Abstract
Fundo
quimioterapia perioperatória aumenta a sobrevida global e livre de progressão dos pacientes que sofrem de adenocarcinomas ressecáveis do esôfago inferior, junção gastroesofágico e estômago (GEC). Comparando diferentes regimes de quimioterapia protocolos baseados em platina com 5-fluorouracilo (5-FU) /folinato de cálcio (CF) ou fluoropirimidinas orais foram favoráveis em termos de eficácia e efeitos secundários. No entanto, não há consenso que regime é o mais eficaz.
Métodos
42 pacientes consecutivos com GEC ressecável (UICC II e III) foram tratados com 3 pré e ciclos de quimioterapia pós-operatórias cada um consistindo de epirubicina, oxaliplatina e capecitabina (EOX). Analisou-se a sobrevivência global, sobrevivência livre de progressão e toxicidade retrospectivamente em comparação com dados publicados.
Resultados
A sobrevida global mediana em nossa coorte foi de 29 meses ea sobrevida livre de progressão foi de 17 meses. As toxicidades mais comuns de grau 3 e 4 durante a quimioterapia pré-operatória foram diarréia (16,7%), leukocytopenia (9,5%) e náuseas (9,5%); geral 38,1% dos nossos pacientes sofriam de grau 3 ou 4 toxicidade. A cirurgia foi realizada em 83% dos nossos pacientes, 69% daqueles alcançados ressecção R0.
Conclusão
Comparando os dados com os resultados dos ensaios clínicos randomizados publicados anteriormente EOX é, pelo menos, não inferior no que diz respeito à sobrevivência global, sobrevivência livre de progressão e toxicidade. Em conclusão, EOX é uma terapia perioperatória apropriado para pacientes com GEC resectable
Citation:. Brehler A-CE, Hartmann W, Wiebe S, Kerkhoff A, Schliemann C, Palmes D, et al. (2015) perioperatória Quimioterapia no Câncer gastroesofágico. A Retrospective Monocenter Avaliação de 42 casos. PLoS ONE 10 (4): e0122974. doi: 10.1371 /journal.pone.0122974
Editor do Academic: Ramon Andrade de Mello, Universidade do Algarve, PORTUGAL
Recebido: 09 de outubro de 2014; Aceito: 12 de janeiro de 2015; Publicação: 09 de abril de 2015
Direitos de autor: © 2015 Brehler et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability: Devido à ética restrições, estão disponíveis a partir da Universidade de Muenster Institucional de acesso a dados para os pesquisadores que preenchem os critérios para o acesso a dados confidenciais dados
financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Competindo interesses: os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
adenocarcinomas gastroesofágico da parte inferior do esôfago, junção gastroesofágico e estômago (GEC) pertencem às neoplasias mais comuns.. A incidência de junção gastroesofágico e menores aumentos de adenocarcinoma de esôfago, enquanto a incidência de câncer de estômago diminui [1,2]. O câncer de estômago é ainda a quarta neoplasia maligna mais comum em todo o mundo responsável por 738,000 mortes por ano [3].
Nos estágios iniciais de ressecção endoscópica da mucosa, submucosa de dissecção endoscópica ou cirurgia minimamente invasiva pode ser uma terapia curativa, mas no momento da diagnóstico A maioria dos pacientes sofrem de doença avançada ou metastática. A cirurgia é o tratamento favorecido, também para o câncer localmente avançado [4], porém a maioria dos pacientes têm uma recaída. taxas-de sobrevivência de 5 anos é de cerca de 10% para o esôfago e cerca de 21% para câncer gástrico [5]. Em cancro avançado quimioterapia neoadjuvante foi adicionado para reduzir o volume do tumor e a erradicação micrometástases [6]. Em uma meta-análise de quimioterapia neoadjuvante teve um benefício de sobrevivência absoluta de 2 anos de 7% [7]. A limitação desta abordagem poderia ser uma erradicação insuficiente de micrometástases, portanto, foi adicionado quimioterapia adjuvante [8]. A vantagem da quimioterapia perioperatória foi documentada em estudos randomizados em grande escala comparando diferentes protocolos de quimioterapia [8]. O benefício absoluto taxa-sobrevida de 5 anos estava na faixa de 10-15%, com uma taxa de risco de 0,6-0,8, independentemente da abordagem perioperatória. Portanto diferentes regimes de quimioterapia perioperatórios ainda são usados [8].
O estudo MAGIC por Cunningham et al. comparou o efeito da cirurgia sozinho com epirubicina perioperatório, cisplatina e 5-FU /CF quimioterapia (ECF) em 503 pacientes que sofrem de GEC resectable [9]. quimioterapia perioperatória com ECF resultou na regressão do câncer e uma estendida a sobrevivência livre de progressão e global significativa [9]. Esta abordagem foi confirmada por outro estudo [10].
O estudo REAL-2 comparou a eficácia de diferentes protocolos de quimioterapia peri-operatória (ECF, ECX (epirubicina, cisplatina, capecitabina), EOF (epirubicina, oxaliplatina, 5- FU /CF), EOX (epirubicina, oxaliplatina, capecitabina)) em 1.002 pacientes globais que sofrem de localmente avançado (inoperável) ou câncer metastático gastroesofágico [11]. O tempo de sobrevivência mais longo que se observou para EOX pacientes tratados. No geral, os autores concluíram que EOX foi tão eficaz como ECF em pacientes com GEC não tratados previamente. Ensaios clínicos confirmaram a elevada eficácia do protocolo EOX [12].
Com base nestes estudos publicados que começaram a tratar pacientes que sofrem de comprovado histologicamente e operável GEC no período perioperatório rotineiramente com um protocolo modificado EOX. Aqui nós relatamos uma análise retrospectiva de todos os nossos pacientes tratados entre janeiro de 2008 e setembro de 2013, com relação à eficácia e segurança do tratamento.
Métodos
Pacientes
42 pacientes consecutivos sofrendo de adenocarcinoma gastroesofágico ressecável e apto para a quimioterapia e cirurgia radical como determinado por um conselho tumor interdisciplinar foram recrutados para o tratamento EOX. O estadiamento do tumor pré-tratamento composto endoscopia GI-trato, a ultrassonografia endoscópica radial, e tomografia computadorizada do abdômen e tórax de acordo com as diretrizes ESMO para esôfago e câncer gástrico [13] [14]. consentimento informado por escrito era obrigatória.
Principais contra-indicações para a terapia EOX foram ECOG estado de ≥ 2 (status Eastern Cooperative Oncology Group desempenho), doença cardíaca instável, hemodinâmica arritmia relevante, insuficiência renal acordo com o rótulo do medicamento (depuração da creatinina . 30ml /min) e contagens de sangue celulares inadequados
Após a confirmação pela ética Comitee em
(AEKWL) Alemanha Aerztekammer Westfalen-Lippe
, registros de pacientes foram anónimos e de-identificados antes da análise.
tratamento
O protocolo de tratamento consistiu de três pré-operatório e pós-operatório 3 ciclos EOX cada, em intervalos de 21 dias. Cada ciclo consistiu de epirubicina (50 mg /m
2) por curta perfusão, ao longo de 30 minutos, seguido de oxaliplatina (130 mg /m
2) em perfusão durante 120 minutos no dia 1. A capecitabina foi dada por via oral a partir do dia 1 de dia 14 BiDaily a uma dose de 1250 mg /m
2 (2500 mg /m
2 /d). As infusões foram administradas por uma porta intravenosa. Rotineiramente dexametasona, granisetron, Clemastina e fosaprepitant foram dadas para profilaxia antiemética, loperamida para diarréia, e três vezes por dia 10% de ureia topicamente para prevenir a mão-e-pé-síndrome.
A avaliação clínica foi realizada por um oncologista experiente antes à quimioterapia. foram determinados Uma contagem celular completo de sangue, electrólitos do soro, e a função do fígado e rim. citopenia periférica relevante resultou em um ajuste da dose; a dose de capecitabina foi reduzido se diarreia grave ocorreu ou substituídos por 5-FU /CF numa dose equivalente se os pacientes estavam sofrendo de disfagia clínica relevante.
quimioterapia associada sintomas de intolerância foram documentados de acordo com o National Cancer Institute terminologia comum critérios de Eventos adversos (NCI CTCAE), v3.0. Continuação do regime de terapia foi discutido individualmente com os pacientes dependentes de tolerabilidade subjetiva e objetiva.
eficácia da terapia foi avaliada por endoscopia GI-trato superior, a ultrassonografia endoscópica radial, CT ou PET-CT no pré-operatório. A resposta foi calculada radiológico de acordo com critérios RECIST [15]. No caso de a regressão do tumor a intervenção cirúrgica foi realizada 3-6 semanas depois do terceiro ciclo de quimioterapia. continuação da quimioterapia ou cirurgia prematura foi discutido individualmente com os pacientes em caso de doença estável. A progressão da doença resultou na cessação quimioterapia e acelerou a intervenção cirúrgica.
O procedimento foi determinado de acordo com o local do tumor pelo cirurgião. O estadiamento foi complementada por avaliação histopatológica da peça cirúrgica, a regressão histopatológico devido à quimioterapia foi documentada de acordo com a Baldus et al. sistema de classificação (Grau 1-4, 2004) [16]. A taxa downstaging foi calculada comparando a clínica inicial com o tumor patológico e estado nodal.
quimioterapia pós-operatória foi iniciado 6 a 12 semanas após a cirurgia com 3 ciclos de EOX em 3 intervalos semanais.
Siga frequência cuidados -up foi de 3 meses durante o primeiro ano de acompanhamento, 6 meses durante o segundo ano, em seguida, uma vez por ano. inspeção clínica, endoscopia GI-trato superior, CT-scan de acordo com a localização do tumor e ultra-som abdominal foram realizadas rotineiramente, CA 72-4 e CEA foram analisados em pacientes com valores elevados no momento do diagnóstico. Nosso banco de dados foi fechada em 26 de março de 2014.
Análise Estatística
O principal objectivo desta avaliação foi o cálculo da (PFS) livre de progressão ea sobrevida global (OS) dos doentes tratados por pré e pós-operatório quimioterapia EOX em comparação com os dados da literatura. A sobrevida global (OS) é o tempo entre o diagnóstico inicial ea data de morte por qualquer causa ou o último dia de follow-up. sobrevivência livre de progressão (SLP) é o tempo desde o diagnóstico da data de recaída, a progressão da doença, ou o último dia de seguimento. As curvas de Kaplan-Meier foram calculadas com IBM SPSS Statistics 22.
Mais outreads desta análise foram a operacionalidade após a quimioterapia com a intenção de uma ressecção completa (R0), toxicidade do tratamento, a taxa de resposta patológica, down-encenação de quimioterapia, e regressão Baldus status.
fatores prognósticos (sexo, tamanho do tumor, classificação histológico do tumor, estado nodal histopatológico, e tolerabilidade da quimioterapia) foram analisados pelo uso de Kaplan-Meier teste log-rank e Cox univariada análise de regressão. Os valores dos fatores estatisticamente significativos foram avaliados em um multivariada frente modelo de regressão de Cox.
Resultados
Características dos pacientes
As características dos nossos 42 pacientes estão resumidos na Tabela 1 . 40 pacientes sofria de câncer da fase de grupos UICC II e III UICC. 1 paciente foi incluído apesar do diagnóstico de uma metástase solitária ressecável fígado (UICC IV) e 1 paciente com estágio UICC Ib. A maioria dos nossos pacientes eram do sexo masculino. A idade média era de 61,5 anos. Nenhum deles tinha uma quimioterapia anterior ou malignidade concorrente. Todos os pacientes tiveram uma boa performance status de acordo com a escala ECOG (26 pacientes ECOG 0 e 16 pacientes ECOG 1).
Tratamento
quimioterapia pré-operatória.
A tempo médio entre o diagnóstico ea quimioterapia foi de 32 dias (desvio padrão (SD) 16,6 dias), com um mínimo de 14 e um máximo de 105 dias.
O regime de pré-operatório completo (3 ciclos de quimioterapia) foi administrado em 31 pacientes ; 7 pacientes tinham 2 e 4 pacientes 1 ciclo. Razões para a cessação da quimioterapia pré-operatória foram: efeitos tóxicos em 10 pacientes (efeitos graves colaterais intestinal (n = 3), hematotoxicidade grave (n = 2), estomatite grave (n = 1), síndrome mão-pé (n = 1), isquemia cardíaca (n = 1), insuficiência renal aguda (n = 1) e espasmo laryngopharyngeal (n = 1)).
a intervenção cirúrgica.
2 pacientes morreram durante a fase de pré-operatório (1 progresso morte e uma morte após a conclusão de 3 ciclos pré-operatórios relacionados), em 5 de cirurgia pacientes foi cancelado (em 3 devido ao progresso, 2 pacientes recusaram cirurgia). 35 (83,3%) dos 42 pacientes iniciais teve um procedimento cirúrgico (com a finalidade de gastrectomia, transhiatal ressecção cárdia estendida ou esofagectomia distal): R0 ressecção foi documentada em 24/35 (68,6%), R1 ressecção em 6 (17,1% ), R2 ressecção em 2 pacientes (5,7%), destes 1 paciente foi submetido a um R2-gastrectomia paliativa com lymphadenectomia eo outro uma redução em massa do tumor, com reconstrução do trânsito intestinal. Em 2 pacientes a ressecção foi indicado como RX (5,7%). Em uma cirurgia de paciente foi determinado após laparotomia exploradora. O tempo médio entre o diagnóstico ea cirurgia foi de 121 dias (DP 24,6 dias), e entre a quimioterapia pré-operatória e cirurgia 32 dias (DP 14,7 dias).
quimioterapia pós-operatória.
quimioterapia pós-operatória foi reiniciado 14 pacientes (40%) em média 47,5 (DP 23,2 dias) após o procedimento. Um segundo ciclo pós-operatória pode ser administrada em 11 e uma terceira em 10 pacientes.
A quimioterapia reinício foi impedida por toxicidade anterior intolerável ou ineficácia do tratamento em 9 pacientes e os pacientes pedir ou complicações pós-operatórias em 12 pacientes. O tratamento subsequente foi determinada após discussão no nosso conselho de revisão do tumor em uma base individual.
Quimioterapia efeitos adversos.
A EOX associada efeitos adversos durante as fases pré e pós-operatórias estão resumidas na Tabela 2 . foi observada de grau 3 ou 4 toxicidade em 16 pacientes (38,1%) durante a quimioterapia pré-operatória com necessidade de internamento em 16 indivíduos. No pós-operatório de grau 3 ou 4 toxicidade foi observada em 4 pacientes (28,6%). Uma redução de agentes quimioterápicos dose foi documentado em ciclos de 31 terapia aplicada a 12 pacientes.
Eficácia
taxas de eficácia da quimioterapia e de resposta pré-operatórios estão resumidos na Tabela 3. Em avaliação radiológica 38 out de 40 pacientes (95%) com, pelo menos, um ciclo teve uma resposta parcial (47,5%) ou doença estável (47,5%) antes da cirurgia. Comparando-se o estágio patológico com o estágio clínico da linha de base a downstaging TNM foi encontrada em 18/35 pacientes (51,4%). Uma grande resposta à quimioterapia definido como grau de regressão histopatológica 3 + 4 (menos de 10% do tumor residual) foi encontrada em 10 pacientes (30,3%), uma delas tinha uma regressão completa; grau 2 de regressão foi documentada em 8 pacientes (24,2%), e o grau 1 de regressão em 15 (45,5%).
O período médio de acompanhamento foi de 19 meses (intervalo de 1-49 meses). 1 paciente foi perdidos para follow-up. 24 pacientes (57,1%) tiveram progressão da doença, em média após 10 meses (intervalo de 1-30 meses). Durante o período de avaliação de 20 pacientes morreram (48%): 16 relacionadas com o cancro, 1 durante a fase pós-cirúrgica, 1 antes da cirurgia com causa desconhecida de morte e 2 durante o seguimento (1 a doença cardíaca, uma causa desconhecida)
Para o grupo de pacientes completa o PFS mediana foi de 17 meses (IC95% 11,6-22,4) ea oS mediana foi de 29 meses (IC95% 13,3-44,7). As curvas de Kaplan-Meier de PFS e OS são dadas na Figura 1. Para pacientes com intervenção cirúrgica a PFS mediana foi de 18 meses (IC 95% 11,9-24,1, média de 24,8) e as OS mediana de 34 meses (IC95% 11,7-56,3, significa 33,2). Na Figura 2, as curvas de Kaplan-Meier de PFS e OS são dadas de acordo com os estágios UICC pós-cirúrgicas. O PFS foi significativamente maior para UICC estágio 0, I e II em comparação ao mesmo PFS de pacientes com estágios mais elevados. O PFS para pacientes que não foi significativamente diferente entre UICC estágio III e IV. Comparando o sistema operacional de pacientes de acordo com a UICC estágios diferenças não foram significativas.
No teste de log-rank univariada um status nodal histopatológico negativo YPN (
p
= 0,012) , um elevado número de pré-operatório (
p
= 0,042) e pelo menos um ciclo (s) de quimioterapia pós-operatória (
p
= 0,011), ressecção R0 (
p
= 0,013), downstaging pela quimioterapia (
p
= 0,006), e regressão completa ou quase completa do tumor após a quimioterapia pré-operatória (Baldus grau de regressão 3 e 4) (
p
= 0,015) foram significativamente relacionada com um PFS mais. fatores prognósticos positivos significativos para OS foram 3 no pré-operatório (
p
= 0,031) e pelo menos um ciclo de quimioterapia pós-operatória (
p
= 0,042), hematotoxicidade quimioterapia (
p =
0,028) ea capacidade de intervenção cirúrgica (
p Art 0,001)
na análise multivariada de regressão de Cox apenas o estado dos linfonodos no momento da intervenção cirúrgica teve um impacto significativo sobre o PFS. , a significância estatística de todos os outros fatores foram perdidos na análise multivariada.
Discussão e Conclusões
Aqui nós relatamos nossa experiência com perioperatório quimioterapia EOX em um regime de tratamento para pacientes que sofrem de avançada principalmente resectable adenocarcinomas gastroesofágico. Em comparação com os dados da literatura, descobrimos que esta abordagem foi altamente eficaz, e toxicidade foi bem tolerável. Considerando aqueles pacientes de nosso estudo ter sido operado a PFS mediana foi de 18 meses e as OS mediana de 34 meses. Como resultado do pequeno número de pacientes, o OS não se correlacionam com as fases UICC pós-cirúrgicas, como esperado, mas o PFS foi maior no UICC estágio 0, I e II pacientes.
A eficácia de diferentes protocolos de quimioterapia foi avaliada no estudo rEAL-2 em pacientes paliativos sofrendo de GEC inoperáveis ou metastáticos [11]. EOX foi favorável devido ao perfil de toxicidade, as diferenças entre os tempos de sobrevivência médios não foram estatisticamente significantes (9,9 meses para ECF, 9,9 meses para ECX, 9,3 meses para EOF, e 11,2 meses para EOX). Em um comunicado Nice a partir de 28 de julho de 2010 capecitabina tem sido recomendada em combinação com protocolos de quimioterapia à base de platina como um tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado inoperável [17]. A recomendação clara para a situação perioperatória não existe até agora.
O estudo MAGIC tinha demonstrado um melhor resultado da quimioterapia ECF perioperatória em comparação com a cirurgia sozinha para pacientes que sofrem de GEC principalmente ressecável em relação a PFS (taxa de risco 0,66) e OS (hazard ratio 0,75) [9]. A taxa de sobrevivência de cinco anos após a cirurgia sozinha foi de 23%, mas de 36,3% para os pacientes com quimioterapia perioperatório adicional. Nós substituímos cisplatina por oxaliplatina e 5-FU /CF pela capecitabina na base da REAL-2 estudo e modificou o protocolo de quimioterapia; administrou-se a capecitabina em uma dose mais elevada (2500 mg /m
2) ao longo de um período mais curto (14 dias). as características do paciente (idade, sexo, estágio do tumor) no estudo MAGIC e nossa coletivos paciente eram comparáveis. A diferença na mediana período de seguimento (49 meses no estudo MAGIC para os pacientes do grupo de quimioterapia peri-operatória e 19 meses em nossos pacientes coletivas) representa uma limitação para a comparabilidade. De acordo com os dados do estudo MAGIC apresentados pode-se estimar que a PFS mediana foi de cerca de 18 meses ea sobrevida média cerca de 25 meses para que os pacientes no grupo de quimioterapia perioperatória.
Os nossos dados dão alguma evidência de que o número de ciclos de quimioterapia está relacionada com mais OS. Os doentes tratados com um mínimo de um ciclo de quimioterapia pós-operatória teve uma tendência para mais OS com uma média de 38,1 meses versus 28,3 month (
p
= 0,042) para os pacientes sem quimioterapia pós-operatória.
na literatura, os dados de toxicidade de capecitabina não eram inferiores a 5-FU /CF embora não houvesse evidência de algumas diferenças nos perfis de eventos adversos [17]. Num ensaio clínico em 224 doentes sofrendo de pacientes operados GEC foram tratados com duas ou três pré-operatória e de 3 ou 4 ciclos de ciclos que consistem de pós-operatório de cisplatina e 5-FU /CF [10]. Grau 3 ou 4 toxicidade foi relatada em 41 pacientes (38%), devido à quimioterapia pré-operatória, em nosso coletivo paciente fosse 16 dos 42 pacientes (38,1%). Hematotoxicidade foi relativamente suave nos nossos pacientes com grau 3 e 4 leukocytopenia em 9,5%, trombocitopenia em 2,4%, anemia grave não foi observado. Grau 3 ou 4 hematotoxicidade durante a quimioterapia pós-operatória foi observada apenas em 2/14 pacientes, tanto sofria de leucocitopenia. Descobrimos que a incidência de grau 3 e 4 toxicidade devido à combinação de 3 agentes quimioterápicos foi comparável com um regime que consiste em cisplatina e /CF [10].
Até agora todos os protocolos de quimioterapia 5-FU para pacientes sofrendo de GEC avançado são baseados em 5-FU /CF ou fluoropyrimdine oral em combinação com cisplatina ou oxaliplatina. A adição de epirubicina como o terceiro agente tem sido demonstrado ser mais eficaz associada com um aumento aceitável de toxicidade. Com todas as limitações de uma análise retrospectiva nossos dados suportam a hipótese de que é seguro para modificar o regime de Magic original por substituição de cisplatina com oxaliplatina e a infusão de 21 dias de 5-FU /CF com capecitabina no período perioperatório, sem perder a eficácia .
recentemente, a eficácia dos outros protocolos de tratamento para GEC potencialmente curável foi publicada. A adição de docetaxel em vez de epirubicina é uma outra abordagem no pré-operatório e regimes perioperatórios [18-20]. A eficácia da quimioradioterapia neoadjuvante no cenário pré-operatório foi aprovado, o que representa uma abordagem alternativa para a quimioterapia sozinha [21].
O debate sobre o regime de quimioterapia ideal neste cenário não está fechado, embora seja improvável que haja será uma cabeça a cabeça comparação de diferentes protocolos. A introdução de novas substâncias em protocolos de tratamento para os pacientes que sofrem de GEC resectable tais como trastuzumab, que já foi aprovado para a situação metastático em Her2 /neu GEC positiva está atualmente sob avaliação. Novos protocolos combinando quimioterapia clássica e agentes biológicos têm sido promissores em estudos iniciais, mas muitas vezes falhou em ensaios randomizados de fase III. Um exemplo, é a combinação de EOX e panitumumab o que resultou em níveis inaceitáveis de toxicidade e foi menos eficaz em comparação com EOX [22,23]. No entanto, o regime EOX é um regime padrão em terapia de primeira linha para o GEC metastático e achamos que os nossos dados suporta o seu uso também no período perioperatório.
Por fim, ainda há uma necessidade não atendida para mais estudos prospectivos para definir protocolos de tratamento multimodalidade com melhor eficácia e tolerabilidade.