Abstract

Um modelo estocástico cadeia de Markov para a progressão metastática é desenvolvido para câncer de pulmão primário baseado em uma construção de rede de sítios metastáticos com a dinâmica modelada como um conjunto de caminhantes aleatórios na rede. Nós calculamos a matriz de transição, com entradas (probabilidades de transição) interpretadas como variáveis ​​aleatórias, e usá-lo para construir uma rede bi-direcional circular de locais primários e metastáticos com base na análise do tecido post-mortem de 3827 autópsias em pacientes não tratados que documentam todos os locais do tumor primário e sítios metastáticos desta população. Os 50 sítios metastáticos potenciais resultantes são conectados por arestas dirigidas com ponderações distribuídos, onde as conexões de site e ponderações são obtidos através do cálculo das entradas de um conjunto de matrizes de transição para que a distribuição em estado estacionário obtidos a partir do limite de longa data do Markov sistema dinâmico de cadeia corresponde à distribuição metastática conjunto obtido a partir do conjunto de dados da autópsia. Nós condicionar nossa busca por uma matriz de transição em uma distribuição inicial de tumores metastáticos obtidos a partir do conjunto de dados. Por meio de um procedimento de busca numérica iterativa, ajustamos as entradas de uma sequência de aproximações até que uma matriz de transição com o estado de equilíbrio correto for encontrado (até um limite numérico). Uma vez que este problema de otimização linear restrita é indeterminada, caracterizamos a variância estatística do conjunto de matrizes de transição calculada utilizando as médias e variâncias de suas distribuições de valor singular como uma ferramenta de diagnóstico. Interpretamos o conjunto média de probabilidades de transição como variáveis ​​aleatórias (aproximadamente) normalmente distribuídas. O modelo permite simular e quantificar as vias progressão da doença e escalas de tempo de progressão a partir da posição do pulmão para outros sites e destacamos vários principais conclusões com base no modelo

Citation:. Newton PK, Mason J, K Bethel, Bazhenova LA, Nieva J, Kuhn P (2012) um modelo de cadeia de Markov Stochastic para descrever o crescimento cancro do pulmão e metástase. PLoS ONE 7 (4): e34637. doi: 10.1371 /journal.pone.0034637

editor: Bard Ermentrout, da Universidade de Pittsburgh, Estados Unidos da América

Recebido: 13 Janeiro, 2012; Aceito: 02 de março de 2012; Publicação: 27 de abril de 2012

Direitos de autor: © 2012 Newton et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este manuscrito foi apoiado pelo National Cancer Institute Award No. U54CA143906. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a identificação de células tumorais (CTCs) circulava no sistema circulatório humano remonta ao papel de Ashworth 1869 [1] em que ele identificou e indicou a importância potencial de células semelhantes às encontradas no tumor primário de uma vítima de câncer falecido. Desde então, tem havido foco esporádica em CTCs como uma ferramenta de diagnóstico chave na luta contra o cancro, baseada principalmente no chamado “semente e do solo” hipótese [2] – [4] da metástase do cancro, em que as CTCs jogar o papel das sementes que se desprendem do tumor primário, dispersar através da corrente sanguínea, e ficar preso em vários locais distantes (normalmente pequenos vasos sanguíneos de tecidos de órgãos) e, em seguida, se as condições forem favoráveis, extravasate, metástases de formulário e, posteriormente, colonizar. Os sítios metastáticos oferecer o solo para o potencial de crescimento subseqüente de tumores secundários. hipótese 1889 seed-e-território de Paget [3] afirma que o desenvolvimento de tumores secundários não é devido apenas ao acaso, mas depende de interações detalhadas, ou cross-talk, entre células cancerosas selecione e microambientes de órgãos específicos. Em 1929, J. Ewing desafiou a hipótese de sementes e do solo [5], propondo que a disseminação metastática ocorre com base em fatores puramente mecânicos resultantes da estrutura anatômica do sistema vascular, uma proposta que é agora conhecido por ser demasiado simplista uma explicação para os padrões metastáticos que são produzidos em grandes populações. Embora a hipótese de sementes e do solo continua a ser uma teoria alicerce na pesquisa do câncer, foi significativamente aperfeiçoada ao longo dos anos para incorporar nosso atual nível de compreensão sobre como a capacidade de uma célula tumoral para mestastasize depende de suas complexas interações com os fatores homeostáticos que promovem o crescimento do tumor celular, sobrevivência celular, angiogénese, invasão e metastastasis [2].

Um diagrama esquemático associado com o processo metastático é mostrado na Figura 1. Aqui, o tumor primário (a partir do qual os CTC separar ) está localizado na parte inferior do diagrama e os potenciais locais secundários distantes onde CTC ficar preso e metástases de formulário são mostrados. Neste trabalho, nós não vai se preocupar com extravasamento, a colonização ea formação de tumores secundários que são processos complexos em seu próprio direito [4], mas sim com uma descrição probabilística de progressão metastática de tumor primário de locais metastáticos; portanto, nós fornecemos um quadro quantitativo para traçar o tempo evolução da progressão do câncer, juntamente com uma descrição estocástica das complexas interações entre essas células com o microambiente do órgão. Também mostrado na figura são escalas representativos de uma célula de sangue vermelho típico (8 mm), o diâmetro capilar (5-8 mm), CTC (20 uM), e o diâmetro do cabelo humano (100 uM). O número total de locais remotos em que as metástases são encontrados para qualquer tipo de câncer primário é relativamente pequena (veja o conjunto de dados da autópsia descrito em [6]), dizer da ordem de 50 locais, esses sites, presumivelmente, sendo os locais em que CTCs ficar preso e, posteriormente, colonizar. Para qualquer indivíduo tornando-se o conjunto, é claro, o número de locais com tumores metastáticos seria muito menor. Uma estimativa ‘estádio’, com base na relação de SM para primárias (de [6]) sugere um número em torno de 9484 /3827~2.5, embora na era moderna, este número é provavelmente maior. Um panorama razoavelmente completa deste processo é descrito em [7].

Não foi até recentemente, no entanto, que os desenvolvimentos tecnológicos importantes na capacidade de identificar, isolar, extrair e geneticamente e mecanicamente CTC estudo de doentes de cancro tornaram-se disponíveis (ver, por exemplo, [8] – [15]). Estas novas abordagens, por sua vez, produziu a necessidade de desenvolver modelos quantitativos que podem predizer /faixa CTC dispersão e transporte nos sistemas circulatório e linfático de pacientes com câncer para fins de diagnóstico potenciais. Como uma estimativa grosseira, de dados (com base primariamente em estudos animais) mostra que dentro de 24 horas após a libertação a partir do tumor primário, menos do que 0,1% dos CTC ainda são viáveis, e menos do que aqueles, talvez apenas alguns a partir do tumor primário, pode dar origem a uma metástase. Há, no entanto, potencialmente centenas de milhares, milhões ou bilhões dessas células destacados do tumor primário continuamente ao longo do tempo [16], [17], e nós no momento não sabemos como prever deterministically qual destas células são o futuro sementes, ou onde eles vão criar raízes. Todas estas estimativas, juntamente com a actual falta de compreensão detalhada do espectro completo da heterogeneidade biológica de células cancerosas, para o ponto de utilidade de um quadro estatístico ou probabilística para traçar a progressão de metástases do cancro. Este é um passo particularmente importante para qualquer potencial futuro simulação de computador abrangente de progressão do câncer, algo que não actualmente possível. Embora a dispersão de CTC é o mecanismo subjacente dinâmico através do qual a doença se espalha, a estrutura probabilística obvia a necessidade de modelar todas as características biomecânicas dos complexos processos pelos quais as células viagem através do sistema vascular /linfática. Este artigo fornece a estrutura /computacional matemático para tal abordagem.

Neste trabalho, desenvolvemos um novo modelo baseado cadeia de Markov de progressão metastática do câncer de pulmão primário, que oferece uma descrição probabilística do tempo-história a doença que se desenrola através da cascata metastática [4]. A cadeia de Markov é um sistema dinâmico, cujo estado-vector é constituído por todos os potenciais locais metastáticos identificados no conjunto de dados descrito em [6] (definidos na Tabela 1), com entradas normalizadas que pode ser interpretado como o tempo de evolução (medido em passos discretos

k

) probabilidade de uma metástase desenvolver em cada um dos sites na rede. Um dos pontos fortes de uma abordagem estatística é que não precisamos oferecer razões específicas biomecânicos, genéticas ou bioquímicas para a propagação de um local para outro, essas razões, presumivelmente, irá tornar-se disponível através de mais pesquisas sobre as interações entre CTCs e seu microambiente. Contabilizamos todos esses mecanismos, definindo uma probabilidade de transição (que se uma variável aleatória é) de um caminhante aleatório dispersão de um local para outro, criando assim um quadro quantitativo e computacional para a hipótese de sementes e do solo como um conjunto baseado primeira passo, então pode ser refinada, principalmente, utilizando maiores, melhores e bancos de dados mais direcionados, como aqueles que se concentram em genótipos ou fenótipos específicos, ou por meio de modelagem mais refinada das correlações entre a captura de um CTC em um local específico, eo probabilidade de crescimento do tumor secundário nessa localização.

o sistema dinâmico cadeia de Markov tem lugar em um modelo baseado em rede metastático da doença, as quais calculamos com base nos dados disponíveis sobre grandes populações de pacientes. Em particular, nós usamos os dados descritos na análise da autópsia em [6], no qual foram analisadas as distribuições metastáticas em uma população de 3827 vítimas de câncer falecidos. Nenhuma das vítimas receberam quimioterapia ou radiação. As autópsias foram realizadas entre 1914 e 1943 em 5 centros filiados separados, com uma distribuição conjunto de 41 tipos de tumores primários e metastáticos 30 locais. A Figura 2 mostra histogramas de o número de metástases encontradas nos diferentes sítios na população. A Figura 2 (a) mostra a distribuição metastática em toda a população, enquanto a Figura 2 (b) mostra a distribuição no subconjunto da população com cancro primário do pulmão. Notamos que esses dados não oferece nenhuma informação específica sobre a história do tempo da doença para a população ou para pacientes individuais – apenas a distribuição metastático de longa data em uma população de pacientes, onde há muito tempo está associado com fim da vida, uma escala de tempo que varia significativamente de paciente para paciente (mesmo aqueles com nominalmente a mesma doença). Embora este trabalho centra-se em um modelo para câncer de pulmão primário, a abordagem funcionaria igualmente bem para todos os principais tipos de tumores. Com efeito, um dos objectivos de estudos futuros será comparar os modelos obtidos por diferentes tipos de cancro.

Y-eixo em cada gráfico representa uma proporção entre 0 e 1. A soma de todas as alturas é 1. Estas são as duas distribuições de probabilidade de chaves utilizados para “treinar” o nosso modelo de progressão do câncer de pulmão. (A) distribuição metastática geral, incluindo todas as primárias. Chamamos isso de distribuição da distribuição “genérico” já que inclui todos os tipos de câncer primário .; (B) Distribuição das metástases associados com câncer de pulmão primário. Chamamos isso de distribuição da distribuição ‘target’ que nós rotulamos

modelos baseados Rede de progressão da doença têm sido desenvolvidos recentemente em vários contextos, como a propagação de vírus de computador [18], doenças humanas gerais [19 ], e até mesmo câncer metástase [20], mas, tanto quanto sabemos, a nossa abordagem a pé cadeia de Markov /random para modelar a dinâmica da doença em redes construídas para cada tipo de câncer primário de populações de pacientes oferece uma nova e potencialmente promissora computacional framework para simular a progressão da doença. Desenvolvimentos mais gerais sobre a estrutura e dinâmica em redes podem ser encontrados nas obras recentes [21] – [26]. Para breves introduções para algumas das ideias matemáticas desenvolvidas neste papel, consulte [27] – [30]

Resultados

Nesta seção, descrevemos três principais resultados do modelo.. Primeiro, o modelo separa os 27 locais diferentes de zero da Figura 2 (b) no que chamamos de sites de primeira ordem ‘(20 deles), e sites de segunda ordem “(7 delas). Em segundo lugar, o modelo quantifica a capacidade de cada site para auto-semente pelo ranking do peso médio borda de cada site de volta para si mesmo (ver [31]). Destes, os mais fortes auto-semeadoras são os gânglios linfáticos, ossos, rim, pulmão e. Em terceiro lugar, o modelo nos permite calcular um time-ordenação (modelo baseado) associada com a progressão metastática. Isto é conseguido através da realização de simulações de Monte Carlo dos tempos médios de primeira passagem a partir do site de pulmão a cada um dos outros sites na rede. O tempo médio de primeira passagem é a média do número de arestas de um Walker aleatório deve atravessar a fim de atingir um dado local, portanto, o número não é restrito a assumir valores inteiros discretos. Pensamos destes tempos médios de primeira passagem como a escala de tempo proxy para progressão. Em princípio, pode ser calculada analiticamente usando a matriz fundamental (ver [32]), mas, na prática, uma vez que este envolve a inversão da matriz de transição de 50 x 50, que é muito mais conveniente para obter os resultados numericamente através de simulações de Monte Carlo. Os resultados serão descritos em termos de um “caminhante aleatório ‘deixam o local de pulmão e que atravessam a rede, movendo-se de um local para outro ao longo de uma das bordas de saída à sua disposição no local que está saindo, escolhendo um determinado borda com a probabilidade correspondente à sua ponderação

Descrição do Markov Cadeia modelo

com a matriz de transição estocástica descrevemos brevemente as características básicas e interpretações de um modelo de sistema dinâmico de Markov que nós escrevemos como: (1).

a matriz é a matriz de transição que é aplicado a um estado do vector em cada passo de tempo discreto

K

para avançar para o passo Deste modo, é fácil de ver que: (2) onde é o vetor de estado inicial. As dinâmicas subjacentes associados com a progressão da doença é interpretado como um passeio aleatório na rede dirigido ponderado definido pelas entradas da matriz de transição.

O Estado vetores e Definição do estado estacionário

Para interpretar o significado do vetor de estado inicial e a matriz de transição, deve-se pensar em distribuição de tumor inicial do paciente em termos de probabilidades, ou “incertezas”. Assim, um vector de estado inicial com um 1 na entrada de 23: 50 em nosso modelo nó indica, com certeza absoluta, que o paciente tem um tumor primário localizado no “pulmão” (posição 23). No outro extremo, podemos ter um vetor de estado inicial:

que indica que todos os locais da distribuição inicial do tumor são igualmente prováveis. Uma interpretação desta é que não temos nenhuma informação sobre o local onde o tumor primário está localizado. Uma terceira possibilidade é que temos

algum

informações limitadas sobre a distribuição inicial do tumor, mas não completamente determinadas informações, assim, uma primeira-state vector:

indicaria que nós pensamos que é provável que não é um tumor primário no ‘adrenal’ (posição 1), ou “cérebro” (posição 7), mas não temos certeza qual.

Então, podemos perguntar como esta informação inicial se propaga para a frente no tempo, como a doença progride. Para avançar um passo em frente no tempo, nós aplicamos a matriz de transição, uma vez que o vetor de estado inicial, assim:

Isto dá-nos o nosso novo estado-vector após o passo um. Para a próxima etapa, aplicamos a matriz de transição de novo, desta vez para:

O sistema procede dinâmicos de acordo com eqns (2) de maneira coerente com o diagrama esquemático da Figura 1. Conforme descrito na introdução, o melhor é pensar nas entradas do-vetor de estado como probabilidades de desenvolver metástase em cada um dos locais discretos em nosso modelo (e no conjunto de dados), assim, para a semente para se enraizar no solo. As entradas do estado-vector continuamente se redistribuído no tempo, como medido em passos discretos

k

, até que atinjam a distribuição steady-state-alvo. Uma interpretação diferente das entradas do estado-vector em cada passo discreto é que eles refletem o

conjunto distribuição estatística

de uma coleção de agentes executores um passeio aleatório em toda a rede. Deve-se ressaltar, no entanto, que, para o conjunto de random-caminhantes tudo sair do local de pulmão, a melhor maneira de medir a passagem do tempo é através de

significa tempos de primeira passagem

para cada um dos sites, que calcular usando simulações de Monte Carlo. É importante ter em mente que uma vez que a matriz de transição é construído com base em um

autópsia conjunto de dados

, não há nenhuma informação direta disponível em tempo-histórias de progressão, apenas a distribuição do tumor no momento da morte. Uma grande vantagem da utilização deste conjunto de dados é que somos capazes de construir um modelo baseado na progressão “natural” da doença (ou seja, pacientes não tratados), enquanto que dados clínicos sobre temporais histórias de progressão para pacientes não tratados não existem, como tanto quanto nós estamos cientes. Portanto, o nosso desafio é extrair o máximo de informação que podemos usar o conjunto de dados de autópsia [6], tendo em mente que o tempo deve ser interpretado apenas como o modelo de escala de tempo de progressão. Um próximo passo seria a de calibrar esses prazos modelo com conjuntos de dados separados contendo informações progressão do tempo, não é algo que consideramos neste trabalho.

Agora vem uma pergunta natural e importante. Após longos vezes (

k

grande), há alguma distribuição em estado estacionário que é atingido pelo modelo? De modo correspondente, dado um tumor primário particular, quais são as distribuições de probabilidade a longo prazo de possíveis metástases? Nós chamamos este vetor de distribuição e defini-lo como: (3)

Observe que, se uma distribuição em estado estacionário é alcançado, em seguida, para suficientemente grande

k

, e desde que (4) isso implica que

(5) Assim, (6) o que significa que é um vector próprio-esquerda do correspondente ao valor próprio. Esta é uma observação importante e prático que nos permite calcular a distribuição steady-state diretamente da matriz de transição. Uma vez que as linhas de adicionar a um, que tem sempre, pelo menos, um valor próprio, que é 1, pelo que existe sempre, pelo menos, uma distribuição em estado estacionário, mas pode haver mais do que uma – isto depende em detalhe sobre a estrutura de matriz, algo que o distribuição de valores próprios [40] pode revelar.

Nós utilizamos valores médios de amostra para todas as arestas que ligam sites na distribuição alvo. A doença progride a partir do site 23 (pulmão) como um “caminhante aleatório” nesta rede. Seta cabeças colocadas na extremidade ou extremidades das arestas denotam a direcção das conexões. ponderações de ponta não são mostrados. Existem 50 locais definidos na Tabela (1) obtidos a partir do conjunto de dados completo de [6], com ‘Pulmão’ correspondente ao local 23 colocada em cima. Os 27 locais que são ligadas por arestas são aqueles a partir do vector alvo para o cancro do pulmão definido na Tabela 1.

A distribuição alvo para o cancro do pulmão mostrado na Figura (b) 2 e marcado não é uma constante -Estado para a matriz ou seja, (7), uma vez

tracejada linha vertical mostra o valor borda inicial associado com a distribuição normal com média da amostra (0,15115) e variância (0,01821) é mostrado como sobreposição.

estrutura da matriz do câncer pulmonar e convergência para o

em estado estacionário

a Figura 3 mostra o diagrama de rede associada com o conjunto média matriz convergente – esta é a rede de cancro do pulmão condicionando a nossa estimativa inicial média mais de 1000 sessões de formação. Cada um dos locais tem extremidades de entrada e de saída (denotados com as cabeças de seta), que ligam a outros locais na distribuição de destino onde o cancro pode espalhar, e cada uma das arestas têm um coeficiente de ponderação probabilística (não mostrado), com a restrição de que o ponderações associados com todas as arestas de saída em cada local devem somar 1. a doença se espalha através da rede a partir de um local inicial na sequência de um passeio aleatório. Para minimizar o número de arestas representadas na figura, há uma combinação entre bordas de entrada e saída, sempre que possível, e colocaram cabeças de seta em ambas as extremidades de uma vantagem, ao invés de planejar as duas bordas separadamente.

tracejada mostra linhas verticais valor borda inicial associado com a distribuição normal com média da amostra (0,13165) e variância (0,01953) é mostrado como sobreposição.

na Figura 4 marcamos os (média) ponderações de bordo das bordas de saída do pulmão , em comparação com os valores da distribuição alvo mostrados na Figura 2 (b). As diferenças mostram que os valores na linha de pulmão foram ajustados a partir de seus valores iniciais na Figura 5 e Figura 6 destacar nossa interpretação das probabilidades de transição, ou os valores limite da rede, como variáveis ​​aleatórias. Nós mostramos nestas figuras as distribuições associadas ao conjunto de pulmão para linfonodos regionais (Figura 5) valores de ponta, e aqueles associados com o pulmão para adrenal (Figura 6) valores de ponta. Em cada caso, nós histograma os valores de borda de 1000 convergiram matrizes, e utilizar os meios de amostras e variações para sobrepor uma distribuição normal correspondente. As linhas tracejadas verticais nas Figuras 5 e 6 mostram o valor inicial da probabilidade de transição a partir do pulmão para os nódulos linfáticos regionais (Figura 5) e no pulmão a supra-renal (Figura 6). Estes valores iniciais utilizados na matriz são obtidos utilizando os dados de todo o conjunto de DiSibio e francês [6], ou seja, sobre todos os tipos de câncer primário. As distribuições Gaussian convergentes mostrados nestas figuras, no entanto, são específicos para o cancro do pulmão somente. O facto de que a média é claramente desviada para a esquerda da linha vertical na Figura 5 indica que a ligação do pulmão nódulo linfático regional, para o cancro do pulmão é menos significativa, estatisticamente, do que para outros tipos de cancro. Uma explicação possível para este anatómica desvio para a esquerda pode ser o facto de que os nódulos linfáticos regionais, para o cancro do pulmão, estão localizados muito perto do próprio pulmão, em comparação com a sua distância típica de distância a partir de outros locais de tumor primário. Devido a esta proximidade excepcionalmente estreita, gânglios linfáticos regionais poderia ter sido facilmente mistakingly considerado como parte do pulmão em algumas das autópsias em série, reduzindo eficazmente o significado do pulmão a ligação linfonodo regional. Em contraste, o deslocamento para a direita da média, mostrada na Figura 6 para o pulmão para conexão supra-renal, que indicaria que o pulmão para ligação adrenal é estatisticamente mais importante para o cancro de pulmão do que para outros tipos de cancro primário. Isto pode ser devido à ligação anatômica documentada entre pulmão e adrenal, que é conhecido, mas não tem, até à data, sido um foco particular de estudos de metástase de câncer de pulmão.

rectângulos a cheio mostram a distribuição metastático de longa data de os dados da autópsia na Figura 2 (b), rectângulos não preenchidas mostram a distribuição no passo

K

utilizando o modelo de cadeia de Markov. (A)

k

= 0; (B)

K = 2.

rectângulos a cheio mostram a distribuição metastática de longa data a partir dos dados da autópsia na Figura 2 (b), rectângulos não preenchidas mostram a distribuição no passo

k

usando o modelo de cadeia de Markov. (A)

k

= 5; (B)

k

= ∞

O sistema dinâmico definido pelo processo de Markov:. (8) pode ser pensado como rege a distribuição estatística associada com os caminhantes aleatórios que atravessam a rede . As Figuras 7 e 8 mostram a progressão dinâmica do vector de estado inicial, começando com um estado do vector inicial correspondente a um tumor do pulmão, isto é, um na posição 23, com outras posições de 0. Na sequência, o vector alvo é representado com barras a cheio, enquanto que o vector de (a) está representado com barras não preenchidas. A convergência para a meta é exponencial. Por

k

= 5, a convergência ao steady-state é essencialmente completa.

primeira e segunda ordem Sites

Os 27 sítios metastáticos associados com o cancro do pulmão mostrado na distribuição da Figura 2 (b) podem ser separados em dois grupos distintos em função do conjunto a média probabilidades de transição listados em ordem decrescente na tabela 2. a coluna do meio desta tabela mostra a probabilidade de transição indo directamente a partir do pulmão para cada um dos os 27 locais do vector alvo (conjunto em média ± desvio padrão). A coluna da direita da tabela mostra o caminho mais provável de duas etapas a partir do pulmão para cada um dos sites listados à esquerda, via a mais provável

site

intermediária. Assim, mostra o produto da probabilidade de transição directa a partir do pulmão para um local intermédio (entre parênteses na direita), vezes a probabilidade de transição de que o site intermediário para o local indicados à esquerda. Quando se compara esses valores (todos são conjunto em média), é evidente que os 20 principais sites (listados acima da linha de corte) têm transição direta valores superiores a sua transição de dois passos mais provável, portanto, que nós chamamos de ‘primeira ordem «sítios. Se a doença atinge um destes locais, o caminho mais provável é directamente a partir do pulmão, depois de uma etapa. Um caminhante aleatório, deixando o site do pulmão, depois que ele escolhe uma das bordas de saída disponíveis com probabilidade correspondente à ponderação ponta, vai em primeiro lugar visitar um desses sites de primeira ordem. As bordas mais fortemente ponderada, portanto, os mais prováveis ​​primeiras visitas ao local, será linfonodos (reg) e adrenal, responsável por cerca de 28% das visitas de primeiro-site. Os próximos dois locais de maior peso são linfonodos (dist) e fígado. Estes quatro locais são responsáveis ​​por cerca de 50% das primeiras visitas ao local de um conjunto de caminhantes aleatórios.

probabilidade primeira transição é diretamente do pulmão para o fígado (0,08028 ± 0,00946). Caminhos a partir de sites de primeira ordem para o fígado são mostradas como setas sólidas. Caminhos de sites de segunda ordem para o fígado são mostradas como setas tracejadas.

Os 7 locais remanescentes (abaixo do cut-off, a partir de pele) têm de duas etapas probabilidades caminho de transição que são igual ou mais provável do que o seu caminho directo de um só passo a partir de pulmão (tendo em conta os desvios padrão). Chamamos estes os locais “de segunda ordem ‘. A interpretação destes locais é se há um tumor metastático em um destes locais, é igualmente provável, ou mais provável que há também um tumor metastático num local intermédio, mais provavelmente, os gânglios linfáticos (REG) ou glândulas supra-renais. A pele é o sítio mais importante de segunda ordem, sugerindo uma possível via a partir de um tumor primário do pulmão de um tumor metastático na pele, através do nó de linfa (REG) ou glândulas supra-renais (não mostrado, mas quase tão provável).

a classificação dos sítios nos permite quantificar eventuais caminhos de progressão da doença (descrito em termos de “random-caminhantes”) a partir de pulmão para um determinado local metastático. Isto é mostrado na Figura 9 em que o foco sobre as múltiplas vias através das quais o cancro se pode propagar de um tumor primário do pulmão para o fígado. Nós mostramos na figura a conexão de saída a partir do pulmão para o fígado (com peso 0,08028 ± 0,00946), uma vez que o fígado é um site de primeira ordem. Cerca de 92% dos caminhantes aleatórios, no entanto, não transição para o fígado no primeiro passo, mas ir em vez de um sítio de primeira ordem diferente. Alguns destes vai passar para o fígado no segundo passo, como mostrado pelas setas dirigidas (sólidos). Outros ainda passar para um local de segunda ordem, e depois para o fígado, como mostrado pelas setas dirigidas (tracejado). Desta forma, todas as vias possíveis para o fígado a partir de pulmão pode ser comparado probabilisticamente e pode-se fazer previsões quantitativas em que outros locais podem ter metástases se um doente com cancro de pulmão desenvolve um tumor metastático do fígado.

As barras de erro mostram um desvio padrão. Os valores são normalizados para que linfonodo (reg) tem valor 1 e todos os outros são nessas unidades de tempo relativo.

Sites auto-semeadura

Um foco recente na literatura tem sido sobre a possibilidade de que os tumores podem ‘auto-semente “(ver [31], [33]), uma vez que o processo ajudaria a explicar o ([34]’ Gompetzian ‘) crescimento excepcionalmente rápida de certos tumores primários. Além disso, estes artigos discutem a possibilidade, ainda não provado, experimentalmente, que a auto-sementeira pode ocorrer potencialmente metastático a partir de um local de volta para si, isto é, ‘metástases re-semeadura’. O foco sobre a auto-sementeira do tumor primário (células tumorais que colonizam os seus tumores de origem em circulação) convincentemente demonstrada em modelos de rato [33], conduziu ao conceito geral que a progressão do cancro, e, portanto, vias de progressão, pode não ser estritamente uni processo -directional de progressão de tumor primário sequencialmente metástases distantes. Pode muito bem envolver aspectos que são mais multi-direccional na natureza, tais como tumor de auto-sementeira, re-semeadura do tumor primário a partir de um tumor metastático, ou re-sementeira de um local metastático do tumor metastático. A evidência experimental e desenvolvimento de modelos teóricos que suportam este, é atualmente uma área ativa de pesquisa. Em nosso modelo, um site que é auto-semeadura é aquele em que um random-walker deixando que o site pode retornar diretamente. A maneira mais simples (mas não a única maneira) para fazer isso seria depois de um passo, se o site tem uma vantagem de ligar de volta para si mesmo. Isto corresponderia a uma probabilidade não nula na entrada da diagonal da matriz de transição. Listamos na Tabela 3 os sites que têm esta propriedade, juntamente com a ponderação borda, listados do mais forte para o mais fraco. Para o cancro primário do pulmão, as bordas auto-ligar mais fortemente ponderados são os gânglios linfáticos (Reg e dist), fígado, supra-renal, ósseo, e pulmão. Uma análise mais aprofundada desta potencialmente importante mecanismo de multi-direccional de progressão para cada determinado tipo de câncer primário, juntamente com o tempo médio que leva à auto-semente será o tema de uma publicação separada.

Nós usamos um conjunto de 1000 matrizes treinados cada condicionadas na mesma matriz inicial a curva de convergência média é mostrada, juntamente com os desvios-padrão marcadas ao longo de cada década mostrando a propagação associado com as taxas de convergência.

a média de primeiro-passagem vezes

uma importante quantidade associada com o nosso modelo é chamado de ‘tempo médio de primeira passagem “para cada um dos sites – como muitos passos, em média, leva para um caminhante aleatório para passar a partir do site pulmão para cada um dos outros sites. Isto dá-nos um calendário baseado em modelo (não se limitando a assumir valores discretos) associado com a progressão da doença, algo um conjunto de dados de autópsia estático não pode dar-nos diretamente.