Abstract

Fundo

CYP2C9 codifica um membro do citocromo P450 superfamília de enzimas que desempenham um papel central na ativação e desintoxicação muitos agentes cancerígenos e compostos endógenos que estariam envolvidas no desenvolvimento de cancro colorectal (CRC). Na década passada, a relação entre o CYP2C9 polimorfismos comuns (R144C e I359L) e CRC tem sido relatada em diferentes grupos étnicos; no entanto, esses estudos produziram resultados contraditórios. Para investigar essa inconsistência, realizamos esta meta-análise.

Métodos

As bases de dados, incluindo Pubmed, Embase, Web of Science and Infrastructure China National Knowledge (CNKI) foram pesquisados ​​para encontrar estudos relevantes. odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para avaliar a força da associação.

Resultados

Um total de 13 artigos envolvendo 9,463 casos e 11.416 controles foram incluídos. No geral, a razão de chances de resumo da CRC foi de 0,98 (IC 95%: 0,89-1,06) e 0,99 (95% CI: 0,87-1,14) para 144C CYP2C9 e alelos 359L, respectivamente. Nenhum resultado significativo foi observado usando modelo genético dominante ou recessivo para esses polimorfismos. Na análise estratificada de acordo com a etnia e sexo, foi obtida nenhuma evidência de qualquer associação gene-doença.

Conclusões

Esta meta-análise sugere que o CYP2C9 não pode ser associado com o desenvolvimento do cancro colorectal .

Citation: Liang S, Hu J, Cao W, Cai S (2012) Meta-Análise do citocromo P-450 2C9 Polimorfismo e colorectal Cancer Risk. PLoS ONE 7 (11): e49134. doi: 10.1371 /journal.pone.0049134

editor: Pal Bela Szécsi, Hospital Universitário Gentofte, Dinamarca |

Recebido: 02 de julho de 2012; Aceito: 04 de outubro de 2012; Publicação: 07 de novembro de 2012

Direitos de autor: © 2012 Liang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Natural Science Foundation de Shanghai (10ZR1425000), o Fundo de Doutorado do Ministério da Educação da China (20100072120060), projectos-chave de Shanghai Secretaria Municipal de Saúde (2010006), a Comissão de Ciência e Tecnologia de Xangai Município (0852nm05600, 09411951500), National Science Foundation da China (30971323) e Xangai Cientista Chefe Assunto (08XD14034). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CRC), perdendo apenas para o câncer de pulmão, é uma das principais causas de morte por câncer no mundo ocidental [1]. Apesar de muita investigação, as causas ainda não são totalmente compreendidos. As diferenças regionais acentuadas das taxas de incidência de CRC implicam a influência combinada de predisposição genética e fatores ambientais locais, tais como a exposição cancerígena local e dieta [2] – [4]

enzimas que metabolizam xenobióticos diversas que são capazes de ativar. agentes cancerígenos e mutagénicos são expressos no epitélio intestinal humano [5], [6]. Entre eles, o citocromo P450 (CYP) enzimas desempenham um papel fundamental no metabolismo de xenobióticos. As contas da subfamília de enzimas CYP2C para cerca de 20% das enzimas CYP totais no fígado humano, sendo o mais abundante CYP2C9 [7], [8]. CYP2C9 está envolvido tanto na ativação de carcinógenos dietéticos e mutagénicos, o metabolismo do fígado e metabolismo local no epitélio intestinal pode ocorrer. Desde risco CRC é epidemiologicamente ligadas a hábitos alimentares, gene CYP2C9 pode ser um bom candidato para estudos de genética no CRC. Vários polimorfismos de um único nucleótido importantes foram identificadas no gene de CYP2C9. Duas variantes de CYP2C9 codificação-região (Arg144Cys e Ile359Leu) codificam três polimorfismos comuns: a do tipo selvagem CYP2C9 * 1 alelo, variante e dois * 2 e * 3 alelos identificadas em caucasianos [9] – [12]. In vitro, as análises mostraram variação significativa da capacidade metabólica CYP2C9, com os alelos variantes * 2 e * 3 associados com 30% e 80% inferior a actividade enzimática, respectivamente, quando comparado com o tipo selvagem alelo * 1 [13], [14] .

Apesar da plausibilidade biológica de polimorfismos funcionais CYP2C9 como modulador da CRC susceptibilidade, os resultados anteriormente inconsistentes têm aparecido na literatura. estudos publicados têm sido geralmente restrito em termos de tamanho da amostra e diversidade étnica e estudos individuais podem ter poder suficiente para alcançar uma conclusão abrangente e confiável. Nós, portanto, realizaram uma meta-análise de estudos publicados para esclarecer esta contradição e para estabelecer um quadro abrangente da relação entre CYP2C9 e CRC.

Materiais e Métodos

Literatura Estratégia de Pesquisa

estudos de associação genética publicadas antes do final de abril 2012 na CRC e polimorfismos em genes CYP2C9 foram identificados através de uma pesquisa de PubMed, web of Science, EMBASE e CNKI (chinês Knowledge Nacional de Infra-estrutura), sem restrições de linguagem. combinações de termos de pesquisa foram palavras-chave relacionados com o gene de CYP2C9 (por exemplo, “o citocromo P450 2C9”, “IIC9 citocromo P450”, e “CYP2C9”) em combinação com as palavras relacionadas com CRC (por exemplo, rectal, “colorectal”, “cólon”, ” “combinado com” câncer “ou” carcinoma “ou” tumor “ou” neoplasias “) e polimorfismo ou variação. A pesquisa foi complementada por comentários de listas de referência para todos os estudos relevantes e artigos de revisão. Os principais critérios de inclusão foram: (a) artigos originais contendo dados independentes, (b) caso-controle ou estudos de coorte e (c) informação de distribuição de genótipo ou odds ratio (OR) e seu intervalo de confiança de 95% (CI) e P-valor. As principais razões para a exclusão dos estudos foram (a) sobreposição de dados e (b) estudos de caso-only, estudos familiares e artigos de revisão.

Data Extraction

Para cada estudo, a seguinte os dados foram extraídos independentemente por dois autores: o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, o critério diagnóstico, idade, sexo, etnia, equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE) de status, método de genotipagem, fonte de controle, número total de casos e controles e frequência do genótipo nos casos e controles. Os resultados foram comparados, e discordâncias foram discutidas entre todos os autores e resolvidas com o consenso.

Métodos Estatísticos

A razão de chances (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foi utilizado para avaliar a força de associação entre o polimorfismo do gene CYP2C9 e risco de CRC. O per-alelo OU do alelo de risco destes polimorfismos mencionados acima foi comparado entre casos e controlos. estimativas combinadas adicionais também foram dadas com resultados correspondentes em modelos genéticos dominantes e recessivos. Q teste estatístico de qui-quadrado com base em de Cochran foi realizado a fim de avaliar a possível heterogeneidade entre os estudos individuais e, consequentemente, para garantir que cada conjunto de estudos era adequado para meta-análise. RUP foram reunidas de acordo com o método de DerSimonian e Laird, que leva em conta a variação entre os estudos, e 95% CI foram calculados utilizando o método de Woolf [15], [16]. O teste de Z foi utilizada para determinar a significância da OU reunidas. As análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados, a saber, um estudo único na meta-análise foi eliminada de cada vez de modo a reflectir a influência dos dados individuais definidos para o geral OR. viés de publicação foi avaliada pelo teste de Egger [17] e parcelas funil de Begg [18]. Todos os valores P são frente e verso, e P 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. As análises estatísticas foram realizadas com o Stata (versão 10.0).

Resultados

Características de Estudos

A busca combinada rendeu 93 referências. processo de selecção estudo foi mostrado na Figura 1. Finalmente, um total de 14 estudos de 13 artigos foram finalmente incluído com 9,463 pacientes e controles 11.416 [19] – [31]. Para o polimorfismo R144C (rs1799853), 13 estudos estavam disponíveis, incluindo um total de 9.154 casos e 10.900 controles. Para o polimorfismo I359L (rs1057910), 13 estudos envolveram um total de 7,701 casos e 9.287 controles. Estes três polimorfismos foram encontrados para ocorrer em frequências compatíveis com HWE nas populações de a grande maioria dos estudos publicados de controlo. Dos casos, 96% eram caucasianos, 4% eram de outras origens étnicas. As características detalhadas dos estudos incluídos nesta meta-análise são apresentados na Tabela 1.

Associação de R144C Polimorfismo com CRC

No geral, não havia nenhuma evidência de um associação entre o aumento do risco de CRC e a variante R144C em diferentes modelos genéticos quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise. Usando o modelo de efeito aleatório, a per-alelo geral OR da variante C para CRC foi CI 0,98 [95%: 0,89-1,06;

P

(Z) = 0,58;

P

(Q) = 0,04], com resultados correspondentes em modelos genéticos dominantes e recessivos de CI 0,94 [95%: 0.85-1.04;

P

(Z) = 0,21;

P

(Q) = 0,05, Figura 2] e 1,22 [IC 95%: 1,00-1,47;

P

(Z) = 0,05;

P

(Q) = 0,46], respectivamente.

Análise restrita aos 12 estudos realizados em população caucasiana (total, 9077 casos e 10822 controles), produziu um alelo por OR para a variante C de 0,98 [IC 95%: 0,90-1,07;

P

(Z) = 0,16;

P

(Q) = 0,09]. Resultados semelhantes também foram encontrados usando [dominante OR = 0,94, 95% CI: 0,86-1,04;

P

(Z) = 0,25;

P

(Q) = 0,04] ​​ou recessiva [OR = 1,24, 95% CI: 1,00-1,52;

P

(Z) = 0,05;

P

(Q) = 0,39] modelo genético. O polimorfismo foi encontrado para ocorrer em frequências compatíveis com HWE nas populações de controlo para estes estudos.

Os dados sobre os genótipos do polimorfismo entre os casos estratificados por sexo estavam disponíveis em 5 estudos. O per-alelo OR foi de 1,06 [IC 95%: 0,75-1,50;

P

(Z) = 0,73;

P

(Q) = 0,02] na mulher em comparação com 0,91 [IC 95%: 0,71-1,17;

P

(Z) = 0,45;

P

(Q) = 0,15] nos homens. Da mesma forma, não se observaram resultados significativos sob modelos genéticos dominantes e recessivos.

Associação de I359L Polimorfismo com CRC

No geral, a per-alelo OU do polimorfismo I359L para CRC foi de 0,99 [95 % CI: 0,87-1,14;

P

(Z) = 0,94;

P

(Q) = 0,03], com resultados correspondentes em modelos genéticos dominantes e recessivos de CI 1,00 [95%: 0.86-1.16;

P

(Z) = 0,97;

P

(Q) = 0,02, Figura 3] e 0,87 [IC 95%: 0,41-1,88;

P

(Z) = 0,73;

P

(Q) = 0,21], respectivamente. Um estudo fundada para ser desviado HWE, resultados negativos ainda mantida após excluí-lo [L alelo: OR = 1,02, 95% CI = 0,90-1,16,

P

(Z) = 0,75,

P

(Q) = 0,07; modelo dominante: OR = 1,03, 95% CI = 0,89-1,18,

P

(Z) = 0,70,

P

(Q) = 0,05; modelo recessivo:. OR = 0,87, 95% CI = 0,40-1,88,

P

(Z) = 0,73,

P

(Q) = 0,21]

A meta-análise incluiu 11 estudos (7.374 casos e 8,734 controles) na população caucasiana. O Q-teste de heterogeneidade não foi significativa nos contrastes de L contra I, dominante e modelos genéticos recessivos. Não houve associação estatisticamente significativa foi estabelecida para o polimorfismo CYP2C9 I359L na população caucasiana (L alelo: OR = 0,95, 95% CI = 0,87-1,05,

P

= 0,33; modelo dominante: OR = 0,96, 95% CI . = 0,86-1,06,

P

= 0,40; recessivo modelo: OR = 0,87, 95% CI = 0,40-1,88,

P

= 0,73)

Quando os estudos foram estratificada por sexo (6 estudos), não há riscos significativos foram encontrados entre os homens em todos os modelos genéticos [L alelo: OR = 1,22, 95% CI = 0,66-2,28,

P

(Z) = 0,54; modelo dominante: OR = 1,24, 95% CI = 0,64-2,41,

P

(Z) = 0,52; modelo recessivo: OR = 0,69, 95% CI = 0,11-4,11,

P

(Z) = 0,68]. Resultados semelhantes também foram encontrados na mulher [L alelo: OR = 1,21, 95% CI = 0,94-1,57,

P

(Z) = 0,14; modelo dominante: OR = 1,22, 95% CI = 0,92-1,60,

P

(Z) = 0,16; modelo recessivo:. OR = 2,03, 95% CI = 0,51-8,15,

P

(Z) = 0,32]

Análises de sensibilidade e viés de publicação

Um único estudo envolveu na meta-análise foi eliminada de cada vez de modo a reflectir a influência do conjunto de dados individuais às RUP reunidas, e os correspondentes RUP agrupada não foram qualitativamente alterada (dados não apresentados). gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram realizados para acessar o viés de publicação das literaturas. A forma das parcelas funil foi simétrico para os dois polimorfismos (Figura S1 e S2). Os resultados estatísticos ainda não apresentaram viés de publicação nestes estudos para R144C (teste de Egger:

P

= 0,86) e I359L. (Teste de Egger:

P

= 0,97)

Discussão

exemplo Grande e estudos epidemiológicos imparciais de genes de predisposição polimorfismos poderia fornecer uma visão sobre a relação in vivo entre genes candidatos e doenças complexas. O envolvimento da enzima CYP2C9 no metabolismo de xenobióticos podem estar subjacentes o mecanismo responsável pela associação de genótipo CYP2C9 e cancro colo-rectal. Até agora, muitos estudos se concentraram na associação entre o polimorfismo CYP2C9 e CRC, mas os resultados ainda não eram claras. Esta é a primeira meta-análise abrangente examinou os dois polimorfismo funcional (R144C e I359L) do CYP2C9 e sua relação com a susceptibilidade para CRC. A sua força baseou-se na acumulação de dados publicados que dão uma maior informação para detectar diferenças significativas. No total, o meta-análise envolveu 14 estudos para CRC que proporcionou 9,463 casos e 11.416 controles.

Neste grande escala meta-análise, a evidência combinada sugeriu que CYP2C9 * 2 e * 3 polimorfismo não contribuiu para o desenvolvimento de CRC. No entanto, CRC é uma doença complexa, e ambos os factores ambientais e genéticos estão envolvidos no desenvolvimento de CRC. Existem algumas possíveis razões para os resultados inconsistentes em relatórios iniciais. Em primeiro lugar, as diferenças étnicas poderá atribuir a estes resultados diferentes, uma vez que as distribuições do polimorfismo CYP2C9 foram diferentes entre várias populações étnicas. Por exemplo, as frequências de alelo CYP2C9 * 2 polimorfismo difere de 0,6% em população chinesa [32], 11% em populações britânicas [29], a 18% em caucasianos-americano [21]. Por outro lado, desenho do estudo ou pequeno tamanho da amostra ou alguns fatores ambientais podem afetar os resultados. A maioria destes estudos não consideraram a maioria dos fatores ambientais importantes. É possível que a variação neste locus tem efeitos modestos sobre CRC, mas fatores ambientais podem predominar no progresso da CRC, e mascarar os efeitos dessa variação. fatores ambientais específicos, como estilo de vida e consumo de cigarros já foram bem estudadas nas últimas décadas [21], [26]. Os fatores unconsidered misturados entre si pode cobrir o papel da

CYP2C9

polimorfismo. Assim, mesmo que a variação tem um efeito causal no CRC, que podem levar um longo tempo a ser observado.

CYP2C9 * 3 codifica uma proteína com cerca de 5-30% da actividade do alelo de referência comum [ ,,,0],33], e que poderia, portanto, ser a hipótese de que as transportadoras CYP2C9 * 3 alelos reduziram cancerígena ativar a habilidade e, assim, reduzir o risco de doença. No entanto, o aumento do risco de CRC associado com o CYP2C9 * 2 genótipo em estudos anteriores sugere que a enzima pode desempenhar um papel mais importante na desintoxicação de substâncias cancerígenas. Os dados CYP2C9 * 3 associação deve, portanto, ser considerada como uma observação gerador de hipóteses, que requer replicação em maiores coortes independentes. Também reconhecemos que nosso estudo não está suficientemente desenvolvido para investigar a influência de alelos de baixa frequência, como CYP2C9 * 3 (poucos CYP2C9 * 3 /* 3 homozigotos estavam presentes em nosso estudo), mesmo reunindo todos os dados disponíveis junto. É também importante notar que, CYP2C9, como muitas outras enzimas P450 é indutível por uma variedade de produtos químicos estruturalmente diversos, como parte da resposta adaptativa do corpo ao desafio ambiental [34]. Será, portanto, de interesse em estudos futuros para investigar a extensão da individualidade na expressão da proteína CYP2C9 e da atividade (e a expressão de outras enzimas que metabolizam drogas inducible), para avaliar a extensão em que o risco influências CYP2C9 fenótipo CRC.

Na interpretação dos resultados, algumas limitações desta meta-análise deve ser abordada. Em primeiro lugar, os nossos resultados foram baseados em estimativas não ajustadas, enquanto que uma análise mais precisa deve ser realizada se se dispusesse de todos os dados em bruto individuais, o que iria permitir o ajuste por outras co-variantes, incluindo a idade, estado de beber, o consumo de cigarros, e outro estilo de vida. Em segundo lugar, o subgrupo meta-análises segundo o sexo diferente entre polimorfismos CYP2C9 e risco de CRC, foi realizada na base de uma fracção de todas as possíveis dados a serem reunidos, de modo viés de seleção pode ter ocorrido e os nossos resultados podem ser overinflated. Não obstante, o número total de indivíduos incluídos nesta parte da análise compreende o maior tamanho da amostra medida. Em terceiro lugar, apenas estudos publicados foram incluídos nesta meta-análise. Portanto, o viés de publicação pode ter ocorrido, embora o uso de um teste estatístico não mostrá-lo.

Para concluir, a nossa meta-análise não apoiar uma associação do R144C e polimorfismo I359L de CYP2C9 com CRC. A importância destes polimorfismos como preditor do risco de CRC é provavelmente muito pequeno e o utilitário de rastreio desta variante genética em indivíduos assintomáticos não se justifica. Sabe-se também que a patogénese da CRC é complexo e poligenética na grande maioria dos pacientes, com vários genes, cada um com um pequeno efeito para moderar, actuando isoladamente, em conjunto ou em associação com determinantes ambientais importantes. são necessários estudos maiores de diferentes populações étnicas, especialmente rigorosa seleção de pacientes, controles bem combinado, para confirmar nossas descobertas.

Informações de Apoio

Figura S1. gráfico de funil de

Begg do polimorfismo CYP2C9 R144C e cancro colorectal

doi:. 10.1371 /journal.pone.0049134.s001

(TIF)

Figura S2. gráfico de funil de

Begg de CYP2C9 I359L polimorfismo e cancro colorectal

doi:. 10.1371 /journal.pone.0049134.s002

(TIF)

Checklist S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0049134.s003

(DOC)