Abstract

Fundo

O câncer de pâncreas tem mau prognóstico e intervenções existentes proporcionar uma benefício modesto. Estatina tem propriedades anti-câncer que pode melhorar a sobrevivência em pacientes com câncer pancreático. Procurou-se determinar se o tratamento com estatina após o diagnóstico do câncer está associada a maior sobrevida em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).

Métodos

Foram analisados ​​dados de 7813 pacientes idosos com PDAC usando o ligado vigilância, Epidemiologia e resultados finais (SEER) – Medicare afirma arquivos. Informações sobre o tipo, a intensidade ea duração do uso de estatina após o diagnóstico de câncer foi extraído do Medicare Parte D. Nós tratados com estatina como uma variável dependente do tempo em um modelo de regressão de Cox para determinar a associação com a sobrevida global ajuste para follow-up, idade, sexo, raça, renda bairro, palco, grau, tamanho do tumor, pancreatectomia, quimioterapia, radiação, obesidade, dislipidemia, diabetes, pancreatite crônica e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).

resultados

No geral, o uso de estatina após o diagnóstico de câncer não foi significativamente associada com a sobrevivência quando todos os pacientes PDAC foram considerados (CI HR = 0,94, 95% 0,89, 1,01). No entanto, uso de estatinas após o diagnóstico de câncer

foi associada com uma redução de 21% de risco de morte

(taxa de risco = 0,79, 95% de intervalo de confiança (IC) de 0,67, 0,93) em pacientes com grau I ou II PDAC e uma medida similar em aqueles que tinham sido submetidos a pancreatectomia, naqueles com pancreatite crônica e naqueles que não tinham sido tratados com estatina antes do diagnóstico de câncer.

Conclusões

Nós descobrimos que o tratamento com estatinas após diagnóstico de câncer está associado com a sobrevivência melhorada em pacientes com baixo grau, ressecável PDAC

Citation:. Jeon CY, Pandol SJ, Wu B, Cook-Wiens G, Gottlieb RA, Merz NB, et al. (2015) A Associação de estatina uso após diagnóstico de câncer com a sobrevivência em pacientes com câncer de pâncreas: Análise A SEER-Medicare. PLoS ONE 10 (4): e0121783. doi: 10.1371 /journal.pone.0121783

Editor do Academic: Hans A. Kestler, do Instituto Leibniz de Pesquisa do Envelhecimento, Alemanha |

Recebido: 18 de novembro de 2014; Aceito: 04 de fevereiro de 2015; Publicação: 01 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Jeon et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Dados Disponibilidade: A SEER- Medicare dados são considerados um conjunto de dados limitados e estão disponíveis a partir do National Cancer Institute [NCI]. Os investigadores podem obter aprovação do NCI através da apresentação de um Formulário de Candidatura, Contrato de Usuário de dados, documentação de aprovação IRB. Detalhes para a aquisição dos dados estão disponíveis em (https://appliedresearch.cancer.gov/seermedicare/obtain/requests.html)

Financiamento:. Este estudo foi apoiado em parte por P01CA163200 concessão do National Cancer Institute, e Cedars-Sinai Donna e Jesse Award Garber for Cancer Research. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o prognóstico para as pessoas com câncer de pâncreas continua pobre, com uma probabilidade de sobrevida em 5 anos estimada de 6%. [1] com o recente aumento na incidência [1], o câncer de pâncreas é projetada para ser a 2

nd causa de morte por câncer levando em os EUA por ano de 2020 [2]

intervenções existentes para o cancro do pâncreas, incluindo a ressecção cirúrgica e tratamento gemcitabina são limitados em alcance e fornecer apenas um benefício modesto [3].; e continua a haver uma necessidade de agentes terapêuticos alternativos que melhoram os resultados do cancro do pâncreas. Estudos mecanísticos demonstrar que os inibidores da HMG-CoA redutase estatinas, ou, não só reduzir os níveis de colesterol elevados, mas também parecem ter propriedades anti-cancro através da inibição da modificação pós-tradução de proteínas-chave envolvidas na proliferação tumoral e metástase [4]. Em linha com os efeitos moleculares, um estudo observacional de 250 pacientes com câncer pancreático descobriram que o tratamento com estatina está associado com melhora da sobrevida entre os diabéticos [5], embora um ensaio clínico de sinvastatina em 114 pacientes tratados com gemcitabina com câncer pancreático avançado observado nenhum efeito de um regime de estatina 3-semana na sobrevivência [6]. Ambos os estudos no tamanho da amostra e não de base populacional foram limitados. Além disso, questões relacionadas com a variabilidade em vigor por tipo de estatina e intensidade, assim como o estágio do câncer e as intervenções continuam inexploradas.

Dado o mau prognóstico para pacientes com câncer pancreático ea tolerabilidade amplamente aceito de estatinas, examinamos a hipótese que o tratamento com estatina pode proporcionar uma vantagem de sobrevivência entre uma população de idosos com adenocarcinoma do pâncreas utilizando a Vigilância ligada, Epidemiologia e resultados finais (SEER) -Medicare afirma arquivos. vantagens especiais destes dados vinculados inclui o fornecimento de uma amostra nacionalmente representativa de pacientes com câncer em os EUA, assim como um registro completo do tipo, tempo e intensidade de prescrições de estatinas preenchidos pelos pacientes com câncer.

Métodos

população do estudo

Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo de pacientes com câncer pancreático idosos representados no banco de dados SEER-Medicare. SEER é um programa nacional de 18 registros regionais ou estaduais de câncer em os EUA Desde 1991, os Centros de Medicare e Medicaid Services (CMS) tem uma parceria com SEER para vincular os registros de câncer e dados baseados em declarações em populações Medicare-inscritos para facilitar a pesquisa de serviços de saúde [7]. A partir de 2007, CMS também começou a ligar dados do Medicare Parte D, um programa de seguro recém-implementada para a cobertura de medicamentos de prescrição. A partir de 2014, os dados do Programa de SEER estavam disponíveis para pacientes com diagnóstico de câncer até 2009 e dados de prescrição em Medicare Parte D enrollees estavam disponíveis a partir de 2007; Portanto, pacientes com adenocarcinoma do pâncreas primário diagnosticado 2007-2009 foram selecionados para a análise. Restringimos a população de estudo para os pacientes que foram continuamente matriculados em Medicare Parte D começando 3 meses antes do diagnóstico de câncer à morte ou final de seguimento (31 de dezembro de 2010). Este projeto permitiu a investigação de resultados entre os pacientes expostos a estatinas após o diagnóstico de câncer, bem como o efeito modificador potencial de exposição estatina para até 3 meses antes do diagnóstico de câncer. Como desejávamos para capturar informações sobre co-morbidades presentes antes do diagnóstico de câncer e procedimentos relacionados ao câncer presentes em pacientes internados e ambulatoriais afirma arquivos, que restringiu ainda mais a população de estudo a pessoas que foram continuamente matriculados em Medicare partes A e B a partir de 12 meses antes que seu câncer diagnóstico até a morte ou o fim de follow-up. Um total de 17044 casos de cancro do pâncreas na população com 65 anos ou mais foram relatados para vidente em 2007-2009. Excluindo os pacientes que não tinham adenocarcinoma pancreático principal de forma maligna, os pacientes que foram diagnosticados na autópsia ou teve tempo desconhecido do diagnóstico, e aqueles sem a inscrição contínua no Medicare A, B e D, 7813 pacientes permaneceram e fez-se a população final analítica para o presente estudo. (Fig. 1)

Dados

Registos SEER dados

Entre os pacientes com “pâncreas” como o principal local de câncer nos registros do SEER, tipos de adenocarcinoma foram especificamente selecionados para o uso da CID-O-3 códigos histologia: 8000, 8010, 8020, 8021, 8022, 8140, 8141, 8211, 8230, 8500, 8521, 8050, 8260, 8441, 8450, 8453, 8470, 8471, 8472, 8473, 8480, 8481, 8503. Os pacientes foram caracterizados por fatores demográficos, incluindo, idade, sexo, raça e renda vizinhança, e os dados clínicos, incluindo grau, palco e tamanho do tumor no momento do diagnóstico. Somente casos confirmados por microscopia, marcadores laboratoriais, radiografias, e /ou inspeção visual direta foram selecionados para as análises. O desfecho de interesse foi a sobrevida global desde o tempo de diagnóstico de câncer à morte ou 31 de Dezembro

st, 2010, a data da última disponíveis Medicare créditos dados.

Medicare créditos dados

Exposição às estatinas após o diagnóstico de câncer foi avaliada tanto como uma variável binária (nunca usar após o diagnóstico de câncer vs. nunca use), e como uma variável ordinal (alta, moderada, baixa intensidade vs. nunca use). Alta, moderada e baixa intensidade a terapia com estatina seguido as categorizações estabelecidas pela American Heart Association e da American College of cardiologistas [8]. Também foram investigadas as associações de uso de estatina com a sobrevivência por estatina potência e lipofilicidade: estatinas de alta potência (atorvastatina, rosuvastatina, sinvastatina) ou estatinas baixa potência (fluvastatina, lovastatina, pravastatina), estatinas lipofílicas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvastatina) ou estatinas hidrofílicas (pravastatina, rosuvastatina)

a ressecção cirúrgica do pâncreas foi determinada através dos arquivos de internação do Medicare usando ICD9 códigos de processo:. 52,6, 52,7, 52,51, 52,52, 52,53, 52,59. Dislipidemia, diabetes ou intolerância à glicose (IGT), obesidade, pancreatite crônica e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) foram extraídos através do Medicare afirma arquivos de registros hospitalares e ambulatoriais e foram definidos usando os seguintes códigos de diagnóstico ICD9: Diabetes Mellitus /prejudicada tolerância à glicose: 250.xx, 790,2, 790,21, 790,22, 790,29, sobrepeso, obesidade: 278,0, 278,1, 278,00, 278,01, 278,02, 783,1, v77.8, Dislipidemia: 272,0, 272,1, 272,2, 272,4, 272,5, 272,9, COPD : 491,0, 491,1, 491,20, 491,21, 491,8, 491,9, 492,0, 492,8, 494, 494,0, 494,1, 496, pancreatite crônica: 577,1. Devido à falta de dados sobre o tabagismo, um fator de risco estabelecido para PDAC, incluímos COPD como uma variável proxy para doenças relacionadas com o tabagismo. Nós também obteve informações sobre quimioterapia e radioterapia através dos arquivos do Medicare usando códigos Terminologia processuais comumente usados ​​ICD9 e atuais [9].

Análise estatística

As distribuições das demográfica, patológicas e características clínicas foram comparados entre os usuários de estatina e não-usuários de análises qui-quadrado. Estimou-se os tempos médios de sobrevivência desde o diagnóstico até a morte por uso de estatina usando análises de Kaplan-Meier, o teste de diferenças pelo teste log-rank. Foi examinada a relação entre o uso de estatina e sobrevivência em pacientes PDAC através de várias abordagens de regressão de Cox. Primeiro nós modelamos a relação entre usar sempre de estatina após o diagnóstico de câncer como uma variável não-tempo-dependente, ou seja, pacientes que já utilizaram estatina após o diagnóstico de câncer foram classificados como usuários de estatina como que a partir do momento do diagnóstico de câncer. Em seguida, analisamos estatina como uma covariável dependente do tempo dado o potencial de polarização tempo imortal, isto é, o longo período de tempo de sobrevivência entre o diagnóstico do cancro e exposição estatina durante a qual a morte não poderia ter ocorrido [10]. Para evitar esse viés de afetar nossos resultados, classificada 1) pacientes que já estavam em estatina, como usuários de estatina a partir do momento do diagnóstico de câncer e 2) pacientes que não estavam em estatina no momento do diagnóstico de câncer, mas encheu uma prescrição de estatina após o câncer diagnóstico como não-usuários até que eles encheram a prescrição de estatina. Em seguida, avaliou a associação independente do uso de estatina após o diagnóstico e sobrevivência de câncer, adicionando sequencialmente as seguintes variáveis ​​de confusão potenciais: 1) idade, sexo, raça, renda vizinhança, 2) estágio, grau e tamanho do tumor, 3) a radiação ressecção e quimioterapia, 4 ) obesidade, dislipidemia, diabetes /IGT, pancreatite crónica e DPOC. Recebimento de uma pancreatectomia, quimioterapia ou radioterapia também foram incorporadas como co-variáveis ​​dependentes do tempo em que a intervenção foi indicada pela primeira vez em ou após diagnóstico de câncer com base nas datas reportadas no Medicare afirma arquivos. Consideramos quimioterapia e radiação administrada no prazo de 6 meses do diagnóstico de câncer de pâncreas como intervenções relevantes para o câncer primário. Além disso, para avaliar a influência de causalidade reversa, ou seja, o impacto das decisões de fim de vida em uso de estatina, realizamos um modelo de múltiplas variáveis ​​em que a exposição estatina dependente do tempo foi defasagem de 2 meses antes da data da sua morte e em um período contemporânea naqueles que estavam vivos. Nesta análise, que restrito da população para aqueles com, pelo menos, dois meses de sobrevivência. Foi realizada análise estratificada por variáveis ​​selecionadas para identificar modificadores do efeito estatina: faixa etária, palco resumo, qualidade, tamanho do tumor, a ressecção, quimioterapia, dislipidemia e diabetes. A heterogeneidade no efeito foi testada por um termo de interacção com a estatina variável dependente do tempo nos modelos multivariáveis. Os modelos multivariáveis ​​que examinam as interacções foram com base na análise que incorpora a variável dependente do tempo desfasado estatina. Todas as análises estatísticas foram realizadas no SAS versão 9.3 (Instituto SAS em Cary, NC).

Resultados

De 7813 casos primários de adenocarcinoma do pâncreas, 20% foram 85 anos ou mais, 41% eram do sexo masculino , e 78% eram de raça branca (Tabela 1). Câncer foi encenado como local ou regional em 36% da população. A ressecção cirúrgica foi realizada em 11% dos casos, e 21% dos casos tinham quimioterapia. A prevalência de tratamento cirúrgico e quimioterapia são comparáveis ​​a publicação anterior sobre pacientes com câncer pancreático representados no SEER-Medicare [11]. Treze por cento dos casos tinham evidência de diagnósticos ICD9 de sobrepeso /obesidade, 67% dislipidemia e diabetes 48%. A maioria da população do estudo (93%) morreram no período de seguimento (acompanhamento médio de 3,1 meses, intervalo interquartil [IQR]: 1.3, 8.6).

Tratamento

estatina após o diagnóstico de câncer foi relatado em 31% da população de pacientes (Tabela 1). Pacientes que usaram estatina após o diagnóstico de câncer eram mais jovens, e mais propensos a ter a doença local /regional, grau inferior, e o tamanho do tumor menor. usuários de estatinas também foram mais propensos a receber a ressecção cirúrgica, quimioterapia e radioterapia; e eram mais susceptíveis de serem diagnosticados com a obesidade, dislipidemia e diabetes. Entre os pacientes que usaram PDAC estatina após o diagnóstico de cancro, simvastatina foi mais comumente prescritos (48%), seguido de atorvastatina (25%) e lovastatina (18%) (Tabela 2). A maioria dos pacientes estavam em estatinas lipofílicas, de alta potência e baixa dose de a moderada. A proporção de dias de acompanhamento em estatina não variam de acordo com estatina intensidade (57% em baixa, 56% em moderada e 55% em usuários de alta intensidade estatina; dados não mostrados). O tempo médio de sobrevivência foi significativamente maior entre os pacientes que usaram estatina após o diagnóstico de câncer (4,7 meses, intervalo interquartil: 1,9-11,7) em comparação com aqueles que nunca foram prescritos uma estatina após o diagnóstico de câncer (2,4 meses, intervalo interquartil: 1,1-7,3).

a Tabela 3 apresenta os resultados da associação de sobrevivência com o uso de estatina após o diagnóstico de câncer em pacientes PDAC de várias abordagens de modelagem. O FC estimada de 0,76 para um

variável

estatina dependente do tempo a partir do modelo 2 foi mais fraca em comparação com o HR de 0,69 estimado para um

não-tempo-dependente variável

estatina no modelo 1, mostrando que os pressupostos para o efeito não-tempo-dependente de estatina, incluindo viés de tempo imortal, tinha exagerado a associação estatina-sobrevivência no modelo 1 (Tabela 3). A associação do uso de estatina após o diagnóstico e sobrevivência PDAC permaneceu significativa após o ajuste para todas as variáveis ​​de confusão potenciais considerados (HR = 0,79, 95% CI 0,75, 0,83) (Tabela 3). Quando avaliamos a associação de exposição estatina defasagem de 2 meses com a sobrevivência, uma abordagem que é menos propenso a polarização de causalidade reversa, observou-se uma associação atenuado e não-significativa entre o uso de estatina e sobrevivência (CI HR = 0,94, 95% 0,75 , 1.01). Esta análise, que foi limitado a aqueles que sobreviveram por pelo menos 2 meses (n = 4705), mostrou que a fim de variação vida na prescrição de estatina preenchimentos tinha tendenciosa nossos resultados.

heterogeneidade importante na associação entre o uso de estatina após observou-se o diagnóstico de câncer e sobrevivência em pacientes PDAC em análises estratificadas. Encontramos uma associação inversa do uso de estatina após o diagnóstico de câncer com a sobrevivência em pacientes com grau I ou câncer II (HR = 0,79, 95% CI 0,67, 0,93), mas não naqueles com grau III ou IV cânceres (HR = 1,07, 95 CI% 0,89, 1,29; p para interação = 0,02). Além disso, os pacientes com pancreatite crónica eram mais propensos a ter uma vantagem de sobrevivência associado com diagnóstico de câncer o uso de estatina (HR = 0,75, 95% CI 0,56, 0,99) em comparação com aqueles sem pancreatite crônica (IC HR = 0,96, 95% 0,90, 1,03; P para interacção = 0,03). O uso de estatinas após o diagnóstico de câncer também foi associada com a sobrevivência naqueles que foram submetidos a uma pancreatectomia (HR = 0,80, 95% CI 0,66, 0,97) versus nenhuma cirurgia, em pessoas diagnosticadas com DPOC (HR = 0,89, 95% CI 0,80, 1,00) versus sem DPOC e naqueles que não tinham sido tratados com estatina antes do diagnóstico de câncer (HR = 0,80, 95% CI 0,63, 1,00) versus aqueles com tratamento prévio com estatina. Os diferenciado em RHs por este último três potenciais modificadores de efeito foram marginalmente significante (Tabela 4). Não houve diferença significativa na associação entre o uso de estatinas com a sobrevivência foi observada por meio de testes de interação com a idade, estágio resumo, o tamanho do tumor, a quimioterapia, dislipidemia ou diabetes.

Quando cada tipo de estatina utilizada depois do câncer diagnóstico foi investigada para efeitos independentes no mesmo modelo, apenas o tratamento simvastatina foi associada com um risco significativamente menor de morte em comparação com o não tratamento com estatina (HR = 0,91, 95% IC 0,84, 0,99) (fluvastatina não foi considerado devido ao tamanho das células pequenas (n = 16)) (Tabela 5). Quando separados por lipofilicidade, nem estatina hidrofílica nem lipofílico foi associada com a sobrevivência. Quando separados por potência, aqueles que estavam em alta de estatina potência experimentaram uma diminuição significativa de risco de morte (HR = 0,93, 95% 0,86, 1,00). O aumento da intensidade da dose de estatina não se correlacionou com associações inversas mais fortes. Em vez disso, aqueles tratados com baixa dose de estatina eram mais propensos a mostrar um benefício de estatina (HR = 0,85, 95% CI 0,75, 0,97) (Tabela 5).

Discussão

nosso estudo é a primeira análise de base populacional da associação de estatina e de sobrevivência de câncer pancreático e é o primeiro estudo a examinar como os resultados variam consoante o tipo de estatina específica e intensidade de uso. Em comparação com aqueles que não usaram estatinas, a sobrevivência média em pacientes que usaram estatina após o diagnóstico de câncer foi aumentada em 1,3 meses em geral. Contabilização de imortal tempo entre o diagnóstico e tratamento do câncer de estatina, o nexo de causalidade, bem como vários fatores demográficos, clínicos e comorbidades reverso, o

associação global entre o uso de estatinas após o diagnóstico de câncer e sobrevida em pacientes PDAC foi atenuada a um não relacionamento -significant, embora os pacientes sobre a sinvastatina, e aqueles em uso de estatinas de alta potência (sinvastatina, rosuvastatina, atorvastatina) ainda mostrou uma redução significativa 7-9% na taxa de morte. Não houve associação dose-resposta com maior intensidade da dose de estatina; o uso de estatinas menor intensidade mostrou uma associação modestamente mais forte com a sobrevivência que não era atribuível ao uso mais consistente.

Enquanto as associações globais sobre o uso de estatina após o diagnóstico e sobrevivência de câncer não foi significativa, diferenças importantes no statin- associações de sobrevivência por grau, a ressecção, pancreatite crônica e DPOC foram encontrados. O uso de estatinas após o diagnóstico de câncer mostraram uma associação com a sobrevivência em pessoas que tiveram grau I /II tumores e naqueles que tinha passou por uma ressecção, mas não em pacientes com tumores de grau mais elevados e aqueles que não foram submetidos a uma ressecção. Este achado pode ter resultado da capacidade das estatinas para prevenir o crescimento de tumor pancreático bem diferenciada, que ocorre na maioria das pessoas com uma ressecção. Descobrimos também que a associação estatina-sobrevivência foi significativa nos pacientes com pancreatite crónica e as pessoas com DPOC, mas não naqueles sem essas condições. Isto sugere que a estatina pode ter um efeito sobre tumores afetados por beber pesado, um importante fator de risco para pancreatite crônica e tabagismo, um importante fator de risco para a DPOC, embora os mecanismos são desconhecidos. Importante, descobrimos que o uso de estatina após o diagnóstico de câncer foi associada com a sobrevivência em pessoas com nenhuma exposição a estatina antes do diagnóstico de câncer, mas não naqueles com exposição estatina antes. É concebível que o tratamento com estatina após o diagnóstico de câncer pode ter um impacto maior sobre os tumores de estatina-naïve que são sensíveis aos efeitos moleculares de estatina, enquanto que os tumores que surgiram em pacientes que já recebem as estatinas podem ter sido selecionados para estatina resistência antes do diagnóstico. Isso estatina tem um impacto específico em pacientes com grau I /II cancros e naqueles sem exposição prévia a estatina sugere que existem subtipos específicos de tumores que provavelmente irá responder a estatina. estudos genômicos e transcriptomic demonstrar que PDAC é um tipo altamente heterogêneo câncer [12], com subtipos moleculares que variam em sua resposta às terapias existentes [13]. estudos epidemiológicos moleculares que integram a informação genética ao nível do tumor com os dados clínicos nos ajudará a identificar os pacientes que podem se beneficiar do tratamento com estatina.

Nossos resultados do estudo não confirmam os achados de um estudo japonês que mostrou maior sobrevida com estatina usar em pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado ou metastático submetidos a quimioterapia [5]. A associação de estatina com a sobrevivência do câncer de pâncreas encontrado no estudo japonês era específica para as pessoas com diabetes. Nós examinamos o potencial interacção entre o uso de estatinas após o diagnóstico e diabetes câncer, mas não encontrou que o impacto na sobrevida variou por status diabetes. Os dois estudos diferiam importante na metodologia. Nós ajustado para viés de tempo imortal e causalidade reversa, enquanto o estudo japonês não considerou a influência desses preconceitos. Além disso, os nossos estudos era diferente em todos os pacientes em que a nossa população de estudo eram idosos, enquanto que metade da população do estudo foi japonesa com idade inferior a 66. É possível que os pacientes não diabéticos eram mais semelhantes aos pacientes diabéticos nesta população idosa que em uma população mais jovem que têm mais células beta [14]. Semelhante a nossa descoberta nula naqueles tratados com quimioterapia e aqueles com tipo de câncer distante, um ensaio clínico recente de sinvastatina em pacientes com câncer pancreático avançado tratados com gemcitabina não encontrou nenhum efeito de um regime de 3 semanas da sinvastatina na progressão-livre ou sobrevida global [ ,,,0],6].

a riqueza de

in vivo

e

in vitro

evidência para as propriedades anti-câncer de estatina suporta o potencial terapêutico das estatinas contra o câncer de pâncreas. A inibição da HMG-CoA redutase estatinas por resultados de uma diminuição da produção de isoprenóides (por exemplo farnesil pyrophostate), necessárias modificadores pós-tradução de proteínas Ras e Rho. Prenilação é necessária para a ancoragem de Ras para a membrana e a subsequente transdução de sinais do factor de crescimento extracelular para vias efectoras essenciais para a progressão do ciclo celular, o crescimento e a sobrevivência de células cancerosas [4]. Para o câncer de pâncreas, em que uma mutação oncogénica em K-Ras é comum [15], estatina pode ter um efeito particularmente pronunciado através da modificação atividade K-Ras. Estatina também é conhecido por inibir a associação de membrana de proteínas Rho que estão envolvidas na adesão celular, motilidade celular, invasão e [4, 16]. Em sintonia com estes efeitos moleculares, o tratamento com estatinas foi mostrado para evitar a invasão de células de câncer pancreático

in vitro

e metástase para o fígado

in vivo

[16]. Estatina também tem sido demonstrado induzir autofagia, potencialmente através da depleção de difosfato de geranilgeranilo e activação da cinase AMP [17] e a morte celular autophagic em algumas linhas celulares de cancro [18], embora o papel do autofagia em cancro do pâncreas é contraditória [19-21 ]. Um recente estudo em animais-modelo [21] demonstraram que a indução de autofagia na presença de mutação TP53 limita o crescimento de tumores. Futuros estudos investigando o efeito heterogêneo de estatina por mutações somáticas comuns no KRAS, TP53, CDK2N2A, SMAD4, são necessários para elucidar os mecanismos pelos quais a estatina pode impactar de crescimento tumoral, invasão e metástase.

Apesar de vários pontos fortes da dados SEER-Medicare, incluindo um tamanho de amostra relativamente grande, generalização para a população dos EUA e informações detalhadas sobre receitas, o nosso estudo foi limitado pela falta de dados laboratoriais sobre os níveis de colesterol, triglicérides e glicose que teria informado a extensão de distúrbios metabólicos na população. Em comparação com pacientes com câncer pancreático expostos a estatinas baixa intensidade, os usuários de estatina alta intensidade eram mais propensos a ter obesidade, dislipidemia e diabetes, indicando distúrbios metabólicos mais graves nessa população; tendo, assim, dados baseados em laboratório poderia ter reduzido confusão residual por gravidade da doença metabólica. Nós também não dispunha de dados mais granulares sobre a progressão do câncer, o que poderia ter confundido a associação entre o uso de estatina e da morte, uma vez que o tratamento com estatinas pode ser suspensa ou interrompida em pacientes com tempo de sobrevivência esperado curta. Quando ajustado para tal causalidade reversa através da incorporação de uma variável estatina defasada que exclui efetivamente o período de exposição de 2 meses antes da morte, o efeito da estatina sobre a sobrevivência foi significativamente atenuada. Isto demonstra que é importante considerar como tratamento de drogas de prescrição após o diagnóstico de câncer é influenciada pelo mau prognóstico. Mesmo com o ajuste de causalidade reversa, ainda há a possibilidade de que os pacientes com sintomas graves e pior prognóstico não foram capazes de preencher as suas prescrições, ou que estatina foi retido em pessoas com metástases para o fígado devido ao risco de transaminite [22]. No entanto, vimos o efeito do tratamento com estatinas em pessoas com baixo grau, cancros ressecados, que provavelmente tiveram sintomas menos graves e enfrentou um prognóstico melhor. Faltou dados individuais sobre a situação socioeconômica de pacientes com câncer, o que poderia ter confundido a relação entre o uso de estatina e morte. Isso é fundamental a considerar, dado que socioeconomicamente desfavorecidos pacientes são menos propensos a tomar estatina [23]. Porque nós restrito da população àqueles continuamente inscrito no Medicare partes B e D, que exigem prémios mensais, acreditamos que a estatina usuários e não-usuários seria comparável com relação ao acesso aos medicamentos prescritos.

Em conclusão, descobrimos que o tratamento com estatina está associado com a sobrevivência melhorada em pacientes com adenocarcinoma do pâncreas. confusão residual por fatores relacionados ao comportamento saudável, uso de estatina, e sobrevivência, no entanto, não pôde ser excluídos devido a limitações dos dados baseados em reivindicações. Além disso, nossa análise SEER-Medicare foi limitado a pacientes idosos inscritos no Medicare, que são menos propensos a ser oferecido a cirurgia ou mais provável que se recusam a cirurgia em comparação com uma população mais jovem matriculado em empresas de seguros privados [11]. Esta gestão abaixo do ideal, combinada com maiores condições de comorbidade, teria levado a uma sobrevida ainda mais curto do que em uma população mais jovem, o que limita a generalização do estudo.

À luz dos potenciais benefícios da estatina e seu uso generalizado , um ensaio clínico de estatina em cancros pancreáticos se justifica naqueles com câncer pancreático ressecado, de baixo grau. Se comprovada benéfico, estatina poderia ser um romance e intervenção câncer facilmente implementáveis ​​para baixo grau, ressecáveis ​​tipos de cancro do pâncreas para os quais as opções de tratamento são poucos.

Reconhecimentos

Este estudo utilizou a ligada SEER- banco de dados de Medicare. A interpretação e comunicação de tais dados são da exclusiva responsabilidade dos seus autores. Os autores reconhecem os esforços do Programa de Pesquisa Aplicada, NCI; o Instituto de Investigação, Desenvolvimento e Informação, CMS; Serviços de Informação de Gestão (IMS), Inc .; ea Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) registros de tumor Programa na criação do banco de dados SEER-Medicare. Detalhes para a aquisição dos dados estão disponíveis em https://appliedresearch.cancer.gov/seermedicare/obtain/requests.html