Abstract

Purpose

O estudo tem como objetivo avaliar a viabilidade de baseada em TomoTherapy guiada por imagem (IGRT ) radioterapia para câncer de orofaringe localmente avançado. Foi realizada uma revisão retrospectiva de 33 pacientes submetidos à quimioradioterapia concomitante de câncer de orofaringe localmente avançados. planejamento de radioterapia, toxicidade do tratamento e controle loco-regional foram avaliados.

Resultados

Em um acompanhamento médio de 32 meses (6-47 meses), nenhum paciente desenvolveu recorrência loco-regional. Dois pacientes (6%) desenvolveram metástases à distância. Grau 3-4 toxicidade aguda foi de, respectivamente, 72% e 25% para a mucosite e a toxicidade gastrointestinal. Dois pacientes (6%) apresentavam dependência de longo prazo sobre a alimentação por tubo. histograma dose-volume demonstrou excelente cobertura volume alvo e baixa dose de radiação para os órgãos em risco de complicações.

Conclusões e relevância clínica

IGRT oferece excelente loco-regional de controlo, mas a toxicidade aguda permanece significativa e precisa de ser abordada em futuros estudos prospectivos. A viabilidade de TomoTherapy para diminuir a dose de radiação para os tecidos normais merecem investigações posteriores

Citation:. Nguyen NP, Ceizyk M, Vos P, Betz M, Chi A, Almeida F, et al. (2013) Viabilidade de radioterapia guiada por imagem TomoTherapy-Base para Localmente câncer orofaríngeo avançado. PLoS ONE 8 (3): e60268. doi: 10.1371 /journal.pone.0060268

editor: Kevin Camphausen, NIH, Estados Unidos da América

Recebido: 24 Abril de 2012; Aceito: 25 de fevereiro de 2013; Publicação: 28 de março de 2013

Direitos de autor: © 2013 Nguyen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declararam que não existe interesse competindo

Introdução

a prevalência de câncer de orofaringe está a aumentar progressivamente na. Estados Unidos apesar da redução de outros tipos de câncer de cabeça e pescoço [1]. O aumento dos cancros da orofaringe é observado principalmente em doentes jovens e relacionado com o vírus do papiloma humano (HPV) 16, a qual pode chegar a epidemia proporção [2]. A maioria dos pacientes com orofaríngea malignancyare frequentemente diagnosticada em estágios avançados, porque a submucosa propagação do tumor tornando-o difícil de detectar clinicamente apesar dos sintomas do paciente [3]. Localmente câncer de orofaringe avançados podem ser tratados com cirurgia seguida de radioterapia pós-operatória ou quimioradioterapia concomitante com sobrevida semelhante [4]. Ressecção da base da língua ou palato mole é frequentemente associada com morbidade significativa por causa do papel crucial destes órgãos na fala e deglutição [5], [6]. Além disso, o esvaziamento cervical, muitas vezes bilateral, pode provocar dor severa por causa da lesão do nervo que pode diminuir a qualidade de vida dos pacientes [7]. Assim, chemoradiation simultânea é frequentemente selecionado sobre a cirurgia para pacientes com câncer de orofaringe localmente avançados por causa de preservação de órgãos anatômica [8]. No entanto, radioquimioterapia está associada com a toxicidade significativa, principalmente grau 3-4 mucosite e hematológica toxicidade, e disfagia a longo prazo por causa de danos nos músculos da faringe [9], [10]. nova técnica de radioterapia como a radioterapia de intensidade modulada (IMRT) foi introduzida para diminuir a toxicidade do tratamento em câncer de orofaringe, com resultados preliminares promissores, apesar de um curto período de seguimento [11]. radioterapia guiada por imagem (IGRT) é uma nova técnica de entrega IMRT que combina a queda mais acentuada dose de fora de IMRT e irradiação meta precisa [12]. A viabilidade de IGRT não foi totalmente investigado em câncer de orofaringe localmente avançado e levar-nos a realizar este estudo retrospectivo.

Materiais e Métodos

Os prontuários de 33 pacientes submetidos à radioterapia para orofaríngea localmente avançado cancros da Universidade do Arizona departamento de radiação Oncológica foram revisados ​​retrospectivamente seguinte revisão institucional aprovação (IRB), da Universidade do Arizona. A Universidade do Arizona IRB dispensou a exigência de consentimento do paciente devido à natureza retrospectiva do estudo limitado a gráficos de avaliação. As informações do paciente foi de-identificada para proteger a confidencialidade do paciente. Todos os pacientes foram tratados com toda a técnica de campo IGRT na unidade TomoTherapy helicoidal a partir de dezembro de 2008 a fevereiro de 2011. Antes do tratamento, cada paciente foi simulado na posição supina com uma cabeça e pescoço Aquaplast máscara para imobilização tratamento. A tomografia computadorizada (TC) com e sem intravenosa (IV) de contraste para o planeamento de tratamento foi realizada na posição do tratamento. As áreas de cabeça e pescoço do vértice para meados do tórax foram escaneados com uma espessura fatia de tomografia computadorizada 3 mm, com contraste IV foi utilizado para delinear o tumor e linfonodos cervicais grosseiramente alargada para a delimitação volume alvo. planejamento de radioterapia foi realizada na tomografia computadorizada sem contraste para evitar possíveis interferências da densidade de contraste em distribuições de isodose de radioterapia. A tomografia de diagnóstico por emissão de pósitrons (PET) -CT planejamento de digitalização para a imagem latente do tumor também foi incorporada ao planejamento CT quando disponível para a imagem latente do tumor. Um material bolus 0,5 cm foi colocado em qualquer área da pele envolvida pelo tumor e sobre quaisquer linfonodos cervicais palpáveis. órgãos normais em risco de complicação foram delineados para o planejamento do tratamento (medula espinhal, tronco cerebral, cóclea bilateral, mandíbula, glândulas parótidas, olhos bilaterais, e da cavidade oral).

Para pacientes com chemoradiation definitiva, o tumor e grosseiramente aumento dos gânglios linfáticos (CTV1) na tomografia computadorizada, com uma margem (PTV1) foram tratados com 70 Gy em 35 fracções (2 Gy /fracção). As margens foram de 5 mm e 1 cm em todo CTV1 dependendo da localização anatômica. As áreas de alto risco-PTV2 (pelo menos 1 cm ao redor do tumor bruta e linfonodos cervicais patológicas) e baixa -PTV3 risco (linfonodos regionais subclínicas com margens de 5 mm) para a disseminação do tumor foram tratados, respectivamente, a 63 Gy e 56 Gy em 35 fracções, respectivamente. Os pacientes submetidos à quimioradioterapia pós-operatório foram tratados com 66 Gy, 59,4 Gy e 54 Gy em 33 frações para PTV1, PTV2 e PTV3 respectivamente. Indicações para chemoradiation pós-operatório foram margens positivas e /ou extra-capsular linfonodos invasão. cobertura do alvo mínima foi de 95% da dose prescrita para todos os alvos com, pelo menos, 99% da dose prescrita entregue ao tumor bruto e nódulos linfáticos cervicais envolvidos. Os gânglios linfáticos no pescoço ipsilateral incluindo os gânglios linfáticos retrofaríngeos foram tratados à base do crânio se havia alguma linfadenomegalia cervical (ou linfonodos PET-positivos). Contralateral linfonodos não envolvidos foram tratados profilaticamente com o C1 vértebras como a borda superior do campo de radiação. No caso de envolvimento bilateral nódulo linfático cervical, ambos os lados do pescoço foram irradiadas incluindo a base do crânio para evitar qualquer falta marginal. A dose média para a parótida foi mantida abaixo de 2600 cGy se não havia nenhuma linfadenomegalia cervical ipsilateral. Restrições de dose para outros órgãos normais em risco (OAR) para complicações foram: medula espinal (45 Gy), tronco cerebral (50 Gy), quiasma (45 Gy), mandíbula (70 Gy para menos de 30% da mandíbula).

chemoradiation Concurrent foi recomendado para todos os pacientes. O tipo de regime de quimioterapia foi deixada a critério dos médicos oncologistas, dependendo do estado funcional do paciente e co-morbidades. Profilática colocação percutânea tubos de gastrostomia alimentação foi recomendado para todos os pacientes antes da radioterapia por causa da perda de peso esperado secundária a mucosite induzida por chemoradiation. contagem semanal completa do sangue (CBC) e química do sangue para avaliar a função renal foram realizadas durante chemoradiation. quebras de tratamento e perda de peso foram registrados durante chemoradiation. toxicidades agudas e de longo prazo foram classificados de acordo com radioterapia Oncology Group (RTOG) escala de gravidade grupo (https://ctep.cancer.gov).

Todos os pacientes tiveram uma visita de acompanhamento de um mês e regularmente três meses após o tratamento. exame clínico e exame endoscópico direta foram realizados em cada doença recorrente acompanhamento de detectar. A digitalizar ou PET-CT PET scan foram realizados quatro meses, dez meses e anualmente após o tratamento se não houvesse evidência de doença. áreas positivas de PET foram biopsiados a detectar recorrência e cirurgia e /ou quimioterapia foram realizados para o salvamento se a biópsia demonstrou a recorrência da doença. a capacidade do paciente para retomar a alimentação oral normal e dependência de alimentação por tubo também foi avaliada em cada visita.

Os dados de sobrevivência foram analisados ​​utilizando estimativa de Kaplan-Meier.

Resultados

Foram identificados 33 pacientes com carcinoma de células escamosas invasivo da orofaringe tratados na Universidade de Arizona Radiation Oncology departamento de 2007 a 2011.

a idade média no momento do diagnóstico foi de 61 anos de idade (intervalo: 39-83 anos). Havia 31 homens e 2 mulheres. Houve 7 fase III, 19 estádio IVA, 5 estágio IVB e dois IVC palco. O tratamento consistiu em: a radioterapia sozinho (1), chemoradiation pós-operatório (5), e chemoradiation concorrente definitiva (27). O paciente que teve a radioterapia sozinho não tem a quimioterapia por causa da co-morbidade significativa com pneumonia recorrente antes do tratamento. Com exceção de dois pacientes, todos os pacientes tiveram uma história de fumar. Três pacientes apresentaram HPV 16 testes por causa de sua tenra idade e ausência de história de tabagismo. Dois destes três pacientes eram HPV 16 positivo. Radioterapia técnica consistiu de WF IGRT na unidade TomoTherapy helicoidal. A Tabela 1 resume as características dos pacientes. A Tabela 2 resume distribuições de dose de radiação entre vários OAR e para PTV1-3.

A quimioterapia consistiu em cisplatina (P) 30 mg /m2 por via intravenosa (IV) semanais (21) e cisplatina 100 mg IV no dia 1, 22 e 43 de radioterapia (7). Um paciente teve IV semanal carboplatina com uma área sob a curva (AUC) de 1,5 por insuficiência renal. Três pacientes tiveram a quimioterapia de indução com taxotere (T) de 75 mg /m2 IV, cisplatina 100 mg /m2 IV seguido de 5-fluorouracilo (F) 1000 mg /m2 durante quatro dias, repetida de três em três semanas durante três ciclos seguido de quatro semanas mais tarde por IV semanalmente carboplatina com uma área sob a curva de 1,5 durante a radioterapia. Um paciente teve cetuximab IV 400 mg /m2 seguido de 250 mg /m2 semanalmente durante a radioterapia por causa da preocupação de que ele não pode tolerar a quimioterapia convencional.

Em um acompanhamento médio de 32 meses (6-47 meses ), nenhum paciente desenvolveu recorrência loco-regional. As duas fases pacientes IVc tinha metástases pulmonares no diagnóstico. Eles tiveram a quimioterapia de indução seguida por quimioradioterapia concomitante. As metástases pulmonares inicialmente responderam à quimioterapia de indução, mas retornou quatro a seis meses, respectivamente, após chemoradiation exigindo quimioterapia adjuvante e radioterapia estereotáxica corpo. Um paciente desenvolveu hematúria após chemoradiation. Ele foi diagnosticado com câncer de bexiga localmente avançado e morreu do cancro da bexiga. A sobrevivência de 3 anos é estimada em 92% para todo o grupo.

Vinte e quatro pacientes (72%) desenvolveram grau 3-4 toxicidade mucosite. Seis pacientes (25%) apresentaram grau 3-4 náuseas e vómitos exigindo IV fluidos para hidratação.

O paciente que teve pneumonia recorrente antes da radioterapia continuou a ter pneumonia durante o tratamento e exigiu várias internações.

Dois pacientes não completaram radioterapia. Um paciente decidiu contra o conselho médico para interromper o tratamento com 48 Gy por causa do grau 4 mucosite. Um paciente foi envolvido em um acidente de carro e o tratamento foi interrompido em 68 Gy. Dezoito pacientes (54%) tiveram quebras de tratamento que varia de três a 28 dias (mediana: 3 dias) por causa de grau 3-4 toxicidade. perda de peso média foi de 16 libras (0-40 libras).

A quimioterapia não foi administrada de acordo com o protocolo em seis pacientes (18%).

Um paciente não recebeu quimioterapia por causa da recorrente pneumonia antes do tratamento e a preocupação com a imunossupressão induzida por quimioterapia. O paciente que teve TPF indução tinha 25% de redução da dose TPF após o primeiro ciclo de quimioterapia por causa da neutropenia. Entre os pacientes que tiveram semanal cisplatina 30 mg /m2, um paciente desenvolveu necrose tubular aguda após a primeira semana de quimioterapia que exigia a sua substituição com carboplatina, um outro paciente teve cisplatina em espera durante a semana de 5 por causa de vômitos severos. O paciente que teve carboplatina semanal não recebeu carboplatina após semana 5 por causa da perda de peso severa e mau funcionamento do tubo PEG.

Para todo o grupo de 33 pacientes, dois (6%) tinham a alimentação por tubo prolongados aos 21 meses e 29 meses, respectivamente, por causa de disfagia grave e dysgueusia. Eles foram capazes de interromper a alimentação por tubo depois. Um paciente (3%) tiveram suave ulceração da mucosa do tecido que se resolveu com antibióticos e higiene oral.

Discussão

Para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que examinará a viabilidade de chemoradiation para localmente avançado câncer de orofaringe com IGRT baseada TomoTherapy e imagem PET. Mesmo que o número de paciente é pequena, com um período relativamente curto de acompanhamento, todos os pacientes atingiram clínica e PET comprovada de controle loco-regional. Nós incluímos dois pacientes que tiveram metástases pulmonares no momento do diagnóstico, porque eles estavam em remissão após quimioterapia de indução e exigiu a radioterapia para o controle local. Mesmo que as metástases pulmonares recorreram após quimioradioterapia, eles não têm insuficiência loco-regional, embora ambos tinham grandes primárias size e linfonodos cervicais (T4, N3). Mesmo que não dispunha de informações sobre o estado de HPV 16 na maioria dos pacientes, a maioria dos pacientes tinha um histórico de tabagismo pesado que conferiu um mau prognóstico. TomoTherapy é capaz de entregar uma dose alta de radiação com rápida off queda. Além disso, o pré-tratamento megavolt (MV) CT realizados antes do tratamento e re-posicionamento para compensar o movimento do corpo e redução do tumor diminuiu o risco de perder marginal [13] – [17].

Como já relatado anteriormente , o estudo significa laringe ea dose cóclea permaneceram consistentemente baixa [16], [18]. Baixa dose para a laringe pode reduzir o risco de edema laríngeo e preservar a qualidade da voz. dose de cóclea diminuiu pode diminuir o risco de perda auditiva e, potencialmente, melhorar a qualidade de vida do paciente devido à ototoxicidade comprovado de quimioterapia baseada em cisplatina. A dose média parótida foi alta porque a maioria dos pacientes apresentaram metástases em linfonodos cervicais no momento do diagnóstico. É nossa política não poupar a glândula parótida ipsilateral no caso de pescoço participação do nó por causa da recorrência de risco na área peri-parótidas [19]. Como resultado, o controle loco-regional foi excelente, apesar doença localmente avançada. Por exemplo, a Figura 1 ilustra-se um paciente com uma base T4N3M1 (IVc) de carcinoma de língua que se apresentou com metástases pulmonares no momento do diagnóstico. Após a quimioterapia de indução com TPF, o paciente foi submetido à quimioradioterapia concomitante com resolução completa do tumor bruta e linfonodos cervicais no seguimento PET-CT. As metástases pulmonares foram tratados com quimioterapia adjuvante e irradiação de corpo estereotáxica. O paciente está atualmente em remissão, dois anos após o tratamento sem complicações a longo prazo devido à baixa dose de radiação para os tecidos normais. Mesmo que o estudo de seguimento é relativamente curto, PET-CT após o tratamento nos permite detectar a recorrência da doença ou segunda primárias de forma eficaz [20] – [23]. Na verdade, o paciente que teve câncer de bexiga comprovada por biópsia foi diagnosticado em PET-CT. PET-CT também pode ter valor prognóstico preditivo. Em um estudo com 80 pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos a radioterapia e foram monitorados com PET-CT, os pacientes que tiveram um impacto negativo PET-CT no prazo de seis meses após a conclusão do tratamento tiveram uma sobrevida livre de doença de 2 anos de 93% [20 ]. A alta taxa de precisão de PET-CT na previsão de benefício de sobrevida para os pacientes que estavam livres da doença por critérios de PET após radioterapia ou chemoradiation para câncer de cabeça e pescoço também foi corroborada em outros estudos [21] – [23]. Assim, nos sentimos confiantes de que o excelente controle loco-regional observado em nosso estudo pode ser mantido com um maior tempo de seguimento.

O paciente tinha de base, localmente avançado de câncer de língua (T4) associado a metástases cervicais maciças (N3) e metástases pulmonares no momento do diagnóstico. Após a quimioterapia de indução que resultou na resolução das metástases pulmonares, ele teve chemoradiation simultâneo para controle local e obtiveram resposta completa dos nódulos tumorais brutas e linfáticos no pós-tratamento PET-CT. As metástases pulmonares retornou após o tratamento e foram tratados com quimioterapia adjuvante e consolidação estereotáxica radioterapia corpo. O paciente está atualmente em remissão, dois anos após o tratamento sem complicações a longo prazo, exceto para xerostomia devido à baixa dose de radiação para os órgãos normais. As glândulas parótidas não poderia ser poupado por causa da proximidade com os gânglios linfáticos brutas e áreas com alto risco de linha disease.Red: tumor bruta e linfonodos cervicais tratados com 70 Gy; linha verde: Área com alto risco de doença tratada a 63 Gy; linha rosa: Dose mandibular (média: 56 Gy), linha cinza: a dose músculos da faringe (média: 33,6 Gy); cinza-azul linha: dose de laringe (média: 22,5 Gy); navy linha azul: Dose medula espinhal (máx: 39,4 Gy); linha luz azul: Dose cóclea direita: (média: 4,5 Gy); linha luz marrom: Dose cóclea esquerda: (média: 5,3 Gy)

Nós observamos uma alta taxa de grau 3-4 mucosite e toxicidade gastrointestinal durante o tratamento.. A combinação de quimioterapia e radioterapia para o cancro da orofaringe localmente avançado está frequentemente associado com toxicidade aguda significativo devido ao grande volume de tecidos normais irradiadas mesmo com IMRT [11], [24]. No entanto, a toxicidade aguda frequentemente resolvido por quatro a seis semanas após a radioquimioterapia. Temos uma equipe especial de nutricionistas, fonoaudiólogos e enfermeiros de saúde em casa que monitoravam os pacientes de perto durante e após o tratamento por causa da perda de peso significativa secundária à mucosite. Apenas dois pacientes (6%) se tornou dependente de alimentação por tubo longo prazo, porque disfagia crônica e dysgueusia. Eles finalmente se recuperou andhad remoção dos tubos de mamadas. Se olharmos para a toxicidade a longo prazo de pacientes com câncer de orofaringe localmente avançado tratados com quimioterapia concomitante e radioterapia convencional, até 37% dos pacientes tiveram a alimentação por tubo prolongados após o tratamento por causa de disfagia grave ou aspiração [9]. dependência de longo prazo em tubos de alimentação também foi observada em 14% dos pacientes tratados com IMRT e quimioterapia para o câncer de orofaringe [11]. Mesmo com uma técnica IMRT especial projetado para reduzir a irradiação para a laringe e faringe músculos que são estruturas críticas para a andorinha, quatro em cada 76 pacientes (5%) ainda experientes disfagia significativa de um ano após chemoradiation para o câncer de orofaringe [25].

Assim, o nosso perfil de complicações do tratamento compara favoravelmente com outros estudos sobre o câncer de orofaringe e pode melhorar ainda mais no futuro à medida que adquirir mais experiência com esta nova técnica de radioterapia. Também consideramos a administração de amifostina, um protetor de radiação, durante chemoradiation para câncer de orofaringe no futuro para reduzir a gravidade da mucosite e de longo prazo disfagia [26], [27].

As limitações do presente estudo retrospectivo incluem a natureza do estudo, o pequeno número de pacientes, a falta de HPV 16 informações sobre a maioria dos pacientes, e o relativamente curto período de seguimento. Não temos uma coorte combinado de pacientes com câncer de orofaringe tratados com a técnica de radioterapia convencional porque esses pacientes não têm um histograma dose-volume para comparação. No entanto, nosso estudo demonstra a viabilidade do tratamento TomoTherapy para o controle local em pacientes com câncer de orofaringe localmente avançados com toxicidade aceitável. Outros estudos prospectivos com um grande número de pacientes deve ser realizado com TomoTherapy para avaliar o impacto desta nova técnica na qualidade de vida do paciente por causa da capacidade única de TomoTherapy para diminuir a dose de radiação para os tecidos normais.

Conclusões baseado no

TomoTherapy

IGRT fornece excelente controle loco-regional e em pacientes com carcinoma orofaríngeo localmente avançado com uma toxicidade aceitável a longo prazo. No entanto, a toxicidade aguda, principalmente mucosite permanece significativa e deve ser levado em consideração nas futuras estudos prospectivos.