Abstract

A tradução de pesquisa animal pré-clínico para a cabeceira clínica tem provado ser difícil ou impossível em muitos campos de pesquisa (por exemplo, acidente vascular cerebral agudo, ALS e desenvolvimento de vacinação HIV) com oncologia mostrando taxas de conversão particularmente baixos (5% vs. 20% para doenças cardiovasculares). Várias investigações sobre pesquisas com animais pré-clínicos publicados revelaram que, além de diferenças de espécie de deslizamento, problemas de translação pode surgir de baixo a qualidade do estudo (por exemplo, desenho do estudo) ou condições experimentais não-representativos (por exemplo, programa de tratamento).

Esta revisão avaliou as circunstâncias experimentais publicados e qualidade do desenvolvimento droga contra o câncer anti-angiogénicos em 232 estudos in vivo. A qualidade do desenho do estudo foi muitas vezes insuficiente; pelo menos as informações publicadas sobre os experimentos não foi satisfatória na maioria dos casos. Não houve melhora de qualidade ao longo do tempo, com exceção de conflito de declarações de interesse. Este aumento presumivelmente surgiu principalmente porque normas da revista solicitar tais declarações mais vezes recentemente.

A inspeção visual dos dados e uma análise de cluster confirmou uma tendência descrita na literatura que a baixa qualidade do estudo tende a superestimar resultado do estudo. Constatou-se também que o resultado experimental foi mais favorável quando uma droga potencial foi investigado como o foco principal de um estudo, em comparação com drogas que foram usadas como intervenções de comparação. Assumimos que este efeito decorre da negligência frequente de cegueira investigadores no sentido de braços de tratamento e se referem a ele como viés hipótese.

Em conclusão, o relatório e, presumivelmente, também o desempenho experimental de estudos em animais no desenvolvimento de medicamentos para oncologia sofrem de deficiências semelhantes como outros campos de pesquisa (tais como acidente vascular cerebral ou ALS). Consideramos que é necessário reforçar a qualidade experimental e relatórios que corresponde ao nível de estudos clínicos. Parece que as diretrizes de revistas única ou orientações claras por parte das autoridades de licenciamento, quando o não cumprimento impede publicação ou licença experimental, pode ajudar a melhorar esta situação

Citation:. Martić-Kehl MI, Wernery J, Folkers G, Schubiger PA (2015) Qualidade de Experimentação animal em Anti-angiogénicos Cancer Drug Development – uma revisão sistemática. PLoS ONE 10 (9): e0137235. doi: 10.1371 /journal.pone.0137235

editor: Domenico Ribatti, Universidade de Bari Medical School, ITALY

Recebido: 13 de maio de 2015; Aceito: 14 de agosto de 2015; Publicação: 30 de setembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Martić-Kehl et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi financiado pela ETH-subvenções, a OPO Stiftung fundação Zürich, conceda número 2012 /13-0005. O financiamento adicional foi fornecido pelo Dr. Richard Dahler

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O processo de desenvolvimento de medicamentos que conduz ao mercado. autorização de novos fármacos é dividido em vários sub-fases, em cujo mecanismo de acção, estudos toxicológicos e efeito adversos e eficácia de uma intervenção são primeiramente investigados in vitro e in vivo. As intervenções mais promissores são trazidos para a clínica e testadas em voluntários saudáveis ​​bem como em diferentes grupos de pacientes, assumindo que os resultados experimentais de pesquisa animal possuem valor preditivo em relação à segurança e eficácia de drogas no paciente.

declarações como “virtualmente cada conquista do século passado dependeu direta ou indiretamente na pesquisa com animais” [1-3] são freqüentemente encontrados na literatura para enfatizar a importância ea necessidade de modelos animais utilizados no desenvolvimento de medicamentos e da ciência médica. Nos últimos anos, no entanto, há uma crescente ceticismo sobre a utilidade de modelos animais para a previsibilidade da eficácia clínica [4-10]. Robert Matthews [9] tem discutido a validade da declaração acima em um artigo crítico em 2008 e concluiu que é anedótica e não é verdade em geral. Ele está convencido, no entanto, e certamente não há evidência de que “modelos animais podem e têm fornecido muitos insights cruciais que levaram a grandes avanços na medicina e cirurgia”. Por isso, ele afirma que as investigações sistemáticas sobre o uso de modelos animais e sobre a evidência de que eles possivelmente pode fornecer são necessárias.

Gill Langley, em seu papel crítico em 2009, referiu-se a mesma declaração como Matthews um ano anterior [10]. Langley concluiu que depender de substitutos animais de doenças humanas é uma abordagem falha na ciência. Suas próprias investigações, bem como vários publicadas revisões sistemáticas da fiabilidade dos modelos animais mostraram que menos de 50% dos estudos com animais previram resultados humanos suficientemente. Em certas áreas de pesquisa, por exemplo, desenvolvimento de vacinas contra a AIDS, insuficiência previsão de modelos de chimpanzés e de macaco é 100% [10, 11].

Estamos convencidos de que modelos animais podem ser ferramentas úteis na pesquisa biomédica, mas, sem dúvida, ele também tem sido observado frequentemente que os efeitos encontrados em modelos animais não poderia ser traduzida para a clínica [9,12-17]. Além disso, há uma tendência de superestimação do tamanho do efeito para estudos com baixa qualidade experimental foi relatada [13]. Portanto, é importante para elucidar as condições que devem ser cumpridas para obter resultados significativos para animais tradução humana.

Esta avaliação tenta avaliar a qualidade dos estudos em animais no desenvolvimento de medicamentos câncer de anti-angiogénicos. A justificativa para a escolha de oncologia vem do particularmente baixa taxa de tradução neste domínio específico [18]. O racional de medicamentos anti-angiogénicos como objecto de estudo encontra-se principalmente no fato de que o conceito de terapia anti-angiogênico foi introduzido no 1980ies por Judah Folkman, que postulou a ideia de morrer de fome cancros, cortando-as de fornecimento de sangue. Levou algum tempo até que esse conceito levou a um boom de investigação que começou no final de 1990ies levando a vários compostos testados em ensaios clínicos, alguns deles foram lançados no mercado no início deste século (por exemplo, Sutent (Pfizer) ou Avastin ( Roche)). O período de tempo bastante restrita de cerca de quinze anos de pesquisa anti-angiogênico pré-clínico permite uma pesquisa de dados ilimitado, que ainda permite uma análise de qualidade experimental ao longo do tempo, mas por outro lado não produz demasiado elevada heterogeneidade entre os estudos incluídos na nossa análise.

a revisão inclui estudos de experiências com animais que avaliam a eficácia de uma droga contra o câncer anti-angiogénico. A droga anti-angiogénico pode ser o “foco principal” do estudo ou apenas ser investigada como uma intervenção comparação com qualquer outra droga do estudo está focalizando. Em primeiro lugar, fomos a avaliação da qualidade dos estudos avaliados, utilizando uma lista de dez itens, os parâmetros de qualidade. Em segundo lugar, nós investigamos o cumprimento destes critérios de qualidade ao longo do tempo, a fim de analisar o que seria necessário para melhorar os padrões de qualidade em geral. A terceira questão abordada foi a possível influência da qualidade do estudo sobre a eficácia do medicamento determinado. Em quarto lugar, o nosso objectivo era identificar grupos de estudos com características semelhantes de desempenho, qualidade e eficácia.

Métodos

Protocolo e Registro

Um protocolo de avaliação para este trabalho não existe ; Cochrane Collaboration não registra revisões sistemáticas sobre a pesquisa animal. No entanto, foram utilizadas as diretrizes da Cochrane como base para o planejamento e execução desta revisão.

Critérios de Elegibilidade

O estudo inclui trabalhos de pesquisa e resumos de conferências que descrevem experiências com animais para determinar a eficácia de anti medicamentos contra o câncer -angiogenic com excepção da quimioterapia metronomic. foram incluídos todos os tipos de resultado e desenho do estudo. Bases de dados foram pesquisados ​​artigos ingleses até 2011 (= início do estudo).

fontes de informação

Trabalhos de pesquisa foram identificados através de duas grandes bases de dados de pesquisa biomédica, PubMed e Thomson Integrity (ex Ciência Prous). Artigos de revisão identificadas através de pesquisa de banco de dados foram selecionados para trabalhos de pesquisa ou resumos de conferências adicional original pela mão

Pesquisa

O algoritmo de pesquisa utilizado para a base de dados PubMed é listado abaixo:. [[angiogênese] ou [ ,,,0],inibidor de angiogênese]] e [modelo animal [] ou [ratos] ou [rato *] ou [cobaia *] ou [cão *] ou [macaco *]] e [pré-clínico].

Para Thomson Integrity , a pesquisa bibliográfica foi realizada dentro da área de conhecimento “Experimental Pharmacology (subsecção” Experimental Activity “ou” actividade farmacológica “)”. A estratégia de busca para Experimental Pharmacology, inciso Experimental Atividade foi a seguinte: [ “inibição de fatores angiogênicos, ex vivo” Experimental Actividade = “fatores angiogênicos” ou ou “inibição de fatores angiogênicos, IN VITRO” ou “inibição de fatores angiogênicos, IN VIVO”] e [material = “animais *” ou “ratos *” ou “rato *” ou “coelho *” ou “macaco *” ou “cão *”]. Para Experimental Pharmacology subsecção Actividade Farmacológica da estratégia de pesquisa foi o seguinte: [Actividade Farmacológica = “A angiogénese, inibição” ou “Angiogénese (crescimento de fibroblastos básico fator induzida por), inibição” ou “A angiogénese (heparanase induzida por), inibição” ou “angiogénese (crescimento de hepatócitos induzida pelo factor), inibição “ou” angiogénese (crescimento derivado de plaquetas induzida pelo factor), inibição “ou” A angiogénese (esfingosina 1-fosfato-induzida), a inibição “ou” A angiogénese (de células-tronco induzida pelo factor) , inibição “ou” A angiogénese (factor de necrose tumoral-induzido-alfa), inibição “ou” angiogénese (crescimento endotelial vascular fator-C-induzida), a inibição “ou” angiogénese (crescimento endotelial vascular factor de induziu-), inibição “ou” angiogênese (fator de crescimento endotelial vascular /básico de crescimento de fibroblastos induzida pelo factor), a inibição “ou” Angiogenesis, a inibição “] e [material =” animais * “ou” ratos * “ou” rato * “ou” hamster * “ou” coelho * “ou” macaco * “ou” cão * “].

Seleção Estudo

os estudos foram selecionados para a elegibilidade por MIM-K e PAS de forma independente e qualquer artigo de revisão identificadas através do algoritmo de busca foi mão selecionados para referências a artigos originais adicionais e resumos de conferências por PAS.

Processo de Coleta de dados e itens de dados

Os dados foram coletados de forma independente por MIK-K. Os parâmetros obtidos a partir de estudos que preencham elegibilidade são listados nas Tabelas 1 e 2. Estamos diferenciação entre os parâmetros referentes a todo o estudo (1) e tal referentes a cada grupo de tratamento (2) separadamente.

Devido aos vários tipos de padrões eficácias (inibição do crescimento do tumor% (TGI), proporção do tamanho do tumor entre os grupos tratados e de controlo, o tempo até tumor atingiu um determinado tamanho pré-definido, o número de metastatses, etc) indicado pelos diferentes autores, decidiu-se introduzir um parâmetro chamado “resultado uniforme”, que foi adotada a partir de critérios de resposta tumores sólidos (RECIST) definidos para tumores sólidos humanos (Fig 1) [19]. Este resultado uniforme é uma variável categórica com os quatro níveis seguintes; regressão (nível 2) foi definida como uma redução mínima de 30% do parâmetro de medição em relação ao valor no início do tratamento. Progressão (Nível 4) foi definida como um aumento mínimo de 20% do parâmetro de medição em relação ao valor no início do tratamento. Tudo dentro destes limites foi considerado “doença estável” (nível 3). Cure (nível 1) foi definida como uma completa ausência de tumor no momento do desfecho.

Tabelas 1 e 2 estão descrevendo os parâmetros gravados na Tabela S1 (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parâmetros de qualidade de Experimentação Animal em Anti-angiogénicos Cancer Drug Development). A chave numérica para os níveis dos fatores listados na Tabela S1 pode ser encontrado em https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Key dos níveis de factor de parâmetros de extração. parâmetros adicionais recolhidos estão listadas na Tabela 2.

medidas resumo e síntese dos resultados

Devido ao processo de homogeneização resultado descrito acima, que excluía certa medida de resultado completamente (ou seja, análise de sobrevivência), um total de análise de meta-analítica não foi, medidas de resumo clássicos viáveis, como relação de risco ou diferenças de média não se aplicam.

análises adicionais

Um foco principal desta revisão é sobre a avaliação da qualidade do estudo em animais .

a Tabela 3 resume os valores dos parâmetros de estudo que consideramos relevantes, a fim de julgar um estudo pré-clínico de câncer como qualitativamente bom desempenho.

parâmetros de projeto de estudo gerais, que são padrão na clínica ensaios, tais como avaliação cega de resultados ou de atribuição aleatória de assuntos de teste para o controle e os grupos de tratamento, estão representados, bem como parâmetros referentes experimentos oncologia em particular.

os itens 1-6 são adotadas a partir do critério de qualidade lista de Sena et ai. [13]. variedade genética: Há alguma evidência de que a prova de eficácia em uma ampla gama de fundo genético pode aumentar a validade externa e robustez dos resultados [20]. Tipo de inoculação: Os tumores crescem dentro do contexto do estroma de origem estão reagindo de uma forma representativa mais ao tratamento em comparação com tumores implantados em um local “artificial” (por exemplo por via s.c. de inoculação a bem exposta partes do corpo como o ombro ou flanco). Tipo de tumor: Tem sido claramente demonstrado na literatura que a reacção do tumor primário na tratamento não corresponde necessariamente ao comportamento metastático após tratamento [21]. Imunodeficiência /co-morbidade:. Não há nenhuma evidência de que o paciente médio do tumor a sofrer de co-morbidades ou imunodeficiência típicos

Na primeira etapa da avaliação dos dados foi estudada a variação dos parâmetros da Tabela 3 Qualidade ao longo do tempo. Especificamente, foi verificado visualmente se os parâmetros de qualidade melhorados ao longo do tempo.

Em uma segunda etapa, a influência dos parâmetros individuais no resultado do estudo foi investigada. Todos os grupos de tratamento com um resultado uniforme definido (nível 1-4) foram incluídos nesta avaliação. Se os estudos de dose foram realizadas apenas a dose com o melhor resultado experimental foi incluído na avaliação. Se resposta não foi diferente, foi escolhida a dose mais elevada. Em primeiro lugar, tabelas de contingência foram gerados e um teste de Qui-quadrado foi realizado para avaliar a distribuição desigual de resultado do estudo vs. nomeadamente, os parâmetros experimentais. Por um lado, esta foi realizada para todos os grupos de tratamento disponíveis, independentemente da droga investigada em estudos particulares. Por outro lado, estudos que investigam as mesmas drogas foram investigados separadamente.

No entanto, somando-se o número de critérios de qualidade (Tabela 3) que foram cumpridas, uma pontuação de qualidade foi designado para cada experimento. A fração de experimentos com o resultado uniforme 4 (ie progressão) entre todos os experimentos com a mesma pontuação de qualidade foi então plotado (% Resultado 4 vs. índice de qualidade) e inspeccionados visualmente.

As análises descritas acima foram pré-especificadas , ao passo que a análise a seguir foi incluído no processo de avaliação de dados: como a última etapa procurou-se identificar grupos de experimentos com qualidade semelhante, parâmetros de desempenho estudo e resultado. Para este efeito, foi realizada uma análise de cluster de dois passos com determinação número de cluster fixa. O número de cluster foi determinada através de uma análise de agrupamento hierárquico preliminar.

Análise de Dados

A análise dos dados foi realizada por meio de estatísticas rstudio gratuito (Versão 0.98.1028-2009-2013 rstudio, Inc. para Mac ) e R (3.0.1 GUI 1,61 Snow Leopard construção 2004-2013, a Fundação R para Statistical Computing), exceto para análise de cluster, que foi realizada utilizando as estatísticas software SPSS (IBM SPSS Statistics Versão 22, Release 22.0.0.0 64- edição bit).

Resultados

Estudo de seleção e Características

Pesquisa de dados identificados 1953 artigos no total (Fig 2).

distingue-se entre o pleno artigos -Text e resultados experimentais individuais dentro desses artigos. Um artigo de texto completo pode incluir diversas experiências isoladas, cada qual descrevendo uma ou várias drogas anti-angiogénico (candidatos) resultados

No total, foram identificados 232 estudos:. Artigos completos (n = 196) , comunicações breves (n = 2), letras (n = 3) e resumos de conferências (n = 31). Nestes 232 estudos, um total de 299 drogas e candidatos potenciais da droga foram investigados. Mais de metade das pessoas foram mencionados em uma publicação única (n = 176) ou dois para cinco publicações (n = 24). Para as seguintes drogas encontramos mais de cinco publicações cada um: Sutent (Pfizer, sunitinib, SU11248, n = 17), Avastin (Roche, Bevacizumab, n = 14), Recentin (Astra Zeneca, cediranib, AZD2171, n = 9), TNP-470 (Pharmaceuticals TAP, n = 9), Caprelsa (Astra Zeneca, Vandetanib, ZACTIMA, ZD6474, n = 9) e vatalanib (Bayer-Schering /Novartis, PTK787, PTK /ZK, n = 7).

características de dados para parâmetros listados nas Tabelas 1 e 2 estão descritos na Tabela S1 (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parâmetros de qualidade de Experimentação Animal em Anti-angiogénicos Cancer Drug Development). No mesmo local, a chave nível de fator pode ser encontrado bem (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Key dos níveis de factor de parâmetros de extração).

Composição de Dados e Índices de qualidade

91% de todas as drogas investigadas em grupos de tratamento com resultado definido (n

def, tot = 891, n

tot = 1538) foram o principal foco da investigação do estudo particular. A vasta maioria das espécies de animais totalmente investigado eram ratinhos (96%). 1,7% de resultados foram gerados utilizando ratos. Em um estudo (3 resultados), hamsters dourados foram investigados e dois artigos descrito drogas testadas em cães de estimação (10 resultados). 62% de todos os grupos de animais investigados eram estirpes consanguíneas e em 73%, os tumores foram inoculados por via subcutânea (s.c); apenas 15% dos tumores foram inoculados ortotopicamente e em 9% dos casos, não foi relatado como foram induzidos tumores.

Parâmetros gerais de qualidade na sua maioria não foram mencionados nos estudos (n

parafuso prisioneiro = 232). A lista a seguir mostra a percentagem de estudos que mencionam os parâmetros de qualidade:

– preenchidos os requisitos regulamentares: 47%

– Declaração sobre o potencial conflito de interesse: 12%

– cálculo do tamanho da amostra: 0,5%

– Alocação de ocultação: 0%

– Randomization: 41%

– Blinding: 2%

A índice de qualidade foi definido pela soma quantos dos indicadores de qualidade de dez de acordo com a Tabela 3 foram atendidos para cada estudo. A pontuação mais alta qualidade a que se chegou foi de 6 de 10. pontuação média foi de 2.

Nos estudos, a variabilidade dos dados em gráficos ou como números ou foi representado como erro padrão da média (EPM, 43%) , como desvio padrão (DP, 9%), dada como pontos de dados individuais ou intervalo de dados completo (8%), ou que não foi relatado em todos os (5% dos casos). Em 9% dos casos uma representação variabilidade era redundante (por exemplo, análise de sobrevivência) e em 26% dos casos os dados não foi representado como números ou gráficos.

A distribuição dos parâmetros do estudo que receberam mudou apenas marginalmente quando apenas completa artigos pré-clínicos foram avaliados (196 artigos completos, 1256 desfechos pré-clínicos de artigos completos). As principais diferenças foram maiores frequência de uma declaração de que os requisitos regulamentares foram cumpridos e menos autores não afirmam no tipo de inoculação (3% vs. 9%) ou a variação de dados (20% vs. 26%).

Desenvolvimento de parâmetros de qualidade mais tempo

ao traçar o cumprimento dos parâmetros de qualidade em relação ao ano de publicação do artigo sem tendência para o aumento da qualidade do estudo foi registrado (parâmetro “randomização” é ilustrado de forma representativa, Fig 3A). A única excepção a este resultado é o parâmetro “declaração de conflito de interesse”, que começou a aumentar continuamente desde 2005 (Fig 3B).

Tabelas de Contingência

Tabela de contingência e chi correspondente testes -squared identificou um parâmetro experimental com um claro impacto sobre a distribuição de resultados (chi

2 teste: P 0,001; Tabelas 4 e 5). Há uma discrepância distribuição clara do resultado, dependendo da função de intervenção investigada. Se uma droga (o candidato) testada foi o foco principal do estudo, resultado positivo é favorecido, enquanto resultado negativo é mais provável, se a droga foi testada como uma intervenção de comparação.

A resultado mostrou resultados muito semelhantes quando foram incluídos apenas estudos que investigam Sutent, embora o Chi

2-Test não foi significativa (n = 96, Tabela 6).

Chi

2-Test não revelou uma ligação clara entre a qualidade experimental e resultado. Mas há uma tendência a sua maior freqüência de desfecho moderada (4a e 4b) para estudos com maior qualidade (Fig 4).

n = 891.

Análise Cluster

a análise de agrupamento foi realizada para identificar subgrupos de combinações específicas de variáveis ​​dentro de parâmetros experimentais, definindo montagens experimentais que estão relacionados de alguma forma. No primeiro passo, uma análise de agrupamento hierárquico foi realizada para estimar um número razoável de grupos dentro do conjunto de dados. Esta análise de agrupamento hierárquico preliminar do conjunto de dados identificou quatro clusters. Este número foi então usado como uma entrada de agrupamento fixo para a análise de agrupamento de duas etapas no SPSS. As variáveis ​​de entrada para a análise foram categóricos (n = 18). saída Predictor importância é ilustrada na Figura 5. Como um nível de corte, 0,4 foi escolhido.

nível de corte = 0,4.

A análise foi repetida com as seis variáveis ​​categóricas dentro do cutoff nível. A segunda análise não levou a uma maior restrição de variáveis ​​incluídas. Os quatro clusters identificados pode ser descrito como apresentados na Tabela 7.

Os clusters podem ser resumidas como segue:

Os estudos pré-clínicos: desfecho clássico, a qualidade modesta, igualmente distribuídos resultado

Os estudos pré-clínicos: desfecho clássico, de boa qualidade, tendência para o resultado desfavorável

triagem e pré-clínicos estudos: análise de sobrevivência, qualidade modesta, definição resultado uniforme não viável

estudos de reciclagem: medida indefinida resultado, baixa qualidade, tendência para o resultado favorável apoiar a hipótese do estudo

Discussão

a análise sistemática de experiências com animais investigar a eficácia de anti-angiogênico drogas revelado bastante baixa a moderada qualidade experimental com seis sendo a pontuação mais alta qualidade (de um máximo de dez). conceitos de design de estudo que deve ser padrão em ensaios clínicos (ocultação da alocação, randomização, a avaliação cega do desfecho, amostra cálculo do tamanho) foram cumpridos em menos de 50% de todos os estudos investigados. Em geral, os índices de qualidade eram bastante baixa, com uma média de 2. No entanto, tem que se ter em mente que a inclusão de resumos de conferências tem contribuído para isso, em vez de baixo valor.

Representação de dados e, particularmente, a distribuição de variabilidade dos dados dentro de um experimento era apropriado apenas em 26% dos casos (SD, gama completa de dados, pontos de dados individuais ou métodos estatísticos com representação sem variabilidade, ou seja, análise de sobrevida). No restante dos casos de dados (variabilidade) foi ou não publicado em (31%) ou SEM foi ou figuras (43%). Em particular, a SEM não é a medida adequada para a variabilidade dos dados dentro de uma única experiência, uma vez que representa a variabilidade dos dados, quando os valores médios de experiências são realizadas repetidamente sob as mesmas condições.

Número total de animais utilizados nos estudos investigaram não foi determinável, como muitos autores, quer não indicou o número de animais ou apenas dar especificações vagas em sua seção de métodos: número freqüentemente encontrados foram varia (por exemplo, 6-8 animais por grupo de teste). Os números exatos por braço de tratamento foram principalmente ausente, tornando-se impossível determinar taxa de atrito potencial no curso do experimento.

Inesperadamente, uma melhoria na concepção do estudo relataram ao longo do tempo não era detectável. O único parâmetro com um claro aumento ao longo do tempo foi a declaração de conflito de interesse. A explicação para esse fenômeno é simples, como mais e mais revistas científicas começaram a pedir explicitamente conflito de declarações de interesse nas orientações do seu autor. Estes resultados suportam a conclusão de que são necessárias para fazer cumprir certos conceitos orientação clara com consequências negativas sobre o não cumprimento de lados de editores de revistas ou autoridades oficiais (isto é, o artigo não está sendo publicado). Isto é notável, uma vez que tem sido amplamente discutido na literatura, o que os impactos negativos da baixa qualidade do estudo pode ser [22].

A negligência da avaliação cega do desfecho pode ser a razão que os candidatos de drogas que estavam no principal foco do estudo levou a maior frequência de resultado experimental desejável do que as drogas que foram investigados como intervenções comparação com o foco principal do estudo ser o objetivo de mostrar que uma droga candidato diferente pode ter um melhor desempenho. Uma limitação desta análise é a distribuição desequilibrada de números experiência entre as duas categorias “foco principal” e “intervenção de comparação”.

A análise de agrupamento definidos quatro grupos de um número semelhante de experiências por cluster. Dois desses grupos são claramente distintas do resto, definida como experiências de rastreio principalmente (conjunto de 4) ou estudos de sobrevivência (grupo 3), para o qual não era viável para definir um resultado pontuação de acordo com RECIST.

A boa notícia da análise de cluster é que o cluster com experimentos, principalmente pré-clínicos (grupo 2) mostrou claramente a mais alta qualidade do estudo, a maneira pela qual os dados foram apresentados foi adequada tanto com desvios-padrão ou intervalos de dados completos e resultado foi determinado pós- tratamento com frequência. No entanto, a análise de cluster confirma a tendência que a alta qualidade do estudo leva a uma maior taxa de desfecho desfavorável (4a e 4b) em comparação com os clusters com bastante modesto (cluster 1) ou baixa qualidade do estudo (grupo 4), onde desfecho era ou favorável ( 1-3) ou igualmente distribuídas. Em sentido inverso, isto significa que a baixa qualidade do estudo leva a uma superestimação dos resultados pela tendência. Esta tendência também foi confirmada por inspeção visual do resultado vs. índice de qualidade (Fig 4). Houve um outlier para experimentos com pontuação mais alta qualidade (6) com menor fração do resultado marcar 4. Pode-se supor que esta conclusão não é representativo, pois apenas três estudos chegaram a qualidade marcar 6, descrevendo um total de sete tratamento anti-angiogénico braços. Para além deste outlier, a descoberta confirma as conclusões do Sena et al. para estudos no campo de acidente vascular cerebral experimental [13].

A limitação dessa análise de cluster é que nem todos resultado experimental foi convertido para uma pontuação resultado uniforme e, portanto, era difícil distinguir resultado favorável e desfavorável para todos estudos. Além disso, resumos de conferências também foram incluídos na análise, com a consequência lógica de que a qualidade do estudo foi julgado bastante baixo, como os detalhes experimentais em um resumo estão disponíveis em vez limitadamente. Pode-se esperar, no entanto, que os resultados não muda muito, como a distribuição dos parâmetros do estudo foi apenas marginalmente desvia da uma incluindo resumos de conferências

.

De um modo geral, pode afirmar-se que estudos em animais em oncologia, representado aqui como a subpopulação de desenvolvimento de drogas anti-angiogênese, sofre de problemas semelhantes como outros campos de pesquisa (por exemplo, acidente vascular cerebral experimental ou ALS) [13, 23]. A qualidade dos estudos e representação de dados obtidos através de informações disponíveis dentro de publicações é principalmente insuficiente, apesar de muitos artigos no passado recente têm mostrado consequências da má qualidade do estudo sobre o resultado e validade externa dos resultados [13, 22-30] e, embora as orientações CHEGAR (Research animal: Relato de experiências in vivo) foram propagadas por várias revistas científicas incluindo este [31]. Essas diretrizes são uma ferramenta útil para os cientistas, mesmo na fase de planejamento de experimentos, a fim de alcançar a confiabilidade máxima dos resultados.

Pode-se concluir que tais orientações devem ser aplicadas com as correspondentes consequências negativas sobre a não execução por editores de revistas, autoridades locais ou patrocinadores financeiros.

Informações de Apoio

Tabela S1. Os principais parâmetros extraídos do indivíduo studies.

https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parâmetros de qualidade de Experimentação Animal em Anti-angiogénicos Cancer Drug Development. Explicação para os níveis dos fatores numéricos na Tabela S1 pode ser encontrado em: https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Key dos níveis de factor de parâmetros de extração

doi:. 10.1371 /journal.pone.0137235.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Os autores gostariam de agradecer ao Dr. Engelbert Zass do Centro de Informação Química e Biologia da ETH de apoio com a pesquisa de banco de dados. Além disso, agradecemos Dr. Richard Dahler ea fundação OPO Zurique para apoio financeiro.