global (OS). Além disso, nós analisamos títulos e resumos para identificar estudos relevantes. Estudos em Forma Abstrata ou reunião relatórios, sem publicação do documento completo, foram excluídos.
O UGT1A1 * 28 polimorfismo é relativamente rara em populações asiáticas ea prevalência de UGT1A1 homozigoto * 28 genótipo é significativamente maior em brancos do que em populações asiáticas, [33], [34] [32]. Para reduzir a heterogeneidade entre os estudos analisados, apenas estudos envolvendo principalmente as populações caucasianos foram incluídos nesta meta-análise.
Inclusão e Exclusão Critérios
Os estudos foram incluídos na meta-análise, se (1 ) eram ensaios clínicos ou conjuntos de dados observacionais bem caracterizados, (2) eles exploraram a associação entre UGT1A1 * 28 e clínicos resultados da quimioterapia à base de IRI em pacientes com CCR, (3) não havia dados suficientes para TR (definidos como um completo ou resposta parcial, usando os critérios da OMS [35] ou os critérios de Avaliação de resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST) [36]) ou PFS /oS foram fornecidos dados, e (4) em que foram publicados em Inglês. Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) relatos de casos, (2) Comentários e opiniões, (3) estudos de freqüência do alelo, (4) estudos que não envolvam pacientes com CCR, (5) estudos em que dados de resultados não foram apresentados em detalhe ou que tiveram não forneceu informação suficiente para calcular dados relevantes, e (6) os estudos realizados apenas em populações não-caucasianos. Quando diferentes publicações com temas que se sobrepõem foram considerados elegíveis, que só incluiu aquele com maior número de pacientes. A Figura 1 resume os passos métodos de busca, de inclusão e exclusão
Data Extraction
As informações a seguir foi extraído de cada elegíveis incluídos publicação:. Nome do primeiro autor, ano de publicação, país, corrida das primárias de pacientes, a fase de ensaio clínico, número de paciente, distribuição por sexo, idade (mediana ou média), fonte da população, o método de polimorfismo de detecção, a dose IRI, regimes de quimioterapia, desenho do estudo, critérios de resposta, linha de quimioterapia, eo genótipo dados.
Dois ou três regimes IRI contendo diferentes foram administradas a pacientes em alguns estudos [15], [20]. Quando possível, foram analisados os pacientes tratados com cada regime, como amostras separadas. Os pacientes tratados com diferentes regimes foram analisados como um único estudo apenas se os dados separada não estava disponível. Os tamanhos de amostra abstraída refletem o número total de pacientes que receberam IRI, como alguns estudos incluía IRI não-braço de tratamento.
Análise Estatística
diretrizes PRISMA foram seguidos (mostrado na Checklist S1) [37 ]. odds ratio (OR) foram utilizados para estimar a associação entre UGT1A1 * 28 e TR. O OU foi calculado a partir do número de pacientes com e sem TR após quimioterapia baseada em IRI. Foram avaliados PFS e OS com base em índices agrupados Cox de risco proporcional (HR) e intervalos de 95% de confiança (IC), utilizando métodos publicados [38] porque uma meta-análise de resultados de resumo é estatisticamente tão eficiente quanto uma análise conjunta dos dados dos participantes individuais [ ,,,0],39]. Entre estudo de heterogeneidade foi avaliada por meio do teste do qui-quadrado de Cochran e o índice de inconsistência I
2, com um nível de significância de P 0,05. Realizamos análises iniciais com um modelo de efeito fixo e confirmatória analisa com um modelo de efeitos aleatórios, se houvesse potencial heterogeneidade. Avaliamos o potencial viés de publicação usando um gráfico de funil e teste de Egger [40]. Para meta-análise que falhou o teste de Egger (P 0,05), uma guarnição e encher método foi usado para ajustar o viés de publicação [41]. . Toda a análise estatística foi realizada utilizando Review Manager (v5.0; Oxford, Inglaterra) e software Stata (Stata Corporation, Texas)
Para TR, comparamos o seguinte: UGT1A1 * 28 /* 28 contra (vs ) UGT1A1 * 1 /* 1 (modelo homozigoto), UGT1A1 * 1 /* 28 vs UGT1A1 * 1 /* 1 (modelo heterozigoto) e UGT1A1 * 28 /* 28 vs todos os outros (modelo recessivo). Dois modelos (homozigotos e modelo heterozigotos) foram examinados na análise da PFS e OS. Para avaliar a influência da dose IRI sobre a associação entre UGT1A1 * 28 e os resultados clínicos, foram realizadas análises estratificadas com base em diferentes doses IRI. Na análise da intensidade da dose, 150 mg /m
2 da dose IRI foi definido como o valor de corte entre a média /alta (High IRI) e dose baixa (Low IRI). Em alguns estudos [14], [20], [22], [23], os pacientes receberam doses diferentes IRI em diferentes pontos de tempo e dados apenas combinadas foram disponíveis. A dose média foi calculada para classificar esses estudos.
Resultados
características dos estudos
A Figura 1 mostra o processo de seleção do estudo. No total, 27 estudos de texto completo foram totalmente revistos. Destes, cinco não fornecer dados genótipo dos indivíduos suficientes [24], [25], [26], [28], [29]. Três só forneceu uma descrição sumária dos seus resultados no texto [27], [30], [31]. Quatro analisadas apenas as populações asiáticas e foram excluídos [42], [43], [44], [45]. Três pacientes com CCR combinados com aqueles que tinham outros tipos de câncer [46], [47], [48]. Assim, apenas 12 estudos foram elegíveis para inclusão em nossa meta-análise.
Características dos estudos incluídos estão resumidos na Tabela 1. Componentes metodológica dos desenhos de estudo pode ser extremamente importante para entender os resultados de meta-análises [49 ]; assim, nós utilizamos um conjunto modificado de critérios para relatar problemas metodológicos e qualidade dos estudos [50]. Os critérios avaliados desenho do estudo, método de detecção de polimorfismo, regimes de combinação, Linha de terapia, e sistemas de classificação para a resposta (Tabela 1).
Dos 12 estudos, três não informaram claramente a corrida do participantes [12], [16], [19], mas eles foram conduzidos na Europa ou na América. Porque os UGT1A1 * 28 freqüências alélicas foram semelhantes aos caucasianos, estes três foram classificados com estudos de caucasianos. O estudo realizado por Shulman et al [13] foi incluído no subgrupo Baixa IRI com base nos próprios comentários dos autores. Os resultados da meta-análise são resumidos na Tabela 2.
Associação entre UGT1A1 * 28 e TR
A análise dos dados obtidos a partir de todas as amostras indicaram que UGT1A1 * 28 alelo não foi associada com TR no CRC. No modelo homozigoto, o OR foi de 1,09 (IC 95% = 0,74-1,60; P = 0,66) (Figura 2-2A). Para UGT1A1 * 1 /* 28 vs UGT1A1 * 1 /* 1, o OR foi de 1,00 (IC 95% = 0,80-1,26; P = 0,70) (Figura 2-2B). A comparação recessivo teve um OR de 1,08 (IC 95% = 0,80-1,25; P = 0,69) (Figura 2-2C). A análise estratificada por dose de IRI mostrou que as diferenças de TR entre grupos de genótipos não foram estatisticamente significativos para qualquer das doses IRI (Tabela 2, Figura 2). A heterogeneidade em todos os estudos não foi estatisticamente significativa para qualquer modelo. I
2 valores foram 32 (P = 0,13), 0 (P = 0,65) e 24% (P = 0,20), respectivamente, para os modelos homozigotos, heterozigotos e recessivos (Tabela 2). No viés de publicação foi detectado por um ou outro gráfico de funil (Figura S1) ou testes de Egger (P 0,05, cada comparação)
2A:. * 28 /* 28 contra * 1 /* 1; 2B: * 1 /* 28 contra * 1 /* 1; 2C: * 28 /* 28 contra * 1 /* 28 ou * 1 /* 1
Associação entre UGT1A1 * 28 e PFS
Os dados recolhidos de todas as amostras para dois genótipos. comparações indicam que o alelo UGT1A1 * 28 não foi associada com uma diminuição significativa do risco para PFS em CRC (Figura 3 e Tabela 2). Em modelos de homozigotos e heterozigotos, os RHs foram de 0,86 (IC 95% = 0,72-1,04; P = 0,18 para heterogeneidade, eu
2 = 35%) e 1,00 (IC 95% = 0,86-1,17; P = 0,14 para heterogeneidade , I
2 = 39%), respectivamente. Análises de subgrupos baseada na dose IRI não mostraram qualquer diferença significativa em termos da associação entre UGT1A1 * 28 genótipo e o risco de PFS. Não havia nenhuma evidência de viés de publicação dadas as distribuições simétricas de parcelas de funil (Figura S2) e testes de Egger (P = 0,28 e 0,14)
3A:. * 28 /* 28 contra * 1 /* 1; 3B: * 1 /* 28 contra * 1 /* 1
Associação entre UGT1A1 * 28 e OS
Foram analisados cinco estudos envolvendo 551 pacientes para o modelo de homozigotos e cinco estudos. (893 casos) para o modelo heterozigótica. O UGT1A1 * 28 alelo foi associado com um aumento não significativo no perigo de morte em dois modelos (modelo homozigoto: HR = 1,22, 95% CI = 0,99-1,51, P = 0,06; modelo de heterozigotos: HR = 1,13, 95% IC = 0,96-1,32, P = 0,14) (Figura 4 e Tabela 2). No entanto, análise de subgrupo encontrou um aumento estatisticamente significativo no perigo de morte em baixa IRI subgrupo para o modelo homozigoto (CI HR = 1,48, 95% = 1,06-2,07; P = 0,02). Sem associações foram vistos no modelo heterozigótica. Sem preconceito publicação foi detectado nas parcelas de funil (Figura S3) e testes de Egger (p 0,05), e não houve heterogeneidade em cada modelo (I
2 5%, P 0,05).
4A: * 28 /* 28 contra * 1 /* 1; 4B: * 1 /* 28 contra * 1 /* 1
Discussão
Enquanto a associação entre UGT1A1 * 28 e toxicidade relacionada com o IRI tem sido extensivamente estudada, os dados são limitados. sobre o impacto potencial da UGT1A1 * 28 genótipo sobre a capacidade de resposta do tumor e sobrevida do paciente após a terapia IRI [10]. Publicado meta-análises têm demonstrado associações dose-dependente entre UGT1A1 * 28 genótipo e neutropenia induzida pelo IRI ou diarreia [51], [52], [53]. Os EUA Food and Drug Administration em 2005 recomendou que a informação genética relacionada ser adicionado ao rótulo do medicamento e aprovou o UGT1A1 de diagnóstico * 28 teste para identificar pacientes homozigotos aconselhar uma dose mais baixa de IRI nestes doentes [54]. No entanto, uma redução na dosagem pode também ser associado com a resposta do tumor reduzido e /ou o aumento da morbidade [55]. A avaliação das candidaturas Genomic na Prática e Prevenção (EGAPP) grupo de trabalho e um pouco de custo-eficácia As análises indicaram que UGT1A1 * 28 genotipagem só vai ser clinicamente útil se dosagem IRI com base no genótipo melhora a segurança do IRI, sem comprometer a eficácia do terapia de [55], [56], [57], [58], [59], [60]. Assim, se UGT1A1 * 28 genótipo está associado a resultados clínicos de quimioterapia à base de IRI é uma lacuna importante no conhecimento existente para informar utilidade clínica [55], [56].
Uma meta-análise anterior [10] de 12 estudos (8 estudos [14], [15], [16], [17], [18], [20], [21], [23] foram incluídos na nossa meta-análise) foi realizada para analisar a diferença na TR entre pacientes com câncer IRI-administrado com diferentes UGT1A1 * 28 genótipos. Os resultados indicaram que as diferenças na TR para todas as comparações dos genótipos não foram estatisticamente significativas. Análises de subgrupos baseada na dose IRI e tipo de tumor (câncer de pulmão e CRC) não mostraram qualquer diferença significativa em termos da associação entre o genótipo UGT1A1 e TR. A presente meta-análise avaliou a associação de UGT1A1 * 28 polimorfismos com os resultados clínicos de quimioterapia baseada em IRI em um local do cancro single, CRC. Nos nossos meta-análises, as diferenças de TR entre os diferentes grupos de pacientes UGT1A1 * 28 genótipo também não atingiu significância estatística. Além disso, em contraste com as toxicidades induzidas por RII, não houve evidências convincentes para sugerir que a associação entre o genótipo UGT1A1 * 28 e TR é modificado por dose de IRI. Isto é consistente com a meta-análise de Dias et al [10], em que não há associação entre UGT1A1 * 28 genótipos e resposta IRI foi encontrado em uma análise em vários tipos de tumores, incluindo CRC. Resultados semelhantes foram detectados em associação entre UGT1A1 * 28 genótipos e PFS. No entanto, o alelo UGT1A1 * 28 mostrou associação significativa ou marginal com o OS mais pobres, especialmente na Baixa IRI subgrupo de modelo homozigoto.
Os resultados do sistema operacional estão na direção oposta da nossa hipótese original. Possíveis explicações para isso OS poderia ser menor nos pacientes portadores do UGT1A1 * 28 alelo incluem o tratamento abaixo do ideal, devido à gravidade dos efeitos adversos ea intensidade diminuiu a dose resultante da redução da dose frequente ou atraso no tratamento [13], [59]. Estes dois parâmetros estão intrinsecamente correlacionados, mas não necessariamente coerentes entre si [61]. OS é definido como o tempo desde a randomização até à morte causada por qualquer motivo e representa a métrica padrão de ouro para o estabelecimento de eficácia. Isso normalmente requer fase III de ensaios de grande tamanho da amostra com longa follow-up. TR e PFS como os pontos finais alternativos para OS ocorrer mais cedo e pode avaliar o efeito de uma intervenção mais rápida, a um custo menor com menos participantes no ensaio [62]. No entanto, a previsão de TR e PFS são mais complicadas porque outros factores, como factores relacionados com o tumor, factores ambientais, e as características do paciente, deve ser considerado [59]. Assim, TR e PFS pode correlacionar-se com um verdadeiro desfecho clínico (OS), mas não têm necessariamente uma relação garantida. Que uma redução na dosagem IRI entre UGT1A1 * 28 * 28 pacientes com CRC podem reduzir a sobrevivência a longo prazo (OS), mas não influenciam na TR e FPS é intrigante; no entanto, um mecanismo subjacente precisa ser esclarecido.
O estudo realizado por Shulman et al foi incluída nesta meta-análise, que pode ter levado os resultados do sistema operacional devido ao seu grande tamanho da amostra (329 casos). Este estudo sofreu em particular de uma dosagem IRI não especificada e, portanto, foi apenas marginalmente aceito com base na sua metodologia. Uma meta-análise adicional excluindo o estudo mostrou que os resultados dos RHs foram 1,09 (modelo homozigoto) e 1,08 (modelo heterozigotos), respectivamente, que foram ligeiramente diferente das horas na estimativa global de 1,22 e 1,13. No entanto, a análise não conseguiram chegar a uma significância estatística devido à alimentação insuficiente com o pequeno tamanho da amostra nesta meta-análise (foram analisados apenas quatro estudos envolvendo 222 pacientes para o modelo de homozigotos e 564 casos para o modelo heterozigoto). Assim, enquanto o nosso relacionamento OS é intrigante, é necessário muito mais a validação.
Em nossa meta-análise, três parâmetros (TR, PFS e OS) foram usadas para avaliar a influência do UGT1A1 * 28 polimorfismo sobre os resultados clínicos . Isto apresenta uma avaliação mais abrangente do que um único parâmetro como uma meta-análise prévia tinha realizado [61]. Além disso, o nosso estudo focalizou apenas CRC, reduzir a heterogeneidade de potencial através dos estudos. Além disso, nós pagamos a atenção para componentes metodológicos de desenhos de estudo na literatura. Os determinados itens, tais como desenho do estudo, método de detecção de polimorfismo, regimes de combinação, Linha de terapia, e sistemas de classificação para a resposta, são reflexo da qualidade metodológica e relatórios dos estudos. É benéfico para analisar a heterogeneidade nesta meta-análise e melhorar as chances de se replicar resultados significativos iniciais em estudos de farmacogenética posteriores [50].
Existem limitações desta análise. Em primeiro lugar, alguns estudos foram excluídos da nossa análise devido à falta de dados de genótipos individuais [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]; isso poderia causar algum viés em nossas estimativas, mas era improvável que mudar nossas principais conclusões, uma vez que estes estudos excluídos não mostrou associação entre UGT1A1 * 28 polimorfismo e quer TR ou PFS em caucasianos. Em segundo lugar, existe uma heterogeneidade inerente a todas as meta-análises. Nos estudos analisados, houve diferenças no desenho do estudo, a fonte da população, a dose IRI, método de detecção de polimorfismo, critérios de grau de resposta, regimes terapêuticos, linha de terapia e status de pacientes desempenho. Além disso, embora a diferença de distribuição de estágio no momento do diagnóstico entre os estudos contribuirão para a heterogeneidade em nossa meta-análise, nós não executar uma análise de subgrupo estratificado no palco no momento do diagnóstico, porque apenas três estudos [13], [18], [21 ] forneceram dados no palco e nenhum explorou a associação entre UGT1A1 * 28 e os resultados clínicos de estágio diferente no momento do diagnóstico. Do mesmo modo, outro subgrupo estratificado análises tais como na localização do tumor primário (seis estudos relataram a localização do tumor primário [12], [14], [17], [18], [19], [20], mas fizeram não forneceu os dados de resultados separados) não pôde ser realizado. Assim, realizamos análises iniciais utilizando um modelo de efeitos fixos e análises de confirmação usando um modelo de efeitos aleatórios. Os resultados foram similares entre estes dois métodos. Em terceiro lugar, artigos incluídos nesta meta-análise foram restringidos para inglês publicação de estudos. Artigos com dados potencialmente de alta qualidade em outros idiomas foram excluídos devido a dificuldades antecipadas na obtenção de tradução médica precisa.
Apesar de meta-análise pode sintetizar os resultados de vários estudos para um resumo dos resultados, é diferente de um análise combinada que utiliza a informação completa dos dados individuais dos pacientes e pode fornecer uma avaliação mais abrangente. Nossa meta-análise foi útil porque a recolha de informação detalhada de cada ensaio clínico era impraticável e, em alguns casos, não permitido devido a preocupações Conselho de Ética locais [63].
Em resumo, esta meta-análise fornecida modesta evidência para a associação entre o UGT1A1 * 28 polimorfismo e oS de quimioterapia à base de IRI no CRC. UGT1A1 * 28 polimorfismo não pode ser considerado um indicador confiável de TR e PFS à quimioterapia baseada em IRI em pacientes com CRC. Em contraste, o sistema operacional pode ser afetado por UGT1A1 * 28 estatuto; o UGT1A1 * 28 * /28 pacientes com CRC ter um sistema operativo pior após a terapia IRI-dose mais baixa. O significado clínico desta última constatação exige replicação e pesquisas adicionais. Em particular, como o metabolismo IRI é complexo, numerosos genes, para além da UGT1A1 deve ser interrogado [27].
Informações de Apoio
Figura S1.
funil parcelas de três comparações, resultados: resposta terapêutica. 1A: * 28 /* 28 contra * 1 /* 1; 1B: 1 * /* 28 contra * 1 /* 1; 1C: * 28 /* 28 contra * 1 /* 28 ou * 1 /* 1 | doi:. 10.1371 /journal.pone.0058489.s001
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Figura S2.
funil parcelas de duas comparações, resultados: sobrevida livre de progressão. 2A: * 28 /* 28 contra * 1 /* 1; 2B: * 1 /* 28 contra * 1 /* 1 | doi:. 10.1371 /journal.pone.0058489.s002
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Figura S3.
funil parcelas de duas comparações, resultados: sobrevida global. 3A: * 28 /* 28 contra * 1 * 1; 3B: * 1 /* 28 contra * 1 /* 1 | doi:. 10.1371 /journal.pone.0058489.s003
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