Abstract

Fundo

Os estudos epidemiológicos têm relatado associação inconsistente entre obesidade e risco de bexiga câncer, e a relação dose-resposta entre eles não foi claramente definida.

Métodos

realizou-se uma meta-análise para resumir evidências de estudos epidemiológicos sobre este ponto. artigos relevantes foram identificados através de pesquisa do PubMed e Web of Science a 30 de setembro de 2014. Nós agrupados os riscos relativos de estudos individuais usando modelo de efeito aleatório, e a relação dose-resposta foi estimada utilizando modelo de spline cúbica restrito.

resultados

foram incluídos Quinze estudos de coorte com 38.072 casos de câncer de bexiga entre 14,201,500 participantes. Em comparação com peso normal, os riscos relativos agrupados e correspondentes intervalos de confiança de 95% de câncer de bexiga foram 1,07 (1,01-1,14) e 1,10 (1,06-1,14) para preobese e obesidade, com moderada (

I

2

= 37,6%,

P

= 0,029) e baixa (

I

2

= 15,5%,

P

= 0,241) heterogeneidades entre os estudos, respectivamente. Em uma meta-análise dose-resposta, índice de massa corporal (IMC) foi associado com o risco de cancro da bexiga de uma forma linear (

P

não-linearidade = 0,467) eo risco aumentado de 4,2% para cada 5 kg /m

2 aumento. No viés de publicação significativa foi encontrada (

P

= 0,912 para o teste de Begg,

P

= 0,712 para o teste de Egger).

Conclusões

Os resultados deste dose-resposta meta-análise sugerem a obesidade está associada ao aumento do risco-linear de cancro da bexiga

Citation:. Sun JW, Zhao LG, Yang Y, Ma X, Wang YY, Xiang YB (2015) obesidade e risco de cancro da bexiga: uma relação dose-resposta de meta-análise de 15 estudos de coorte. PLoS ONE 10 (3): e0119313. doi: 10.1371 /journal.pone.0119313

Editor do Academic: Hari K. Koul, Louisiana State University Health Sciences Center, Estados Unidos

Recebido: 17 de julho de 2014; Aceito: 12 de janeiro de 2015; Publicação: 24 de março de 2015

Direitos de autor: © 2015 Sun et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado pelo fundo de Shanghai Serviços de Saúde Key disciplinas e especialidades Foundation. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Uma estimativa de 429,793 novos casos e 165,068 mortes por cancro da bexiga ocorreu em 2012 em todo o mundo [1]. fatores de risco estabelecidos para o câncer de bexiga incluem tabagismo, infecção esquistossomótica, a exposição ocupacional a agentes cancerígenos específicos, tais como aminas aromáticas, beber água da torneira com arsênico e história familiar de cancro da bexiga [2]. Nas últimas décadas, extensas evidências sugeriram possíveis associações entre obesidade e muitos cânceres [3-10], que é convincente para a obesidade como fator de risco para o câncer de esôfago [4], pâncreas [5], cólon e reto [6], endométrio [7,8], rim [9], e de mama pós-menopausa [10]. No entanto, estudos epidemiológicos reportaram associações inconsistentes entre o índice de massa corporal (IMC, peso em quilos dividido pelo quadrado da altura em metros) eo risco de cancro da bexiga [11-25]. Quando os resultados foram combinados em uma meta-análise publicada em 2013 [26], a obesidade foi associada com um aumento de 10% no risco de cancro da bexiga. Na análise de subgrupo, no entanto, esta revisão anterior não tinha analisado a influência de possíveis fatores de confusão (e g: atividade física, consumo de álcool e história familiar de câncer) sobre a associação entre obesidade e risco de câncer de bexiga. Enquanto isso, ele não examinou a forma exata da relação dose-resposta entre o IMC eo risco de câncer de bexiga.

Por isso, realizamos uma revisão sistemática e uma dose-resposta meta-análise de estudos de coorte publicados para atualizar e expandir a meta-análise anterior. Além disso, foi avaliada a influência da preobese e obesidade no risco de cancro da bexiga separadamente.

Materiais e Métodos

Literatura pesquisa

Os artigos foram identificados usando a PubMed e Web of Science bases de dados através de 30 de setembro de 2014, com os termos: “índice de massa corporal”, “IMC”, “overweight”, ou “obesidade”, juntamente com “câncer de bexiga” ou “neoplasia de bexiga”. foram impostas restrições. Além disso, as listas de referências dos artigos recuperados foram selecionados para estudos de qualificação.

Os critérios de elegibilidade

Dois autores (J-WS e L-GZ) confirmou independentemente a elegibilidade dos estudos com base na critério de seleção. Para ser incluído, o estudo teve que usar desenho de coorte, relatam os RR /h com correspondente intervalo de confiança de 95% (IC) ou apresentaram dados para calcular estes. Os estudos foram excluídos se o estudo avaliou associação de IMC eo risco de câncer de bexiga com razões de incidência padronizadas. Quando várias publicações do mesmo estudo estavam disponíveis, usamos tanto o mais recente publicação ou a publicação com informações mais-aplicável e o maior número de casos. Discrepâncias entre os dois revisores foram resolvidos por discussão

Os dados de extração

Dois investigadores (J-WS e L-GZ) extraídos os seguintes dados de cada estudo incluído:. Sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país ou região, o nome do estudo, sexo, idade, tamanho da amostra (número de casos, participantes ou pessoas-anos), tempo de acompanhamento, avaliação do IMC (medido ou auto-relatado), estimativas de risco e 95% de confiança intervalos, co-variáveis ​​ajustados para na análise multivariada. Para estudos que relataram várias RRS multivariada-ajustada, foram selecionadas as estimativas de risco que ajustados para a maioria dos potenciais fatores de confusão. O IMC (kg /m

2) em adultos foi classificada da seguinte forma: peso normal, 18,50-24,99; preobese, 25,00-29,99; obesidade, ≥30 [27].

A análise estatística

estimativas Resumo RR com seus correspondentes intervalos de confiança de 95% foram obtidos usando um modelo de efeito aleatório [28] com base na heterogeneidade estatisticamente significativa. A heterogeneidade foi avaliada usando

Q Restaurant and

I

2

-Estatísticas (

P Art 0,10 ou

I

2 50% foi utilizada como um indicador de limiar heterogeneidade estatisticamente significativa) [29]. Se um estudo relatou estimativas de risco para homens e mulheres separadamente, incluímos ambas as estimativas de risco na meta-análise, porque eles foram baseados em amostras independentes. Análises de subgrupo foram realizadas através de uma série de características-chave de estudo para investigar o efeito de possíveis fatores de confusão, tais como gênero (homens, mulheres), local de estudo (Ásia, Europa, América do Norte), avaliação do IMC (medida, auto-relatado), duração do acompanhamento ( 10 anos, ≥10years), ajuste para tabagismo (sim, não), atividade física (sim, não), consumo de álcool (sim, não) e história familiar de câncer (sim, não). viés de publicação foi avaliada por meio do teste de Egger [30] e teste de Begg [31].

Para a análise dose-resposta, os números dos resultados e pessoas /pessoas-ano para pelo menos três categorias de IMC, e meios ou medianas das categorias, ou se não for relatado nos estudos, os pontos médios estimados das categorias teve de estar disponível. Quando as categorias extremas do IMC foram open-ended, utilizou-se a largura do lado categoria close-terminou para estimar os pontos médios [32]. Porque a referência de exposição são diferentes ou não de zero entre os estudos, foi utilizado doses centradas (cada dose não-referência original menos a dose de referência dentro de um estudo) para resumir relação dose-resposta [33]. Foi realizada uma meta-análise de 2 estágios de efeitos aleatórios dose-resposta para examinar a tendência potencial entre o IMC eo risco de câncer de bexiga [34, 35]. Este foi aplicado pela modelagem IMC usando o modelo de ajuste cúbico restrito com três nós (2 transformações de spline) escolhidos os 10%, 50% e 90% percentis da distribuição [36]. Na primeira etapa, um modelo de ajuste cúbico restrita foi montado por meio de regressão generalizadas de mínimos quadrados, levando em conta a correlação dentro de cada conjunto de riscos relativos específicos para estimar os 2 coeficientes nivel de estudo e a matriz de covariância dentro-estudo [34, 35]. Na segunda etapa, obtivemos as estimativas globais com efeitos aleatórios, reunindo as estimativas dos coeficientes específicos de estudo e matrizes de variância /covariância que tinham sido obtidos na primeira fase [37]. Consequentemente, as estimativas combinadas das horas para os grupos de IMC ter em conta tanto a variação dentro dos estudos e da variação entre os estudos. Calculou-se um

P

-valor de não-linearidade ao testar a hipótese de que o coeficiente do segundo filamento era diferente de zero [34]. Para o estudo incluído na análise dose-resposta, estimamos um RR e os intervalos de confiança de 95% para um 5 kg /m

aumento de 2 no IMC.

Para avaliar se o resumo dos resultados são robustos, realizamos duas análises de sensibilidade: primeiro, omitindo um estudo em um momento e examinar a influência de cada estudo individual sobre o risco relativo global; em segundo lugar, o uso de outros percentis (5, 35, 65 e 95%) da distribuição como nós para dose-resposta meta-análise.

Todas as análises estatísticas foram realizadas com o Stata, version12 (Stata Corp, College Station, TX).

foram considerados estatisticamente significativos valores de P

de menos de 0,05.

Resultados

características do estudo

Um fluxograma da identificação de estudos relevantes é mostrado na Figura . 1. Quinze estudos de coorte com 38.072 casos de câncer de bexiga entre 14,201,500 participantes foram incluídos em nossa meta-análise. Seis estudos realizados na América do Norte, 5 no Europeu, 2 em asiática, 1 na Austrália, e 1 foi a síndrome metabólica e projeto Cancer (Me-Can) com indivíduos recrutados a partir de Noruega, Suécia e Áustria. Sete estudos [11-15,18,23] foram incluídos na análise de resposta à dose. Poucos estudos controlados para a atividade física [12,14,19] e consumo de álcool [12,14,19,22], mas 12 estudos [11-15,17-21,23,24] controlada por tabagismo. Características dos estudos incluídos nesta meta-análise foram apresentados na Tabela S1.

meta-análise categórica

Em comparação com peso normal, os riscos relativos agrupados e os correspondentes de confiança de 95% intervalos de cancro da bexiga foram 1,07 (1,01-1,14) e 1,10 (1,06-1,14) para preobese (Fig. 2) e obesidade (Fig. 3), com moderado (

I

2 = 37,6% ,

P

= 0,029) e baixa (

I

2 = 15,5%,

P

= 0,241) heterogeneidades entre os estudos, respectivamente. A RR resumo para cada 5 kg /m

2 aumento do IMC foi de 1,04 (95% CI 1,01-1,07,

I

2 = 32,1%,

P

= 0,172 ) (S1 Fig)

Squares indicam riscos relativos específicos de estudo (tamanho do quadrado reflete o peso específico do estudo estatístico, ou seja, o inverso da variância)..; linhas horizontais representam 95% IC; o diamante indica a estimativa de risco relativo sumário com seu IC95%. CI, intervalo de confiança

Squares indicam-estudo específico riscos relativos (tamanho do quadrado reflete o peso estatístico específico do estudo, ou seja, o inverso da variância.); linhas horizontais representam 95% IC; o diamante indica a estimativa de risco relativo sumário com seu IC95%. CI, intervalo de confiança.

dose-resposta meta-análise

Usando modelo de spline cúbica restrito, o resultado revelou uma relação linear entre o IMC eo risco de cancro da bexiga (

P

não-linearidade = 0,467). Quando os modelos lineares foram montados, mostrou um aumento do risco de câncer de bexiga de 4,2% para cada 5 kg /m

2 aumento do IMC (Fig. 4).

A área sombreada representa 95% dos limites de confiança para equipada curva.

P

= 0,467 para a não-linearidade, o que indica que não há associação curvilínea.

Subgrupo análise

Na análise de subgrupo (Tabela 1), foi realizada análise estratificada através de uma série de características-chave do estudo. associações mais fortes entre o IMC eo risco de câncer de bexiga foram encontrados, se o IMC foi avaliada por auto-relato, e se a idade média dos participantes foi maior do que 50 anos de idade. Não foram observadas diferenças efeito significativo para a duração do seguimento e para o sexo dos participantes. A RR resumo foi ligeiramente superior em estudos asiáticos do que em estudos norte-americanos ou europeus para preobese; mas para a obesidade, a RR resumo para norte-americana foi ligeiramente maior do que para estudos asiáticos ou europeus. Quando restringimos a meta-análise de estudos que tinham ajustados para potenciais fatores de confusão, foi observada uma associação de destaque. Por exemplo, as associações mais fortes foram encontrados em estudos de regulação para a atividade física, consumo de álcool, ou história familiar de câncer, em seguida, estudos que não ajustar para esses fatores de confusão. Para preobese, algumas evidências de heterogeneidade foi encontrado em homens (

I

2 = 59,0%), em estudos localizados na Europa (

I

2 = 66,4%), em estudos que o IMC foi medido (

I

2 = 58,9%).

análise de sensibilidade

em uma análise de sensibilidade, que sequencialmente omitido um estudo em um momento da meta-análise para examinar se os principais resultados foram influenciados por um estudo particular. Os sumários RRS para a obesidade variou de um mínimo de 1,08 (IC de 95% 1,03-1,13) depois omitindo o estudo por Samanic et ai. [16] a uma alta de 1,11 (IC de 95% 1,07-1,15) depois omitindo o estudo por Samanic et ai. [20], o que indicou a associação entre obesidade e câncer de bexiga não foi influenciada por um único estudo. Os sumários RRS para preobese variou de um mínimo de 1,05 (IC de 95% 0,99-1,12) depois omitindo o estudo por Koebnick et ai. [12] a uma elevação de 1,08 (IC de 95% 1,02-1,15) depois omitindo o estudo por Samanic et ai. [20]. Enquanto isso, restringimos a análise para os estudos que forneceram estimativas com exclusão de mortes precoces para minimizar o efeito de causalidade reversa. Os resultados não foram substancialmente alteradas (RR summary = 1,06 (95% CI 0,98-1,14,

I

2

= 29,9%,

P

= 0,179) para preobese e 1,12 (IC 95% 1,06-1,18,

I

2

= 13,03%,

P

= 0,222) para a obesidade). A dose-resposta meta-análise utilizados quatro nós em percentis 5, 35, 65 e 95% da distribuição adquiridos resultados semelhantes com o meta-análise dose-resposta com três nós (

P

não linearidade = 0,376).

O viés de publicação

O

valores P

de teste de Begg e teste de Egger foram 0,912 e 0,712, respectivamente. No viés de publicação significativa foi detectada em nossa meta-análise.

Discussão

Os resultados desta meta-análise de 15 estudos de coorte indicam que preobese tem um 7% de aumento de risco estatisticamente significativo de câncer de bexiga , enquanto a obesidade aumenta o risco de cancro da bexiga em aproximadamente 10%. A meta-análise dose-resposta sugere uma associação linear entre o IMC eo câncer de bexiga, e mostrou cada 5 kg /m

2 incremento do IMC correspondeu a um aumento de 4,2% no risco de cancro da bexiga.

Em comparação à avaliação quantitativa anterior Qin et al. [26], a nossa meta-análise também foi explorar a associação entre preobese eo risco de câncer de bexiga, ea associação dose-resposta entre o IMC eo risco de câncer de bexiga também foi investigado. Nesta meta-análise atualizada, embora as associações entre IMC e risco de câncer de bexiga não foram influenciados pela duração do follow-up, não podemos descartar a possibilidade de que a causalidade reversa pode levar a resultados tendenciosos. No entanto, a nossa descoberta de resultados robustos entre o IMC eo risco de câncer de bexiga a partir de análises de sensibilidade (análise restrita a estudos que excluindo mortes precoces) argumenta contra a noção de que a causalidade reversa explicou nossos achados. Suficientemente longo tempos de acompanhamento são importantes porque a maioria dos cânceres geralmente têm um período de latência de anos ou mesmo décadas [38]. A maioria dos estudos incluídos em nossas análises tiveram tempo médio de seguimento superior a 10 anos, incluindo três estudos com mediana de tempos de acompanhamento de mais de 15 anos. Se uma verdadeira associação entre o câncer de obesidade e da bexiga existiu, os períodos de acompanhamento em nossas análises deveria ter sido suficiente para detectar tal associação.

Apesar de o tabagismo é um fator de risco estabelecido para o câncer de bexiga [39] e muitos estudos têm indicado que o IMC do fumante é mais baixo [40, 41], o ajuste para tabagismo não afetou a associação entre obesidade e cancro da bexiga em nossa meta-análise. Isto sugere que os mecanismos biológicos através dos quais a obesidade pode aumentar o risco de cancro da bexiga não são mediados pela influência do tabagismo, que é apoiado por vários estudos de coorte [11-14, 21]. Além do tabagismo, as influências de outros potenciais fatores de confusão, tais como atividade física, consumo de álcool e história familiar de câncer também foram estimados em análise de subgrupo. Observamos associações mais fortes em estudos que ajustados para os fatores de confusão do que estudos que não ajustados para os fatores de confusão. Porque auto-reportados IMC poderia levar a viés de má classificação por subestimar o verdadeiro IMC, estudos usando auto-relato de IMC mostrou uma associação mais forte do que aqueles que utilizam medida IMC. No entanto, de alta validade tenha sido observada para peso e altura [42, 43] auto-reportados e medidos. Assim, esta subestimação não deve afetar a inferência qualitativa geral de que o aumento do IMC está associado com alto risco de câncer de bexiga. Além disso, em nossa meta-análise, os resultados foram semelhantes quando os estudos foram estratificados pelo método de avaliação do IMC.

Os mecanismos biológicos que impulsionam a associação positiva entre obesidade e cancro da bexiga não são bem compreendidos. A obesidade está associada com a produção elevada de insulina, o que é um factor mitogénico que também pode favorecer o crescimento do tumor, aumentando livre insulin-like factor-I de crescimento [44], que por sua vez modificar a proliferação celular, apoptose e angiogese [45], e execuções um papel no cancro da bexiga [46, 47]. Além disso, a obesidade também pode induzir a inflamação crónica de baixo grau, resultando numa alteração dos níveis locais e sistémicos de citocinas (por exemplo, interleucina-6, proteína C-reactiva) e adipocitoquinas (por exemplo, leptina, adiponectina) [48], que pode desempenhar um papel na carcinogênese da bexiga a mortalidade por cancro da bexiga [49, 50]. Cada um desses fatores, embora, pode desempenhar um papel independente na carcinogênese, é mais provável que esses fatores atuam cooperativamente no processo cancerígeno.

A nossa meta-análise tem vários pontos fortes. Primeiro, restringimos nossa análise de estudos prospectivos e excluídos os estudos tradicionais de caso-controle, o que eliminaria as influências que causam pelo viés de memória. Em segundo lugar, ao nosso conhecimento, pela primeira vez em uma meta-análise, análise dose-resposta foi realizada para melhor descrever a relação entre o IMC eo câncer de bexiga. Em terceiro lugar, um grande número de estudos de coorte com relativamente longo follow-up e grande tamanho da amostra nos permitirá realizar uma ampla gama de análises informativo em vários subgrupos de populações. Os resultados foram geralmente robusto e não foram influenciados por um estudo particular.

No entanto, a nossa meta-análise também tem algumas limitações. Primeiro, índice de massa corporal geralmente tende a flutuar horas extras, mas a maioria dos estudos utilizaram uma única medida do IMC no início do estudo, o que pode não refletir o habitual peso adulto. associações mais fortes entre o IMC eo risco de câncer de bexiga, sendo encontrado em estudos que a idade média da linha de base foi maior que 50 anos de idade esclareceu que as idades no início do estudo podem afetar a associação entre IMC e risco de cancro da bexiga. Portanto, estudos epidemiológicos futuros devem considerar os efeitos cumulativos de excesso de peso corporal sobre o risco de cancro da bexiga. Em segundo lugar, os estudos incluídos em nossa meta-análise utilizada uma ampla variedade de IMC e diferentes categorias de referência, o que pode influenciar a precisão dos nossos resultados até certo ponto. No entanto, quando restringimos a análise aos estudos que utilizaram padrão categorias OMS IMC com peso normal (18,50-24,99) como categoria de referência, os resultados não foram substancialmente alteradas (S2 Fig). Nós também abordou esta questão através da realização de uma dose-resposta meta-análise que foi baseado em percentis comparáveis ​​das distribuições de BMI nos estudos subjacentes. Em terceiro lugar, é possível que a associação observada entre o IMC eo câncer de bexiga pode ser subestimada ou superestimada devido à confusão desmedida ou residual. nível mais elevado de IMC tende a ser associada com outros comportamentos pouco saudáveis ​​(por exemplo, níveis mais baixos de atividade física, maior consumo de álcool). No entanto, muitos dos estudos em nossa meta-análise ajustada para fatores de confusão conhecidos, e os resultados foram consistentes no subgrupo análises.

Em resumo, os resultados deste dose-resposta meta-análise sugerem a obesidade está associada com risco de cancro da bexiga linear-aumentada. Dadas as taxas crescentes de obesidade preobese e em todo o mundo, mais aprofundada estudos são necessários para separar os papéis dos mecanismos biológicos envolvidos na carcinogénese relacionada com a obesidade.

Informações de Apoio

S1 Fig. parcela florestal de cada 5 kg /m

2 aumento do IMC eo risco de cancro da bexiga.

quadrados indicam estudar específicos riscos relativos (tamanho do quadrado reflete o peso estatístico específico do estudo, ou seja, o inverso da variância); linhas horizontais representam 95% IC; o diamante indica a estimativa de risco relativo sumário com seu IC95%. CI, intervalo de confiança

doi:. 10.1371 /journal.pone.0119313.s001

(TIF)

S2 Fig. parcela florestal do IMC eo risco de cancro da bexiga (restrito análise de estudos que utilizam padrão da OMS categorias de índice de massa corporal).

quadrados indicam estudar específicos riscos relativos (tamanho do quadrado reflete o peso estatístico específico do estudo, ou seja, o inverso da variância); linhas horizontais representam 95% IC; o diamante indica a estimativa de risco relativo sumário com seu IC95%. . CI, intervalo de confiança

doi: 10.1371 /journal.pone.0119313.s002

(TIF)

S1 PRISMA Checklist. PRISMA 2009 lista de verificação desta meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0119313.s003

(DOC)

S1 Table. Características de estudos prospectivos que avaliaram o índice de massa corporal eo risco de cancro da bexiga

doi: 10.1371. /Journal.pone.0119313.s004

(DOC)