Abstract

sobreviventes a longo prazo da pediátrica e adulta jovem (Paya) cancros têm uma alta incidência de neoplasias subsequentes , mas alguns outros do que o tratamento de câncer fatores de risco foram identificados. Nós teve como objetivo descrever a carga do vírus do papiloma humano (HPV) malignidades -associated entre os sobreviventes de cânceres Payá para avaliar se as infecções por HPV pode ser uma área razoável de investigação etiológica futuro em malignidades subseqüentes nesta população. Foram utilizados dados longitudinais a partir de 9 registros de base populacional da Vigilância, Epidemiologia e programa de Resultados Finais recolhidos entre 1973 e 2010 para montar um grupo de indivíduos que foram diagnosticados com qualquer tipo de câncer entre as idades de 0 a 29 anos e sobreviveu a pelo menos 5 anos após o diagnóstico. Nós estimamos razões de incidência padronizadas específicas do sexo (SIRS) com os correspondentes limites de confiança de 95% (CL) de neoplasias malignas associadas ao HPV subsequentes (cervical, vaginal, vulvar, peniana, anal, língua tonsilar e da orofaringe). Nossa população de estudo compreendeu 64,547 sobreviventes a longo prazo de cânceres Payá diagnosticados entre 1973 e 2010. Em comparação com as fêmeas na população geral dos Estados Unidos, do sexo feminino sobreviventes Payá tinha um excesso relativo de 40% das neoplasias malignas associadas ao HPV geral (SIR = 1,4, 95% CL: 1.2, 1.8). Em comparação com os machos na população geral dos EUA, machos sobreviventes paya tinha um excesso relativo de 150% de malignidades associadas a HPV geral (SIR = 2,5, 95% de Cl: 1.9, 3.4). Nossos resultados sugerem um excesso de malignidades associadas ao HPV entre sobreviventes de câncer Payá em comparação com a população geral dos EUA. Nossa hipótese é que uma porção de malignidades subseqüentes entre sobreviventes de câncer Payá podem ser diretamente atribuídos à infecção pelo HPV. Esta hipótese garante a exploração em estudos futuros

Citation:. Ojha RP, Tota JE, Offutt-Powell TN, Klosky JL, Minniear TD, Jackson BE, et al. (2013) o Papilomavírus Humano-Associated Neoplasias subsequente entre a Longo Prazo Survivors of Pediatric and Young Adult cancros. PLoS ONE 8 (8): e70349. doi: 10.1371 /journal.pone.0070349

Autor: Silvia de Sanjose, do Instituto Catalão de Oncologia (ICO), Espanha |

Recebido: 13 Março, 2013; Aceito: 17 de junho de 2013; Publicação: 05 de agosto de 2013

Direitos de autor: © 2013 Ojha et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pelos Charities americanos sírio libanês associados (Alsac). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

sobreviventes a longo prazo da pediátrica e adulta jovem (Paya) cancros têm um excesso incidência de doenças malignas subseqüentes em vários sistemas de órgãos em relação ao que seria esperado na população em geral [1] – [8]. malignidades subseqüentes entre sobreviventes de câncer Payá estão relacionadas principalmente ao tratamento curativo, especialmente a radiação [9]. No entanto, o tratamento por si só não são responsáveis ​​por todas as malignidades subseqüentes. A predisposição genética tem sido a principal hipótese alternativa para explicar o excesso de malignidades subseqüentes, mas vários estudos de associação genética entre os sobreviventes de cânceres Payá sugerem que polimorfismos comuns têm pouca influência sobre a incidência de doenças malignas posteriores [10] – [19]. Consequentemente, os estudos hipótese de geração podem ser úteis para a identificação de fatores adicionais para explorar em relação a doenças malignas subseqüentes entre sobreviventes de câncer Payá.

A infecção persistente com oncogénico papilomavírus humano tipos (HPV), em especial o HPV-16 e -18, é uma causa bem estabelecido de cancro cervical [20]. O desenvolvimento de vaginal, vulvar, peniana, anal e câncer de orofaringe também é parcialmente atribuível aos tipos oncogênicos do HPV [21] – [25]. A proporção de sobreviventes de câncer Payá que se envolvem em comportamentos sexuais de alto risco que aumentam o risco de infecção pelo HPV é comparável à da população geral [26], [27], o que sugere que a infecção pelo HPV pode ser um fator de risco para doenças malignas subseqüentes entre PAYA sobreviventes de câncer. Uma abordagem para a geração de evidências sobre se a infecção pelo HPV pode ser um fator de risco para doenças malignas subseqüentes entre sobreviventes de câncer Payá é descrever a carga de doenças malignas associadas ao HPV (ou seja, doenças malignas para as quais a infecção pelo HPV é um fator etiológico) nesta população, que está atualmente desconhecido. Portanto, o objetivo foi descrever a carga de doenças malignas associadas ao HPV entre os sobreviventes a longo prazo de cânceres Paya por estimar a incidência cumulativa de tais doenças malignas e comparar a incidência em relação à população geral dos Estados Unidos (EUA).

métodos

Estudo da População

Foram utilizados dados longitudinais a partir de 9 registros de base populacional da Vigilância, Epidemiologia e resultados finais (SEER) do programa [28] recolhidos entre 1973 e 2010 para montar uma coorte dos indivíduos que foram diagnosticados com qualquer tipo de câncer entre as idades de 0 a 29 anos e sobreviveram pelo menos 5 anos após o diagnóstico. Embora os dados de 13 registros SEER estão disponíveis para analisar malignidades subseqüentes, estes dados abrangem apenas o período entre 1992 e 2010, o que trunca a duração de follow-up. A mais curto follow-up poderia resultar em uma subestimação do fardo de doenças malignas associadas ao HPV por causa da duração insuficiente para o curso natural da doença. Os 9 registros SEER incluem Atlanta, Connecticut, Detroit, Hawaii, Iowa, Novo México, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, e Utah [29]. Esses registos incluem ~ 10% da população dos Estados Unidos com quase 100% caso a averiguação na área de cobertura da utilização de métodos de detecção de casos ativos [29]. O programa SEER é bem conhecido por sua representatividade da população dos EUA e integridade de dados, comparabilidade, exatidão, pontualidade e [29]. dados de casos incluem dados demográficos de base, local de câncer primário, terapia de primeira-curso (por exemplo, tipo de terapia de radiação), e informações acompanhamento de doenças malignas subseqüentes e status vital [28]. Nossa idade máxima para sobreviventes adultos jovens (até 29 anos de idade quando diagnosticados com primeira malignidade) foi baseada na definição de adultos jovens de acordo com uma recente monografia SEER em cânceres adolescentes e adultas jovens [30].

Ética declaração

Os dados do SEER identificou-de publicamente disponíveis utilizadas para esta análise são isentos de revisão institucional aprovação do conselho (Código de Regulação Federal 46,101 b (4) [31]).

Resultados

Os nossos resultados de interesse foram restritos a malignidades subseqüentes para os quais a evidência atual sugere uma relação causal com o HPV (ie doenças malignas associadas ao HPV): cervical, vaginal, vulvar, peniana, anal, orofaringe, língua e cancros das amígdalas [21 ] – [25]. Estes resultados foram identificados nos dados do SEER usando a variável “recode Site B ICD-O-3 /WHO 2008”, que classifica os cânceres de acordo com a localização e Classificação Internacional de Doenças de Oncologia versão 3 (CID-O-3) e é atualizado com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) ou tumores de hematopoiético e linfóide tecidos [32]. Além desses resultados individuais, nós agregados resultados com base na anatomia geral para produzir categorias para doenças malignas associadas ao HPV anogenital (cervical, vaginal, vulvar, peniana, e anal) e neoplasias da cabeça e pescoço associadas ao HPV (orofaringe, língua e tonsilar ). sobreviventes Payá contribuiu pessoa a tempo com o grupo desde o diagnóstico da primeira câncer até incidência de malignidade associada ao HPV, morte, tempo até perdidos para follow-up, ou o fim do período de estudo (31 de dezembro de 2010), o que ocorrer primeiro .

Análise de dados

Nós usamos pessoa a tempo e resultados de dados para sobreviventes de câncer Payá para estimar a incidência cumulativa de todas as malignidades subseqüentes associadas ao HPV com base no modelo de subdistribuição de risco proporcional de Belas e Gray para dar conta para o risco de morte competindo [33]. Pessoa a tempo e resultados de dados para sobreviventes Payá câncer (número ou seja observada de neoplasias associadas ao HPV) e os dados correspondentes para a população em geral US padronizada por idade, raça e ano-calendário (ou seja, número de doenças malignas associadas ao HPV esperado) foram utilizados para estimar razões específicas do sexo padronizados de incidência (SIRS) com uma distribuição de Poisson assumido para doenças malignas associadas ao HPV específicos do local e para os dois subgrupos agregados. Nós cerca de 95% dos limites de confiança Wald (CL), um método grande amostra [34]

p.240-243, para o SIR quando o número esperado de casos foi ≥5 e meados de

P viajantes – valor CL, um método pequena amostra [34]

p.253-254, quando o número esperado de casos foi 5.

Análise de Sensibilidade

Paya sobreviventes do câncer podem interagir com o sistema de saúde mais frequentemente do que a população geral dos EUA (por exemplo, 87% dos sobreviventes de câncer pediátrico 5 anos relataram contato médica geral [35]), o que poderia alterar as taxas de detecção da doença entre os dois grupos e se manifestar como misclassification resultado diferencial. Nós exploramos o potencial impacto de erros de classificação resultado para sobreviventes de câncer Payá ea população em geral dos EUA em uma análise de sensibilidade usando um intervalo de valores para a sensibilidade (Se) e taxa de falso-positivo (Fr; o número de diagnósticos falso-positivos por pessoa-ano ) para neoplasias associadas ao HPV em geral. As contagens ajustadas dos casos observados e esperados de neoplasias malignas associadas ao HPV em geral, foram calculados utilizando as seguintes fórmulas [34]

eq.19-13: onde

A * Comprar e

E *

são os números não ajustados originais, e

T *

é anos-pessoa. Dada extensos esforços do programa SEER para confirmar o diagnóstico de casos submetidos [29], Pe deverá ser próximo de 0 (isto é, não há diagnósticos falso-positivos seria de esperar). Portanto, as fórmulas acima reduzir ao

A

PAYA =

A

*

PAYA /Se e

E

US =

E

*

EU /se [34]

p.359, e os SIRs ajustados para erros de classificação, foram calculados como

a

PAYA /

e

EUA.

resultados

a nossa população de estudo compreendeu 64,547 sobreviventes a longo prazo de cânceres Payá diagnosticados entre 1973 e 2010, em os EUA.

Table 1 | resume as características da nossa população de estudo. Resumidamente, a maioria dos sobreviventes de câncer Payá eram do sexo feminino (53%), e os sobreviventes brancos compunham a maior subgrupo racial (84%). Para neoplasias primárias que ocorreram entre fêmeas e machos, a mais comum foi linfoma de Hodgkin (12%). A incidência cumulativa de todas as malignidades subseqüentes associadas ao HPV foi de 0,71% (95% CL: 0,50%, 0,97%), com uma duração média de follow-up de 17 anos (variação interquartil [IQR] = 10-25 anos). A média de idade no momento do diagnóstico de uma malignidade subsequente comumente associada com a infecção pelo HPV foi de 38 anos (IQR = 32-46).

Quadro 2

resume o geral, site-specific, e SIRs específicos de radiação de doenças malignas associadas ao HPV para mulheres sobreviventes de câncer Paya. Em comparação com as fêmeas na população geral dos Estados Unidos, do sexo feminino sobreviventes Payá tinha um excesso relativo de 40% de todos os tumores malignos associados ao HPV (SIR = 1,4, 95% CL: 1.2, 1.8), cânceres de cabeça e pescoço subsequentes em grande parte atribuíveis (geral SIR = 3,3, 95% de Cl: 2.2, 5.2). Observamos um excesso relativo de todas as doenças malignas associadas ao HPV site-specific, exceto o câncer cervical (SIR = 1,0, 95% CL: 0.77, 1.3) e câncer de orofaringe (há casos observados) entre mulheres sobreviventes de câncer Paya. Um excesso relativo de todas as malignidades específicas do local persistiu por mulheres sobreviventes de câncer Payá independentemente do status de radiação primeiro-curso, exceto para o cancro do colo do útero entre as mulheres não tratadas com radiação (SIR = 0,88, 95% CI: 0.63, 1.2), o câncer de tonsilar entre as mulheres não tratados com radiação (SIR = 0,88, 95% CI: 0.04, 4.3), e câncer de orofaringe (há casos observados). Para doenças malignas associadas ao HPV anogenital (geral SIR = 1,3, 95% CL: 1.0, 1.6), o maior excesso relativo de mulheres sobreviventes de câncer Payá foi observada para o câncer vaginal (SIR = 6,1, 95% CL: 3.0, 11). Para neoplasias de cabeça e pescoço associadas ao HPV, observou-se o excesso relativo mais elevado para mulheres sobreviventes de câncer Payá para câncer de língua (SIR = 3,8, 95% CL: 2.2, 6.0).

Table 3

resume os SIRs globais, site-specific, e específicas de radiação de tumores associados ao HPV para sobreviventes do cancro do sexo masculino Paya. Em comparação com os machos na população geral dos EUA, machos sobreviventes paya tinha um excesso relativo de 150% de todas as malignidades associadas a HPV (SIR = 2,5, 95% de Cl: 1.9, 3.4). Observamos um excesso relativo de todas as malignidades associadas ao HPV-site específico entre sobreviventes de câncer PAYA do sexo masculino, exceto para câncer de orofaringe (há casos observados). O excesso relativo persistiu independentemente do status de radiação primeiro-curso, exceto para câncer de pênis (há casos observados entre sobreviventes de câncer machos Payá sem radioterapia primeiro-claro). Para doenças malignas associadas ao HPV anogenital (geral SIR = 3,2, 95% CL: 1.7, 5.4), o maior excesso relativo para o cancro sobreviventes do sexo masculino Payá foi observado para o câncer de pênis (SIR = 4,1, 95% CL: 1.0, 11). Para neoplasias de cabeça e pescoço associadas ao HPV (geral SIR = 2,3, 95% CL: 1.7, 3.3), observou-se o maior excesso relativo de machos Payá sobreviventes de câncer de câncer de língua (SIR = 2,8, 95% CL: 1.9, 4.3) .

Tabela 4

resume os resultados da nossa análise de sensibilidade que explorou o impacto potencial de má classificação resultado em nossas estimativas SIR para neoplasias associadas ao HPV. Uma diferença ≥30% na sensibilidade de detecção de câncer entre as mulheres sobreviventes de câncer Payá e fêmeas na população geral dos Estados Unidos iria anular ou reverter o excesso relativo observada de neoplasias associadas ao HPV em geral. Em contraste, os nossos resultados sugerem que o excesso relativo de doenças malignas associadas ao HPV geral persistiria mesmo com uma diferença de 30% na sensibilidade de detecção de câncer entre homens sobreviventes de câncer Payá e machos na população geral dos EUA.

Discussão

o nosso estudo de geração de hipótese teve como objetivo descrever a carga de doenças malignas associadas ao HPV entre sobreviventes de câncer PAYA longo prazo. A incidência cumulativa de todas as doenças malignas associadas ao HPV posterior entre sobreviventes de câncer Payá foi de 0,71%, o que sugere uma carga absoluta modesto de doença. Os nossos resultados também sugerem que as fêmeas e machos sobreviventes paya têm um excesso relativo da maior parte das doenças malignas associadas ao HPV em comparação com a população geral dos EUA. Em particular, um excesso relativo de neoplasias da cabeça e pescoço em comparação com a população em geral é consistente entre as fêmeas sobreviventes paya masculino e feminino. Além disso, o excesso relativo de mais doenças malignas associadas ao HPV site-specific persistir independentemente do status de radiação primeiro-curso entre sobreviventes de câncer PAYA femininos e masculinos.

Apesar de câncer cervical representando aproximadamente metade de todas as doenças malignas associadas ao HPV subsequente entre feminino sobreviventes Payá, nossos resultados sugerem que a incidência de câncer cervical é semelhante entre as mulheres sobreviventes de câncer Payá e população em geral. Uma explicação plausível é que o câncer cervical é screen-detectáveis ​​taxas e cervical rastreio do cancro são semelhantes entre mulheres sobreviventes de câncer Payá e fêmeas na população geral dos Estados Unidos [36], o que pode prevenir a progressão para doença invasiva em partes iguais entre os grupos. Uma explicação alternativa é que a duração do acompanhamento foi insuficiente para a incidência de câncer cervical entre os jovens do sexo feminino sobreviventes Paya. Por exemplo, a duração média do follow-up em nosso estudo foi de 17 anos, o que equivale a uma criança de 9 anos de idade ser feminino 26 anos no final do follow-up. Nesta época de follow-up é consideravelmente mais jovem do que a idade média de incidência de câncer do colo do útero (48 anos [37]). Continuação seguimento desta coorte pode fornecer mais insight.

Fontes adicionais de incerteza devem ser consideradas na interpretação dos resultados. Um

a priori

consideração incluídos potencial de má classificação resultado por causa das taxas diferenciais de detecção do câncer entre sobreviventes de câncer Payá ea população em geral, que foi explorado em uma análise de sensibilidade. Os resultados de nossa análise de sensibilidade sugerem que a diferença de sensibilidade de detecção de câncer teria que ser pelo menos 30% mais baixo entre as mulheres na população geral dos Estados Unidos do que entre mulheres sobreviventes de câncer Payá para anular o excesso relativo de doenças malignas associadas ao HPV em geral. A diferença obrigados a eliminar o excesso em relação teria que ser ainda mais extrema de 30% entre sobreviventes de câncer masculino Payá e machos na população geral dos Estados Unidos. Especula-se que tais grandes diferenças na sensibilidade da detecção de doenças malignas associadas ao HPV entre sobreviventes paya e a população em geral dos EUA é improvável dado que a triagem está disponível para o cancro cervical e os sintomas associados com as outras malignidades associadas a HPV são susceptíveis de levar médica atenção. No entanto, as taxas de detecção reais de doenças malignas associadas ao HPV entre sobreviventes de câncer Payá e da população geral dos Estados Unidos são desconhecidos. Consequentemente, os resultados da nossa oferta de análise de sensibilidade simulado evidência quantitativa que o excesso relativo de doenças malignas associadas ao HPV em geral observados em nosso estudo é improvável de ser totalmente explicado pela má classificação resultado, especialmente para sobreviventes do sexo masculino PAYA cancerosas.

A dados SEER usados ​​em nossa análise incluir informações sobre a radiação como terapia de primeira claro, mas a informação não está disponível sobre o uso de radiação para tratar um câncer recorrente [38], [39]. Esse problema é mais relevante para as estimativas estratificadas para sobreviventes de câncer Payá não tratadas com radiação. Em particular, sobreviventes de câncer PAYA tratados com radioterapia para recorrência do câncer, mas não para terapia de primeira claro, poderia ter um status de radioterapia erroneamente classificados. Se os erros de classificação em exposição à radiação terapêutica estão relacionadas com os verdadeiros valores de neoplasias malignas associadas ao HPV entre esses sobreviventes, tais erros de classificação diferencial poderia resultar em uma superestimativa do SIR correspondente. No entanto, a recorrência do câncer é a causa mais comum de morte entre os sobreviventes de câncer pediátrico, e muitas vezes ocorre entre 5 e 9 anos após o diagnóstico [40], o que poderia constituir obstáculo ao desenvolvimento de uma doença maligna associada ao HPV. Consequentemente, especula-se que nossas estimativas podem não ser excessivamente sensível a um viés de classificação errada diferencial do estado de radiação.

altas taxas de apuração de caso do programa SEER para cancros iniciais dentro de áreas de cobertura de base populacional reduzir o potencial de subestimar o esperado número de casos na população geral dos Estados Unidos ao estimar um SIR [29]. Uma preocupação freqüentemente citado é que a averiguação completa dos cancros subsequentes entre sobreviventes de câncer é limitado a pessoas que permanecem na região abrangida pelos registros SEER onde o câncer foi diagnosticado inicial [38], [39]. Os indivíduos que emigram da região do SEER e ter um câncer subsequente pode, assim, ser erroneamente classificados como não tendo um câncer subsequente, um problema que pode ser relevante dada a nossa população de estudo jovem e móvel. evidência empírica recente sugere que o viés da emigração pode não ser uma séria preocupação quando se utiliza dados do SEER para sobreviventes de câncer pediátrico [41]. Mesmo se fosse uma preocupação, erros de classificação do estado câncer posterior por causa da emigração seria descendente de polarização nossas estimativas SIR de cancros subsequentes associadas ao HPV entre sobreviventes de câncer Payá (ou seja, se as informações completas sobre malignidades subseqüentes estavam disponíveis, o número de casos observados e, assim, o SIR pode realmente aumentar).

Em resumo, os nossos resultados sugerem um excesso de malignidades associadas ao HPV entre sobreviventes de câncer Paya. Este excesso relativo não é totalmente atribuível a terapia de radiação, particularmente entre os homens. O excesso relativo de malignidades subseqüentes, como os da cabeça e pescoço pode ser parcialmente explicado por fatores como o tabagismo [42], mas a infecção pelo HPV foi gradualmente substituído tabagismo como o principal fator de risco de preocupação para neoplasias de cabeça e pescoço [43]. Além disso, os sobreviventes do cancro da infância apresentam taxas modestamente mais baixos de fumar do que a população dos EUA em geral [44].

Dada a evidência disponível, a hipótese de que uma porção de malignidades subseqüentes entre sobreviventes de câncer Payá podem ser diretamente atribuídos à infecção por HPV . As infecções por HPV, com base em medições directas entre os indivíduos, têm sido associados com doenças malignas subseqüentes entre sobreviventes de câncer de adultos [45], mas a evidência semelhante com base na medição do estado da infecção pelo HPV não está disponível entre sobreviventes de câncer Paya. Nossas descobertas podem, assim, ser útil para estimular a pesquisa para explorar a relação entre as infecções por HPV e doenças malignas subseqüentes entre sobreviventes a longo prazo de cânceres Payá.