Abstract

Fundo

tem sido considerada como um mecanismo importante na carcinogênese. variantes genéticas associadas à inflamação têm sido altamente associado com o risco de câncer. Polimorfismos no gene da ciclooxigenase-2 (COX-2), um factor pró-inflamação, têm sido sugeridos para alterar o risco de vários tumores, mas os resultados de vários estudos não são consistentes.

Métodos

Uma busca na literatura através de fevereiro 2013 foi realizada utilizando bases de dados PubMed, Embase, e CNKI. Utilizou-se odds ratio (OR) com intervalo de confiança (IC) de 95% para avaliar a força da associação entre a COX-2-765G C polimorfismo eo risco de câncer em um modelo de efeito aleatório. Nós também avaliou heterogeneidade e viés de publicação.

Resultados

No total, 65 artigos com 29,487 casos de câncer e 39,212 controles não-cancerosas foram incluídos nesta meta-análise. O pool ou (IC de 95%) no modelo de co-dominante (GC vs. GG) foi de 1,11 (1,02-1,22), e no modelo dominante ((CC + GC) vs. GG), o pool ou foi de 1,12 ( 1,02-1,23). Na análise de subgrupo, estratificado por tipo de câncer e raça, foram encontradas associações significativas entre o alelo-765 C e maior risco de câncer gástrico, leucemia, câncer de pâncreas e câncer na população asiática.

Conclusão

em resumo, o C alelo COX-2-765 foi relacionado ao aumento da susceptibilidade ao cancro, especialmente cancro gástrico e cancro na população asiática

Citation:. Wang Xf, Huang Mz, Zhang Xw, Hua Rx, Guo Wj (2013) COX-2-765G C Polimorfismo aumenta o risco de câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (9): e73213. doi: 10.1371 /journal.pone.0073213

editor: Xiaoping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China

Recebido: 05 de junho de 2013; Aceito: 18 de julho de 2013; Publicação: 04 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada por doações do National Natural Financiamento Científica (81.171.909). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro é uma doença complexa que resulta do efeito combinado da susceptibilidade genética e elementos externos, tais como a inflamação e estilo de vida [1], [2]. O papel da inflamação na carcinogénese é um problema fundamental. Estudos têm demonstrado que as moléculas associadas a inflamação estão associados com a maioria dos tipos de cancro, e estas moléculas são activados por diferentes elementos relacionados com o ambiente e estilo de vida [3]. Os sinais de inflamação, incluindo citocinas, quimiocinas, e células imunitárias, foram identificadas em diversos tecidos pré-cancerosos e cancerosos [4]. Vários modelos têm tipicamente demonstrado que a inflamação induz a certos tipos de cancro: inflamação intestinal crónica tem sido associada com o cancro do cólon;

Helicobacter pylori

(HP) com câncer gástrico; vírus papiloma humano (HPV) com carcinoma do colo do útero; e o vírus da hepatite B (VHB) com carcinoma hepatocelular [5] – [8]. A inflamação crónica do cólon (por exemplo, colite ulcerativa) aumenta significativamente o risco de desenvolver câncer de cólon [9]. A presença persistente de microorganismos patogénicos provoca inflamação crónica que aumenta a probabilidade de alguns tipos de cancro [10].

ciclo-oxigenase-2 (COX-2), conhecido como COX-2 (PTGS2), é uma tarifa- enzima limitante produzidos durante a produção de prostaglandinas, e as prostaglandinas desempenham um papel importante na inflamação, a progressão do tumor, metástase e [11]. COX-2 é muitas vezes não detectável em tecidos normais, enquanto que no tecido de tumor specimens sua expressão é visivelmente superior [12]. Tem sido relatado que a sobre-expressão de COX-2 contribui para a carcinogénese pela crescente proliferação de células, suprimindo a apoptose, aumentando a capacidade de invasão, e induzir a activação crónica da resposta imune [13], [14].

variantes genéticas podem afectar a expressão de COX-2, e o mecanismo subjacente é considerada como ocorrendo através da actividade transcricional auto-regulada resultante de variações na capacidade da sua região promotora para se ligar com certas proteínas nucleares [15]. O polimorfismo de nucleótidos simples (SNP) COX-2-765G C (rs20417) é um polimorfismo funcional, extensivamente estudado que apresenta guanina (G) converter a citosina (C) na posição-765 pb da região do promotor, alterando a transcrição a actividade do gene da COX-2. Vários estudos têm demonstrado a COX-2-765 G polimorfismo C para ser associada com um risco aumentado de cancros humanos tais como o cancro gástrico, cancro colorrectal, cancro da próstata, cancro da mama, e outros [16] – [18]. No entanto, em estudos de outros, o alelo C de COX-2-765 não foi observada a ser associada com o risco de cancro [19]. Para saber mais a relação entre COX-2-765 G C e risco de câncer, várias outras meta-análises foram realizadas, mas, infelizmente, os resultados entre os estudos têm variado para diferentes tipos de câncer [20] – [22]. Recentemente, estudos adicionais da COX-2-765 G C polimorfismo em vários tipos de câncer foram relatados; portanto, foi conduzida esta meta-análise para sintetizar os resultados desses estudos e estabelecer uma conclusão mais durável.

Métodos

Pesquisa de Publicação

Uma busca sistemática da literatura até fevereiro 12, de 2013, foi realizada utilizando os bancos de dados de PubMed e EMBASE e procurando os seguintes termos: (ciclooxigenase-2 ou COX-2 ou PTGS2) e (polimorfismo ou polimorfismos ou variante ou variantes ou genótipo) e (câncer ou carcinoma ou neoplasia ). Para expandir nossa investigação, também procurou banco de dados Infrastructure China National Knowledge (CNKI), utilizando os seguintes termos em chinês: COX-2, o risco de câncer, e polimorfismo. Referências para estes artigos e literatura elegíveis de artigos de revisão foram também recolhidos

Inclusão e Exclusão Critérios e Extração de dados

Artigo seleção para a meta-análise utilizados os seguintes critérios de inclusão:. 1) informações sobre a avaliação da COX-2-765G C (rs20417) polimorfismo eo risco de câncer; 2) estudo caso-controle; 3) seres humanos; e 4) os dados de genótipos suficientes para calcular as odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). Quando as populações iguais ou sobrepostos foram incluídas em várias publicações, foram selecionados os estudos com amostra maior. Quando os dados pertinentes não foram incluídos ou dados apresentados não eram claras, entramos em contato com os autores para recolher mais dados ou a explicitar os resultados do estudo. Os critérios de exclusão foram os seguintes: 1) ausência de controlos; 2) sobreposição populações de estudo; 3) não o suficiente de dados pertinentes; e 4) afastamento do equilíbrio de Hardy-Weinberg () Método HWE nos indivíduos controle

Os dados a seguir foram extraídas de todas as publicações elegíveis:. o primeiro autor, ano de publicação, tipo de câncer, país e raça do estudo população, fonte de controlo (base populacional (PB), de base hospitalar (HB) e base familiar (FB)), o número total de casos e controles estudada, número de casos e controles com o tipo selvagem, heterozigoto e homozigoto genótipos, e com a freqüência do alelo menor (MAF). subgrupos étnicos foram classificados como caucasianos, asiáticos, americanos e Africano. Para os estudos de caso-controle com indivíduos de diferentes raças, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo étnico sempre que possível. Quando um estudo não incluiu genótipos detalhadas de cada grupo étnico, ou se era difícil discriminar a etnia dos participantes de acordo com os dados apresentados, o estudo foi denominado “misto”. Se o estudo foi realizado em diferentes municípios ou regiões e os subgrupos eram indistinguíveis no relatório, o estudo foi denominado “multicêntrico”. Todos os dados foram extraídos independentemente por dois investigadores, de acordo com os critérios de selecção. O desacordo foi resolvido por meio da discussão

Métodos Estatísticos

Nós utilizadas odds ratio (OR) com (intervalos de confiança) ICs de 95% para avaliar a força de associação entre o COX-2-765G . C polimorfismo eo risco de câncer. As RUP reunidos com IC de 95% foram calculados em um modelo de co-dominante (variante homozigoto

vs.

Heterozigoto) e um modelo dominante (variante homozigoto + heterozigoto

vs.

Homozigoto do tipo selvagem) . Análises de subgrupo foram estratificados por etnia e câncer tipo

Foi utilizado o goodness-of-fit χ

2 teste para avaliar HWE para assuntos de controle em cada estudo, e nós considerado P . 0,05 a saída significativa representante de HWE [23]. A suposição de heterogeneidade foi verificada pelo χ

2-baseado no Q-teste. Q-resultados dos testes de P 0,05 sugeriu a falta de heterogeneidade entre os estudos, de modo que o pool ou de todos os estudos foi calculada utilizando o modelo de efeito fixo com base no método de Mantel-Haenszel. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito aleatório, com base no método DerSimonian-Laird, que fornece um conjunto maior de ICs de 95% a partir de estudos que diferem entre si [24], [25].

Nós também realizou uma análise de sensibilidade através da exclusão de cada estudo, um de cada vez, e recalcular as RUP e IC de 95% para avaliar os efeitos de cada estudo sobre o risco de pool de câncer [26]. Em seguida, foi realizada uma estimativa do potencial de viés de publicação usando o gráfico de funil, no qual o erro padrão de log (OR) de cada estudo foi registada em função do seu log (OR) [27], e uma trama assimétrica indicaram um potencial viés de publicação. Foram avaliados funil-enredo assimetria pelo teste de regressão linear de Egger, um método de regressão linear de avaliar gráfico de funil assimetria na escala de logaritmo natural da OU [28]. O significado do intercepto foi determinada usando o teste-t sugerido por Egger, e p 0,05 foi considerado representativo de polarização estatisticamente significativa publicação [29], [30]. Em casos de viés de publicação, o método Duval e Tweedie não paramétrico ” cortar e encher. ” Foi realizada para ajustar-lo [31]. Todos os testes estatísticos foram realizados usando STATA versão 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultados

estudos elegíveis Características

Um total de 579 publicações do Medline, Embase, e CNKI bases de dados foram analisados ​​usando as palavras-chave especificadas. Após uma avaliação de títulos e resumos, 494 publicações foram excluídos de acordo com nossos critérios. Dos restantes 85 estudos sobre a COX-2-765G C polimorfismo e suscetibilidade a câncer que preencheram os critérios de inclusão, eliminamos 5 publicações devido a dados de genótipos insuficientes, 11 devido ao desvio da Hardy-Weinberg nos controles, e 4, devido à coincidem com outros estudos. Finalmente, 65 artigos, incluindo com 29,487 casos de câncer e 39,212 controles não-cancerosas, foram incluídos nesta meta-análise. Um diagrama de fluxo do processo de selecção estudo é mostrado na Fig. 1.

As principais características dos estudos estão listadas na Tabela 1. Os respectivos estudos voltados para os seguintes tipos de cancro: 13 estudos investigaram carcinoma colorectal [17], [32] – [43], 9 cancro gástrico [16], [44] – [51], 8 cancro da próstata [18], [52] – [57], 6 cancro esofágico [58] – [62], 3 colorectal adenomas [63] – [65 ], 4 cancro da cabeça e pescoço (CCP) [66] – [69], 4 cancro da mama [19], [70] – [72], 3 cancro do pulmão [73] – [75], 3 linfoma [76] – [78], 3 cancro da pele [79] – [81], 2 leucemia [82], [83], 2 câncer pancreático [84], [85], 2 cancro do ovário [86], [87], 2 hepatocelular carcinoma (HCC) [88], [89], um cancro cervical [90], um glioblastoma [91], e 1 combinação de colorectal e cânceres de esôfago, que eram indistinguíveis [92]. Vinte e cinco estudos utilizados sujeitos de pesquisa da Ásia, 25 Caucasiano, 9-americana, 3 Africano, e 5 temas étnicos mistos usados. Trinta e cinco desenhos de estudo foram população com base (PB), 31 foram de base hospitalar (HB) e 1 foi baseada na família (FB). O método de genotipagem utilizado na maioria dos estudos (56/67) foi Polymerase Chain Reaction polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (PCR-RFLP).

Análise quantitativa

Os principais resultados da meta-análise estão listados na Tabela 2. A associação entre a COX-2-765 G C polimorfismo risco e cancro foi avaliado em dois modelos de comparação: um modelo de co-dominante (GC vs GG) e um modelo dominante ((CC + GC) vs. GG). A análise utilizou um modelo pooling aleatório porque a heterogeneidade entre os estudos foi significativa no modelo de co-dominante e no modelo dominante (p 0,001). No modelo de co-dominante, o efeito global combinada indicaram que a-765 heterozigoto GC estava associada a um aumento significativo do risco total do cancro, em comparação com o homozigoto GG (OR = 1,11, IC 95% = 1,02-1,22, P = 0,01) . Em análises de estratificação por tipo de câncer e etnia, a associação foi mantida no câncer gástrico (OR = 1,53, IC 95% = 1,04-2,24, p = 0,03), leucemia (OR = 1,86, 95% CI = 1,32-2,62, P 0,01), o câncer de pâncreas (OR = 2,51, 95% CI = 1,73-3,66, P 0,01), e câncer na população asiática (OR = 1,41, IC 95% = 1,16-1,72, p . 0,01) (Fig 2A e B). Notavelmente, a associação entre o alelo C COX-2-765 e diminuição do risco de câncer foi encontrado na população caucasiana (OR = 0,91, 95% CI = 0,83-1,00, P = 0,04). No entanto, essa diferença pode ter sido o resultado de diferentes temas étnicos e viés de diferentes métodos de genotipagem. No modelo dominante, encontramos associações significativas deste SNP com o risco de câncer na susceptibilidade de câncer em geral (OR = 1,12, 95% CI = 1,02-1,23, P = 0,01), câncer gástrico (OR = 1,60, 95% CI = 1.02- 2,50, P = 0,04), leucemia (OR = 1,91, 95% CI = 1,36-2,69, P 0,01), cancro do pâncreas (OR = 2,51, 95% CI = 1,73-3,66, P 0,01), e câncer no população asiática (OR = 1,42, 95% CI = 1,15-1,76, P 0,01). (Fig. 2C e D)

GC vs. GG no modelo de co-dominante pelos efeitos aleatórios para (a ) cancro gástrico, leucemia, cancro do pâncreas e (B) na população asiática. (CC + GC) vs. GG em um modelo dominante pelos de efeitos aleatórios para (C) cancro gástrico, leucemia, câncer de pâncreas e (D) na população asiática.

Heterogeneidade , Análise de Sensibilidade e viés de publicação

a heterogeneidade foi determinada utilizando o χ

2-baseado no Q-teste, ea heterogeneidade foi encontrado em dois modelos de agrupamento (p 0,01 em ambos os modelos), de modo que o modelo aleatório foi utilizado para gerar um maior número de estudos com IC de 95%. Foi realizada a análise de sensibilidade, avaliando a influência de um estudo individual na OR geral. No estudo individual afetou o pool ou marcadamente, uma vez que a omissão de qualquer único estudo não fez diferença substancial. Além disso, realizamos gráfico de funil de Begger e teste de Egger para avaliar o viés de publicação de toda a literatura elegíveis. As formas da trama funil parecia simétricos em dois modelos de comparação, e os resultados estatísticos do teste de Egger ainda não apresentaram viés de publicação (p = 0,36 no modelo de co-dominante e p = 0,34 no modelo dominante). Estes resultados demonstraram que o viés de publicação, se houver, não afetou significativamente os resultados da nossa meta-análise para a associação entre COX-2-765G . C e risco de câncer

Discussão

COX -2-765G C é um polimorfismo funcional, localizado a 765 bp a montante (-765 pb) do sítio de iniciação de transcrição. Ele altera uma proteína estimuladora putativo (SP1) local de ligação no promotor de COX-2 entre-766 e 761 pb [93], mas cria um factor promotor E2 (E2F) local de ligação, levando a uma elevada actividade de transcrição, que pode ser o mecanismo de COX-2-765G C risco polimorfismo aumentando o cancro [15]

a meta-análise atual explorou o papel da COX-2-765G . polimorfismo C na susceptibilidade de câncer entre 65 artigos com 29487 casos de câncer e 39212 controles não-cancerosas. Descobrimos que as transportadoras C-alelo tiveram um risco aumentado de cancro, especialmente cancro gástrico, leucemia e câncer de pâncreas e câncer na população da Ásia, quando comparado com as operadoras G. Nossos resultados mostram que as transportadoras COX-2-765 C são aumentou significativamente em risco para câncer gástrico, leucemia e câncer no pâncreas, mas não outros tipos de câncer. Uma possível explicação é que os diferentes tipos de câncer têm vários mecanismos da carcinogênese. Além disso, é possível que os efeitos significativos diferença é casual, porque os estudos com amostras pequenas têm poder estatístico deficiente de divulgar um ligeiro efeito. Curiosamente, a nossa meta-análise revelou uma associação entre o alelo C COX-2-765 e diminuição do risco de câncer na população caucasiana. Neste subgrupo Europeu, uma grande amostra do estudo com 6254 casos e 8092 controles (dois terços de todos os indivíduos neste subgrupo) mostrou um MAF (0,84) [72] significativamente maior do que em outros relatórios, o que pode ter afetado os resultados. Além disso, este valor extremamente elevado MAF pode ter resultado de polarização induzida pelo procedimento experimental e métodos. Nosso estudo diferiu do anterior meta-análises na análise de subgrupo de câncer de estômago e colo-rectal. Zhu foi observada uma associação significativa entre-765G C carcinoma polimorfismos e colorretal, mas não no cancro gástrico, ao contrário dos resultados do nosso estudo presente [94]. Em outros estudos, os pesquisadores analisaram o papel da COX-2-765G C polimorfismo em diversos tipos de câncer. Nenhuma associação convincente entre o alelo C e risco de câncer de próstata [22], [95], o cancro da mama [21], e cancro colorectal [96], respectivamente, foram revelados, mas uma associação significativa foi relatada entre o alelo C e riscos para gástrica câncer [97] e câncer de esôfago [98]. No entanto, o número de indivíduos incluídos em estudos anteriores não era tão grande, e nossa meta-análise inclui os últimos estudos. Além disso, foram analisadas pelo menos duas vezes como muitos estudos como meta-análises publicados anteriormente [94]. Em resumo, os nossos resultados proporcionam a conclusão mais actual e poderoso entre análises deste tipo.

limitações encontradas nesta análise deve ser considerado que estes resultados são interpretados. Em primeiro lugar, a frequência CC genótipo em muitos estudos foi zero, por isso, assume um modelo de co-dominante e um modelo dominante. Para alguns polimorfismos, este modelo pode não ser o mais adequado para uma avaliação clara da interação gene-doença. Em segundo lugar, os resultados da análise de subgrupo estratificação devem ser interpretados com cautela por causa do número limitado de estudos publicados. Por exemplo, foram incluídos apenas dois relatórios para leucemia e câncer no pâncreas. Em terceiro lugar, não é marcada heterogeneidade entre os estudos em geral e analisa alguns subgrupos, o que pode derivar de etnias e tipos de câncer, pode ter distorcido os resultados. Finalmente, esta revisão sistemática foi baseado em dados não ajustados, como a informação do genótipo estratificados para as principais variáveis ​​de confusão não estava disponível nos documentos originais e os fatores de confusão abordados nos diferentes estudos variou. As estimativas ajustadas podem fornecer associações mais precisos e mais fortes, uma vez que reduziu o impacto de possíveis fatores de confusão. Para determinar a associação precisa entre a COX-2-765G . C e câncer susceptibilidade genética, é essencial para projetar e realizar estudos científicos e rigorosos com grandes tamanhos de amostra no futuro

Embora seja necessária mais investigação, presente meta-análise confirma uma associação significativa entre COX-2-765G C polimorfismo e suscetibilidade ao câncer genética, especialmente no câncer gástrico, leucemia, câncer de pâncreas e câncer na população asiática. Se confirmada em estudos futuros, esse genótipo pode ser utilizado por médicos para selecionar indivíduos para o diagnóstico precoce e tratamentos.