Abstract

Fundo

Os miRNAs são importantes reguladores de diferentes processos biológicos, incluindo tumorigênese. MiR-210 é um potencial fator prognóstico para a sobrevivência em pacientes com câncer de acordo com pesquisas clínicas anteriores. Foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise para resumir o significado do aumento da expressão de miR-210 no prognóstico dos cancros indicados.

Metodologia /Principais Achados

A presente revisão sistemática e meta-análise de 16 pesquisas incluídas 1809 pacientes com 7 tipos diferentes de cânceres de 7 países, e teve como objetivo explorar a associação entre a expressão de miR-210 e a sobrevivência de pacientes com câncer. Sobre-expressão de miR-210 pode prever a sobrevida global pobres (OS, HR = 1,33, 95% CI: 0,85-2,09,

P

= 0,210), mas o efeito não foi significativo. Enquanto o efeito preditivo na sobrevida livre de doença (DFS, HR = 1,89, 95% CI: 1,30-2,74,

P

= 0,001), sobrevida livre de progressão (PFS, HR = 1,20, 95% CI: 1,05-1,38,

P

= 0,007) e sobrevivência de recidiva livre (RFS, HR = CI 4,42, 95%: 2,14-9,15,

P

= 0,000) para os doentes com cancro da mama, cabeça primária e carcinoma de células escamosas do pescoço (CECP), cancro renal, sarcoma dos tecidos moles, osteosarcoma pediátrica, câncer de bexiga ou glioblastoma era certa. análise de subgrupo mostraram o efeito preditivo limitado de sobre-expressa miR-210 no OS do cancro da mama (HR = 1,63, 95% CI: 0,47-5,67,

P

= 0,443), o cancro da mama DFS (HR = 2.03, IC 95%: 0,90-4,57,

P

= 0,088), sarcoma OS (HR = 1,24, 95% CI: 0,20-7,89,

P

= 0,818) e OS câncer renal (HR = 1,16, 95% CI: 0,27-4,94,

P

= 0,842)

Conclusões /Significado

Esta revisão sistemática e meta-análise sugere que miR-210 tem. um efeito preditivo na sobrevida de pacientes com tipos de câncer estudados como indexados pelo sobrevida livre de doença, sobrevida livre de progressão e sobrevida livre de recidiva. Enquanto o efeito preditivo na sobrevida global, sobrevida global do cancro da mama, sobrevida livre de doença do cancro da mama, a sobrevida global ea sobrevida global sarcoma câncer renal não foi estatisticamente significativa

Citation:. Wang J, Zhao J, Shi M, Ding Y, Sun H, Yuan, F. et al. (2014) elevada expressão de miR-210 prediz pior sobrevida de pacientes com câncer: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 9 (2): e89223. doi: 10.1371 /journal.pone.0089223

editor: Irina V. Lebedeva, Universidade de Columbia, Estados Unidos da América

Recebido: 14 Outubro, 2013; Aceito: 17 de janeiro de 2014; Publicação: 20 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelos principais Military Medical S T Projeto de PLA para o “Plano Quinquenal de Reis” (AWS11C004), e do Programa de chave do “Plano Quinquenal de Reis” for Medical Desenvolvimento das Ciências de PLA (BWS11R02). O financiador não tem bom site para publicar. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

MicroRNAs são uma classe de pequenos RNAs não-codificantes cerca de 21 nucleótidos de comprimento, que regulam a cerca de 30% dos genes humanos ao nível da pós-transcrição e subsequentemente afectam os processos biológicos das células. Eles foram identificados para reprimir as traduções e /ou promover as degradações dos seus mRNAs alvo por se ligarem especificamente às regiões não traduzidas a 3 ‘dos ​​mRNAs [1]. A abundância de obras confirmaram o importante papel dos miRNAs na regulação da proliferação celular, diferenciação, apoptose, metabolismo, desenvolvimento e imunidade desde a sua primeira descoberta em 1993 [2].

Em 2002, uma pesquisa mostrava uma diminuição da expressão de miRNA-15a e miRNA-16-1 na célula B leucemia linfocítica crónica, que foi a primeira evidência de uma associação entre miRNA e câncer [3]. Depois disso, diferentes grupos descritos os perfis de miARN expressão em diversos tipos de cancros [4]. Agora é amplamente aceito que a função miRNAs como supressores de câncer ou oncogenes.

miR-210 é um miRNA hipoxia-induzida bem conhecidos que expressa em uma ampla gama de células. É um fator chave envolvendo na proliferação celular, respiração mitocondrial, reparo do DNA, biologia vascular e angiogênese [5]. Desde 2007 [6], [7], uma série de trabalhos mostraram o efeito prognóstico de miR-210 em diferentes tipos de câncer, como câncer de mama [8], câncer epitelial de ovário [9], linfoma difuso de grandes células B [10 ], cancros do pulmão [11], adenocarcinomas pancreáticos [12], cânceres renais [13] e assim por diante. A maioria das pesquisas revelou uma expressão elevada de miR-210 em tecidos de cancro, em comparação com tecidos normais, e que está relacionada com um resultado sobrevivência pobre [8], [11], [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [18], [19], [20], [21]. No entanto, não foram ainda relatórios mostrando os resultados opostos insignificantes ou [8], [9], [10], [14], [22], [23], [24]. Portanto, é essencialmente necessário para levar a cabo uma revisão sistemática e meta-análise para resumir os resultados globais publicados, e obter uma melhor compreensão sobre o significado da expressão de miR-210 no prognóstico de pacientes com câncer.

o estudo atual, literaturas afins globais foram coletadas para realizar uma revisão sistemática e meta-análise, e o risco de aumento da expressão de miR-210 para a sobrevivência de pacientes com câncer foi avaliada com sucesso.

Materiais e Métodos

Esta meta-análise foi realizada totalmente seguindo as orientações dos itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) 2009 Checklist (https://www.prisma-statement.org/statement.htm) e meta-análise de Estudos observacionais em grupo Epidemiologia (MOOSE) [25]. A lista de verificação PRISMA 2009 e MOOSE Checklist para o nosso estudo são mostrados em materiais complementares (Checklist S1 e S2) Checklist

Identificação de Elegível Estudos

Nós sistemática e cuidadosamente procurou a linha Pubmed (http.: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) e Embase (https://www.embase.com/home) de 1993 a 04 de dezembro de 2013 para recolher as literaturas relacionadas, usando “miR-210 e câncer”, “miR-210 e carcinoma”, “miR-210 e tumor”, “miR-210 e neoplasia” como palavras-chave, respectivamente. Nós estabelecemos nenhuma limitação avançados ao pesquisar as bases de dados ambos. Todos os resultados de pesquisa foram verificados por atravessar os títulos e resumos. As duplicações foram removidos directamente. Registros eram elegíveis se se verificarem as seguintes critérios: (i) estudaram pacientes com qualquer tipo de carcinoma; (Ii) mediram a expressão de miR-210 em tecido canceroso ou soro; e (iii) que investigou a relação entre o nível de expressão de miR-210 e os resultados de sobrevivência

Os artigos foram excluídos de acordo com os seguintes critérios:. (i) críticas, comentários, resumos de conferências, cartas ou estudos de laboratório, (ii ), com apenas a expressão de um conjunto de outros do que um separados um miRNAs, (iii) falta de informações essenciais ou não pode estimar HR pelos dados apresentados

.

Em caso de vários relatórios sobre o mesmo estudo, foram selecionados aquele com mais detalhes para meta-análise. As referências dos relatórios selecionados também foram verificados por quaisquer estudos elegíveis possíveis. Quanto aos artigos sem dados essenciais, enviamos pedido aos autores por e-mail, e só qualificou o único com dados fornecidos suficientes.

Informações dos relatórios elegíveis, como títulos, resumos e textos completos foi de forma independente e cuidadosamente identificado por três revisores (Wang, Shi e Ding). Zhao e Sun verificados estes artigos extraídos por uma segunda vez. Estes comentadores (Wang, Shi, Ding, Zhao e Sun) discutiu para resolver qualquer desacordo ou consultado com os comentadores seniores (Zou e Yuan).

Quality Assessment

Todos os estudos incluídos foram avaliados de acordo para a lista de verificação revisão crítica da Cochrane Centre Dutch proposto por MOOSE [25]. Os pontos-chave foram as seguintes: (i) informações suficientes da população do estudo, (ii) informações suficientes do carcinoma, (iii) descrição clara do desenho do estudo, (iv) descrição clara da avaliação de resultados, (v) descrição suficiente de miR -210 medição, (vi) descrição clara de corte de miR-210 e (vii) período suficiente de acompanhamento. Foram excluídos os estudos sem mencionar todos esses sete pontos.

Extração de dados e conversão

Os dados foram extraídos de forma independente em formas de coleta de dados padronizados. Os dados extraídos incluídos os seguintes dados: (i) Publicação informações: nome e publicação último ano do primeiro autor; (Ii) as características dos pacientes: o tamanho da amostra, doença, estágio da doença, tipo histológico e seguimento; (Iii) a medição miR-210 e do valor de corte; e (iv) de RH da elevada miR-210 para a sobrevida global (OS), sobrevida livre de recidiva (RFS), sobrevida livre de progresso (PFS), a sobrevida livre de doença (DFS), bem como seus intervalos de confiança de 95% ( CI) e

P

valores. Se estiver disponível, as horas com os ICs de 95% e

valores

P foram coletadas a partir do artigo original ou nos correspondentes E-mails. Se não, nós calculamos horas e seus ICs de 95% utilizando os dados de óbitos observados /recorrências de cancro, os dados de amostras em cada grupo ou os dados fornecidos pelos autores. Se apenas as curvas de Kaplan-Meier estavam disponíveis, foram extraídas de dados a partir das parcelas de sobrevivência gráficas e estima as horas. Todos os cálculos mencionados acima foram baseados nos métodos fornecidos pelo Parmar, MK et al [26] e Tierney, JF et al [27].

Análise Estatística

O teste de heterogeneidade de combinados RHs foi realizada utilizando o teste Q de Cochran e estatística Higgins I-quadrado. A

valor de P 0,05 e /ou I

2 50% foi considerado estatisticamente significativo. Um modelo de efeito aleatório (Der Simonian e Laird método) foi aplicada, se foi observada heterogeneidade, enquanto um modelo de efeito fixo foi utilizado na ausência de heterogeneidade entre os estudos (

P

≥0.05, eu

2≤ 50%). Os fatores contribuíram para heterogeneidades foram analisados ​​por análise de sub-grupo, regressão meta ou análise de sensibilidade. viés de publicação foi avaliada utilizando o gráfico de funil com o teste indicador de viés do Egger [28]. Todas as análises foram realizadas com ‘STATA: Análise de Dados e Statistical Software’. V11

Resultados

Características de Estudos

Foram coletadas 449 registros de Pubmed e 1253 de Embase na primária pesquisa e excluídos de 1283 duplicatas dos 1702 registros iniciais. Após a triagem dos títulos, resumos, tipos de publicação de textos completos e do resto 419 registros, 17 registros foram qualificados para o presente estudo. Em seguida, as referências desses registros qualificados foram manualmente controlados e 1 registro adicional [29] foi encontrado e incluídos. Foram excluídos os dois artigos que mostram apenas a conclusão sem dados essenciais. Finalmente, temos 16 registros para revisão sistemática e meta-análise [8], [14], [17], [19], [20], [22], [23], [24], [29], [ ,,,0],30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]. FIG. 1 mostrou o diagrama de fluxo de selecção estudo candidato em nosso estudo.

As principais informações dos 16 artigos foi resumido na Tabela 1. Todos os 16 artigos foram retrospectiva no design. Os recolhidos 1809 pacientes eram provenientes do Reino Unido, Alemanha, Austrália, Grécia, Japão, China e Estados Unidos. Os pacientes foram diagnosticados com uma variedade de cânceres, incluindo câncer de mama, cabeça primária e carcinoma de células escamosas do pescoço (CECP), cancro renal, sarcoma dos tecidos moles, osteosarcoma pediátrica, câncer de bexiga e glioblastoma. De todos os estudos, 7 foram focados em câncer de mama (n = 955) [8], [17], [19], [29], [32], [33], [36], 3 sobre o câncer renal (n = 182) [22], [31], [35] e 2 no sarcoma (n = 546) [23], [34]. Catorze dos 16 estudos avaliaram a expressão de miR-210 por PCR quantitativo, um método amplamente utilizado para quantificação miARN. Todos os estudos mediram a expressão de miR-210 em amostras de tumores recolhidos exceto uma pesquisa no soro [33]. Mesmo a maioria das pesquisas média /mídia preferida, como valores de corte, ainda havia registros usando tercentiles [19], [23], quartil [8], [14], [33] ou o máximo valor da expressão tecido normal [31] em vez disso. O tempo de seguimento variou de 20 meses a 180 meses, e atingiu mais de 100 meses em 11 pesquisas. Todas as horas e os seus 95% de cis nos artigos recolhidos foram mostrados na Tabela 2. Nós cuidadosamente resumidos todos os detalhes de ensaio disponível na tabela 3. Em primeiro lugar, excepto 2 pesquisas nada mencionado sobre as suas referências internas, 7 pesquisas utilizado um molecular como a sua interna referências, 3 pesquisas utilizadas 2 e 4 pesquisas utilizado 3. Em segundo lugar, 6 pesquisas foram a falta de informação do método de análise de expressão, 7 pesquisas utilizadas ΔΔCt, 1 utilizado o valor Cp, 1 utilizado o valor Cq e 1 usada valor ΔΔCq. Em terceiro lugar, as expressões de miR-210 foram bastante diferentes umas das outras. Duas pesquisas não fornecem os níveis de miR-210 expressão, uma pesquisa listadas apenas o

valor P

, 7 pesquisas utilizadas mudanças dobra como o nível de miR-210 expressão, eo resto 6 pesquisas mostrou que o miR- 210 nel de express normalizados para as suas referências internas. Quanto aos métodos de avaliação de risco, 2 pesquisas utilizada a regressão univariada, 10 pesquisas utilizadas curvas de Kaplan-Meier eo resto 4 utilizadas múltipla modelo função dos riscos proporcionais de Cox.

Resultados Meta-análise

Para estudos avaliando oS de pacientes, uma HR reunidas e seu IC95% foram calculados com um modelo aleatório devido à grande heterogeneidade entre os estudos (

P

= 0,000, eu

2 = 74,0%). O resultado mostrou que a maior expressão de miR-210 pode prever pobres OS, eo HR reunidas era (IC 95%: 0,85-2,09) 1,33 (Fig. 2a), no entanto, o efeito não atingiu o nível de significância estatística (

P

= 0,210). Como os estudos de testes DFS não eram de heterogeneidade óbvia (

P

= 0,144, eu

2 = 39,3%), foi utilizado um modelo fixo para reunir os RHs, eo HR reunidas 1,89 (95% CI :. 1,30-2,74) (Fig 2b) revelou que a sobre-expressão de miR-210 significativamente previu pobres DFS (

P

= 0,001). Para artigos relatando PFS (n = 3) e RFS (n = 2) como as suas avaliações de resultados, os resultados dos testes de heterogeneidade foram

P

= 0,382 e eu

2 = 0,0%, e

P

= 0,992 e eu

2 = 0,0%, respectivamente. Portanto, um modelo fixo foi usado para calcular a FC agrupados, eo HR reunidas para PFS foi de 1,20 (95% CI: 1,05-1,38,

P

= 0,007) (Fig 2b.) E 4,42 para a RFS ( IC 95%:.. 2,14-9,15,

P

= 0,000) (Fig 2b), indicando que alto nível de miR-210 expressão foi relacionada à má PFS, e pior ainda para RFS

(A) teste de sobrevivência global. Os dados de sobrevivência de 14 registros foram reunidas para calcular a sobrevida global. O modelo de análise de efeitos aleatórios mostrou que o HR reunidas para a sobrevida global é de 1,33, com 95% CI 0,85-2,09, e

P valor

é 0,210. dados (B) de sobrevida foram apresentados como a sobrevida livre de doença, sobrevida livre de recidiva-e sobrevida livre de progressão. O modelo de análise efeito correção foi usado para calcular os RHs agrupados, e os resultados foram HR (IC 95%: 1,30-2,74,

P

= 0,001) = 1,89 para DFS, HR = CI 4,42 (95%: 2,14-9,15,

P

= 0,000) para a RFS, e HR IC = 1,20 (95%:. 1,05-1,38,

P

= 0,007) para PFS

também foi realizada análise de subgrupo no cancro da mama, o cancro renal e sarcoma. Em primeiro lugar, as horas para OS (n = 5) e DFS (n = 4) em artigos que envolvem o câncer de mama foram reunidas. Como uma heterogeneidade óbvia (

P

= 0,000 e eu

2 = 82,3%) existia nestas pesquisas de OS, um modelo aleatório foi utilizado para reunir as horas. O HR combinados, (IC 95%: 0,47-5,67,

P

= 0,443) 1,63 (Fig. S1) indicou que sobre-expressa miR-210 não se prever com precisão pobres OS para pacientes com câncer de mama. Foi utilizado um modelo aleatório para calcular o HR combinada para DFS, como houve heterogeneidade (

P

= 0,061 e eu

2 = 59,3%). O HR agrupada (IC 95%: 0,90-4,57,

P

= 0,088) 2,03 (Fig. S2) mostrou miR-210 foi um preditor potencial de má DFS no cancro da mama. Nos 3 artigos sobre câncer renal usando OS para avaliar o resultado, a heterogeneidade foi significativa (

P

= 0,016 e eu

2 = 76,0%) cálculo, eo modelo aleatório produziu o HR combinados como 1,16 ( IC 95%: 0,27-4,94,

P

= 0,842) Fig. S1), o que implica a associação entre a sobre-expressa miR-210 e pobres OS não foi significativa no câncer renal. Grande heterogeneidade (

P

= 0,005 e eu

2 = 87,3%) foi confirmado em 2 relatórios usando OS como valor de avaliação do resultado sarcoma, eo HR combinado atingiu 1,24 (IC 95%: 0,20-7,89,

P

= 0,818) (Fig. S2) através do cálculo com um modelo aleatório. Portanto, a sobre-expressa miR-210 não pode prever exatamente mau resultado de pacientes com sarcoma.

Resultados Análise Heterogeneidade

heterogeneidade Óbvio dos sujeitos foi encontrada em 5 dos grupos de análise 8 (OS para tudo,

P Art 0,05, I

2 = 72,0%; OS para câncer de mama,

P

= 0,000 e eu

2 = 82,3%; OS para o câncer renal ,

P

= 0,016 e eu

2 = 76,0%; DFS para câncer de mama,

P

= 0,061 e eu

2 = 59,3%, e OS para o sarcoma, P = 0,005 e eu

2 = 87,3%). Os mais possíveis fontes de heterogeneidade também foram analisados ​​por diferentes métodos. Por um lado, uma vez que a heterogeneidade do grupo de análise OS (14 estudos) era óbvio (

P Art e

2 = 72,0% 0,05 I), dividimos os 14 estudos em 3 câncer de tipo específico grupos de análise (5 estudos sobre o cancro da mama, 3 estudos para o câncer renal e 2 estudos sobre sarcoma). A heterogeneidade ainda era evidente nas 3sub-grupos, de modo que o tipo de câncer não podia apenas explicar a heterogeneidade no grupo de análise OS. Por outro lado, realizamos uma regressão meta para avaliar os potenciais factores responsáveis ​​pela heterogeneidade óbvia. Como resultado, o ano de publicação (

P

= 0,075), os valores de corte (

P

= 0,228), origem pacientes (

P

= 0,252), o risco método de avaliação (

P

= 0,275), tempo de seguimento (

P

= 0,280), tipo de câncer (

P

= 0,453), o tamanho da amostra (

P

= 0,944) contribuíram para a heterogeneidade de uma forma ou de outra. Para os grupos com menos de 10 estudos (regressão meta não é adequada para buscar as fontes de heterogeneidade), foi realizada a análise de sensibilidade. No grupo de análise de sistema operacional para o cancro da mama, a heterogeneidade foi significativa (

P

= 0,000 e eu

2 = 82,3%). Quando o estudo Camps ‘foi retirado da análise, a heterogeneidade tornou-se insignificante (

P

= 0,228 e eu

2 = 30,7%). Portanto, chegamos a uma conclusão que o estudo Camps ‘foi responsável pela heterogeneidade. Em outros 2 grupos de análise, os campos ‘, o estudo de Wotschofsky foram responsáveis ​​pela heterogeneidade do grupo de análise DFS para o cancro da mama e grupo de análise OS para o câncer renal respectivamente.

viés de publicação

Finalmente, a publicação viés dos estudos incluídos foi avaliada através de gráficos de funil e testes de Egger. Como mostrado na Fig. 3, as parcelas do funil foram quase simétrica. Em OS, DFS e meta-análise de PFS, o

P valores

de intercepções de regressão de Egger foram 0,973, 0,578 e 0,378, respectivamente. Assim, não havia nenhuma evidência de viés de publicação significativo em nossa meta-análise.

Discussão

miR-210 é um miRNA relacionadas com a hipóxia extensivamente estudada, enquanto a hipóxia é um importante processo fisiopatológico no câncer sólido. Pesquisas revelaram que a expressão de miR-210 foi elevada em uma variedade de tumores sólidos, incluindo o cancro da mama, cancro do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, câncer de pâncreas, tumores orais, câncer hepatocelular (HCC), carcinoma adrenocortical (ACC ), câncer de cólon, câncer de ovário, glioblastoma, melanoma maligno e câncer de células renais. No entanto, a infra-regulação de miR-210 em carcinoma epidermóide de esôfago humano tecidos (CCEE) e as linhas celulares derivadas também foi relatada [37], [38], [39], [40].

transcricionalmente regulados pelo factor induzido por hipoxia (HIF), o miR-210 controla a resposta celular à hipoxia [5] e, de certa forma, ajuda as células a adaptar-se a hipoxia. impulsionado por hipoxia miR-210 tem como alvo directamente E2F3 para inibir a proliferação de células em várias linhas de células, incluindo queratinócitos, células de cancro do ovário e células de rim embrionário humano [9], [41], [42]. E2F3 poderia promover a proliferação de células, permitindo a progressão do ciclo celular de G1 para a fase S e a iniciação da replicação de ADN [43], [44], [45]. Pesquisas em tecidos de cancro e células [41], [42] provaram miR-210 poderia inibir a proliferação de células através de um receptor do factor de crescimento de fibroblastos -like 1 (FGFRL1) mecanismo dependente (FGFR) desde FGFRL1 promove a proliferação de células, facilitando a progressão do ciclo celular. Homeobox A1 (HOXA1) é também um alvo de miR-210, e a sobre-expressão de HOXA1 não só induziu a activação de p44 /42 MAP cinase para suportar a proliferação celular mas também inverteu o efeito inibidor de miR-210 no crescimento celular. Assim, o miR-210 pode inibir a proliferação celular através da segmentação HOXA1 [46], [47]. No entanto, sobre-expressa o miR-210 poderia inibir a morte celular, promover a sobrevivência celular através da supressão de BCL2 /adenovirus E1B de 19 kDa de proteína que interage com a proteína 3 (BNIP3) em células progenitoras neurais (NPC) [48]. elevada expressão de miR-210 poderia também aumentar as taxas de sobrevivência ao longo de Akt e da actividade de ERK em células estaminais mesenquimais humanas (hMSCs) com hipoxia [49]. Além disso, o miR-210 é encontrado para ser um dos componentes responsáveis ​​pela radiorresistência no cancro do pulmão de células H1975 linhas humanos [50]. O que Devemos também notado é que, visando MNT, um antagonista MYC, miR-210 promove a progressão do ciclo celular em células transformadas tais como células cancerígenas do cólon e células cancerosas cervicais [51]. Esta contradição sugere um efeito orientada ao contexto celular de miR-210, e é apoiada por nossos dados como os RHs variado com diferentes tipos de câncer.

MIR-210 deprime metabolismo mitocondrial, visando ferro-enxofre montagem de cluster homólogo 1 /2 (ISCU 1/2), que catalisa a montagem de [4FE-4S] e [2Fe-2S] clusters de Fe-S para apoiar as funções mitocondriais [52], [53]. Além disso, a montagem do citocromo oxidase de proteína-10 (COX-10) e succinato desidrogenase subunidade D (SDHD) são todos os alvos de miR-210 [53], [54]. Assim, o miR-210 pode ser um inibidor potente da respiração mitocondrial por segmentação ciclo do TCA e atividade da cadeia de transporte de electrões, e este baixo-ajuste de oxidação da glucose podem diminuir o dano de hipoxia, um indutor de angiogénese condição em tumores sólidos. Por outro lado, sobre-expressa o miR-210 contribui para a angiogénese após isquemia cerebral através da activação da via de sinalização do entalhe [55], enquanto que o miR-210 inibidor anula e 210 mímico recapitula os efeitos pró-angiogénicas por tratamento com VEGF na pós-expansão das células CD34 + [56].

miR-210 foi relatado recentemente para parar o reparo do DNA diretamente pela ligação ao 3 ‘UTR de RAD52 [57], uma proteína que corrige DNA ruptura de fita dupla, reparos lacunas DNA de cadeia simples e facilita a invasão mediada por RAD51 cadeia durante a recombinação homóloga [58], [59]. Por outro lado, o miR-210 promove a angiogénese por inibição A3 efrina (EFNA3) [60], [61], ou atacar directamente na proteína-tirosina-fosfatase 1B (PTP1B) [61], [62]. Bianchi et al. relatado um fármaco de ligação de ADN, mitramicina, promove a diferenciação eritróide, induziu a expressão de miR-210 em células progenitoras eritróides [63]. Outro relatório [64] mostrou miR-210 promove a proteína morfogénica óssea (BMP) induzida a diferenciação osteoblástica via segmentação ACVR1B. Além disso, o miR-210 suporta a sobrevivência de células estaminais sob condição de hipóxia foi demonstrado [65].

Até agora, os resultados experimentais de laboratório revelaram que o miR-210 pode ser essencial para a sobrevivência células cancerosas. Nesta meta-análise, temos 8 horas agrupados de 1697 pacientes com 7 tipos de câncer diferentes relatados por 15 pesquisadores de 7 países. Em conclusão, a sobre-expressão de miR-210 previram pobre sobrevida de pacientes com câncer. Nosso resultado da análise foi consistente com uma meta-análise anterior [66] sobre o miR-210 nível de expressão e sobrevida do paciente de câncer de mama. Na análise anterior, a HR agrupada do sistema operacional a partir de apenas 4 registros foi 3,39 (IC 95%: 2,04-5,63,

P Art 0,05) para os cânceres de mama, mas o autor erroneamente atribuído o HR para RFS ao RH para oS na pesquisa de Toyama [19].

Embora o efeito preditivo de miR-210 foi estatisticamente provado, deve ser cuidadosamente compreendida pelas seguintes razões. Em primeiro lugar, embora o HR combinada para OS foi de 1,62, considerando a sua ValorP 0,05, o efeito preditivo não era muito forte. Enquanto as horas de DFS, PFS, RFS, DFS para o câncer de mama e OS para o sarcoma variou 1,20-4,42 com todos os valores de P 0,015, mas os números de pesquisas para o cálculo RHs foram todos ≤5. Em segundo lugar, incluímos somente artigos em Inglês, a rigor, isso pode resultar na falta de pesquisas elegíveis publicada em outros idiomas. Em terceiro lugar, várias HRs foram calculados com base nos dados extraídos a partir da curva de sobrevivência, e isto pode trazer erros embora pequenas. Em quarto lugar, temos reunidas RHs de diferentes artigos com diferentes valores de corte, devido a limitações de métodos. Nós não poderíamos criar uma linha de base referindo-se a miR-210 elevada expressão também. As informações dos estudos incluídos revelou que a heterogeneidade poderia ser atribuída às diferenças nos anos de publicação, os tipos e fases do câncer, os tamanhos de amostra, os valores de corte de miR-210, as durações de acompanhamento e os métodos de avaliação de risco. Realizamos sub-grupo de análise, regressão meta e análise de sensibilidade para descobrir as possíveis fontes de heterogeneidade. Então, esses fatores e estudos devem ser prestado mais atenção quando as conclusões relativas foram levados em consideração. Porque as diferenças podem ter um efeito de confusão residual dentro dos estudos relativos, nós tentativa de minimizar o efeito usando um modelo de efeitos aleatórios. Além disso, embora nenhum viés de publicação significativa foi detectada na meta-análise, o tamanho registros não era grande o suficiente para garantir a conclusão. Duas pesquisas [8], [33] sobre câncer de mama recolhido suas amostras de pacientes após um período de tratamento, 3 pesquisas sobre HNSCC, cancro da mama, cancro da bexiga [14], [17], [24] enfatizou que suas amostras foram obtidos a partir de pacientes não tratados, enquanto que o resto 11 pesquisas [19], [20], [22], [23], [29], [30], [31], [32], [34], [35], [ ,,,0],36] não exatamente mencionar esta questão. Teoricamente, os tratamentos podem influenciar a expressão de miR-210 em amostras de cancro, no entanto, nenhuma das pesquisas referidas o efeito do tratamento em horas ou miR-210 expressão, e nenhuma conclusão pode ser desenhada de acordo com os dados actuais.

Até o momento, miRNAs têm sido amplamente considerado como supressor oncogene /câncer, no entanto, várias preocupações deve ser salientado. (I) Oncogenesis foi um processo complicado em nossos corpos que envolvem inúmeras vias moleculares, e considerando isso, um conjunto de miRNAs pode representar mais precisamente prognóstico do câncer. (Ii) Falta de padrão sistêmico de miRNAs ou um padrão de referência miRNA tornou difícil a explorar a sua aplicação clínica. Por exemplo, nos estudos incluíram, diferentes valores de corte foram usadas para estratificar os níveis de expressão de miR-210. Não está claro se a cada tipo de câncer é dono de seu valor de corte específico de miRNA individual ou compartilha o mesmo valor de cut-off com os outros. (Iii) Ainda que vários trabalhos tenham relatado os potenciais papéis de miARNs em tratamento de quimioterapia /terapia de radiação [67], [68], [69], a eficiência e a viabilidade de terapias de miARN, tais como interferindo na expressão de um miARN específico ou de um conjunto deles, e avaliar o efeito colateral, ainda precisam ser investigados. (Iv) A maioria das pesquisas incluídas detectada expressão miRNA em amostras de tecido de câncer, e que certamente combinando a idéia clínico atual do padrão ouro para o diagnóstico determinista. A detecção simultânea de miRNA no soro pode dar mais informações sobre a resposta do hospedeiro eo prognóstico apesar de amostras de tecido de câncer representam a condição do tecido do cancro de forma mais adequada do que as amostras de soro fazer.

Conclusão

Este meta- análise resumidas as pesquisas globais sobre a relação de expressão de miR-210 aberrante e sobrevida do paciente de câncer, e esclareceu que a sobre-expressão de miR-210 em vários tipos de câncer não prever pior sobrevida dos pacientes. Dada a limitação da análise atual, ele deve ser cauteloso para apreciar a conclusão, e novas investigações clínicos são necessários para testemunhar a associação entre o miR-210 e prognóstico do câncer, bem como a eficiência de terapias.

Informações de Suporte

Figura S1.

análise de subgrupo: parcelas Forrest de estudos que avaliaram as taxas de risco de elevada expressão de miR-210, em comparação com baixa expressão na análise de subgrupo. O modelo de efeito aleatório é usado para reunir as horas. Quanto à sobrevida global de cancro da mama, HR = 1,63 (IC 95%: 0,47-5,67,

P

= 0,443), a sobrevida global para o câncer renal, HR = CI 1,16 (95%: 0,27-4,94,

P

= 0,842)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089223.s001

(TIF)

Figura S2.

análise de subgrupo: parcelas Forrest de estudos que avaliaram as taxas de risco de elevada expressão de miR-210, em comparação com baixa expressão na análise de subgrupo. O modelo de efeito aleatório é usado para reunir as horas. Quanto à sobrevida global para o sarcoma, HR (IC 95%: 0,20-7,89, P = 0,818) = 1,24, sobrevida livre de doença de câncer de mama, HR = 2,03. (IC 95%: 0,90-4,57, P = 0,088)

doi: 10.1371 /journal.pone.0089223.s002

(TIF)

Checklist S1. Itens | Relato preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) 2009 Checklist

doi: 10.1371. /Journal.pone.0089223.s003

(DOC)

Checklist S2.

Meta-análise de estudos observacionais no grupo Epidemiologia (MOOSE) Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089223.s004

(DOC)