Abstract
Fundo
Novas evidências indicam que polimorfismos comuns de
NOD2
pode afetar a suscetibilidade individual ao câncer. No entanto, os resultados de estudos publicados foram inconclusivos. O objetivo desta meta-análise foi elucidar se
NOD2
polimorfismos foram associados com o risco de câncer.
Métodos
A sistematicamente pesquisa bibliográfica foi realizada utilizando bases de dados electrónicas, incluindo PubMed e web of Science. RUP e os seus IC 95% foram utilizados para avaliar a força da associação entre o
NOD2
polimorfismos do gene e os riscos de câncer.
Resultados
Trinta estudos caso-controle foram incluídos nesta meta-análise. A análise conjunta indicou que
NOD2
rs2066842 C /polimorfismo T não foi significativamente associada com o risco de câncer; para
NOD2
rs2066844 C /polimorfismo T, (TT + CT) genótipo foi associado com aumento do risco de câncer em comparação com o tipo selvagem genótipo CC (OR = 1,32, 95% CI = 1,01-1,72, P = 0,041) ; para
NOD2
rs2066845 C /polimorfismo G, indivíduos com genótipo (CG CC +) foram significativamente associados ao aumento do risco de câncer em comparação com o genótipo GG (OR = 1,32, 95% CI = 1,01-1,72, P = 0,040) ; para o polimorfismo
NOD2
rs2066847 (3020insC), portadores de (APEi /APEi + APEi /-) genótipo foram significativamente associados ao aumento do risco de câncer em comparação com – /- transportadoras (OR = 1,23, 95% CI = 1.10- 1,38, P 0,001). Na análise de subgrupo do tipo de câncer, (APEi /APEi + APEi /-) genótipo foi significativamente associada com aumento do risco de câncer colorretal, câncer gástrico e linfoma MALT, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de laringe, mas não com câncer urogenital, cancro do pâncreas , melanoma ou linfoma não-Hodgkin.
Conclusão
NOD2
rs2066844 C /T, rs2066845 C /G e rs2066847 (3020insC) polimorfismos pode estar associado com o aumento do risco de câncer . Não houve associação significativa entre a
NOD2
risco rs2066842 C /polimorfismo T e câncer. Além disso em grande escala e bem concebida estudos ainda são necessários para confirmar os resultados de nossa meta-análise
Citation:. Liu J, Ele C, Xu Q, Xing C, Yuan Y (2014)
NOD2
polimorfismos associados com risco de câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 9 (2): e89340. doi: 10.1371 /journal.pone.0089340
editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América
Recebido: 01 de novembro de 2013; Aceito: 20 de janeiro de 2014; Publicação: 20 de fevereiro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo é apoiada por doações do Programa Nacional de Pesquisa básica da China (973 Programa Ref No.2010CB529304), os subsídios do Projeto de Ciência e Tecnologia da província de Liaoning (Ref No.2011225002) e os subsídios do Projeto de Ciência e Tecnologia da província de Liaoning ( Ref No.2012225016). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro é um problema de saúde na maioria das partes do mundo. Cerca de 12,7 milhões de casos de câncer e 7,6 milhões de mortes por câncer são estimados para ocorrer a cada ano em todo o mundo [1]. A prevenção e tratamento para o cancro causado crescentes encargos financeiros ao redor do mundo [2]. Como uma doença complexa, cancro é fortemente influenciado por factores ambientais e genéticos, de que o polimorfismo de gene é uma causa importante para a diferença de susceptibilidade genética individual para o cancro [3]. Identificação de polimorfismos de genes-chave que estão associadas com o risco de cancro é essencial para a previsão indivíduo em risco.
O domínio de ligação a oligomerização de nucleótidos contendo 2 (
NOD2
) do gene, também conhecido como o
CARD15
, é mapeado ao cromossoma 16q21. NOD2 é um membro da família evolutivamente conservada receptores Nod-like (NLRs) que partilham uma estrutura tripartida de um domínio C-terminal do sensor (repetições ricas em leucina, LRRs), um domínio de ligação a nucleótidos de oligomerização central (NOD) e um N- domínio efector terminal (CARD) [4]. NOD2 participa na detecção de componentes de parede celular bacteriana e tem sido relatado para regular a apoptose e condições inflamatórias crónicas [5]. Os polimorfismos mais comumente estudadas incluíram três mutações missense (rs2066842 C /T, rs2066844 C /T, rs2066845 C /G) e uma mutação frameshift (rs2066847 ICSN). Estes quatro polimorfismos foram localizados em regiões de codificação e pode afectar a expressão e função de NOD2 por alteração de aminoácidos. Recentemente, estudos crescentes investigou as relações entre estes quatro polimorfismos e risco de doença.
Os polimorfismos rs2066842, rs2066844, rs2066845 e rs2066847 foram inicialmente encontrado para ser associado com um risco aumentado de doença de Crohn (CD) em 2001 para 2003 [ ,,,0],6]. Posteriormente, a relação entre esses polimorfismos e risco de colite ulcerosa (UC) foi revelado [7]. Em 2004, Kurzawski et al. primeira ligada
NOD2
polimorfismo ao risco de cancro colorectal [8]. Depois disso, o aumento estudos voltados para a associação entre o
NOD2
polimorfismos e os riscos de vários tipos de câncer, incluindo câncer gástrico, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de laringe e assim por diante. No entanto, os resultados dos estudos individuais foram inconsistentes.
Até agora, nenhuma meta-análise abrangente investigou o risco de câncer em geral em relação ao
NOD2
polimorfismos, com exceção de uma meta-análise só relacionadas com o cancro colorectal em 2010. Para explorar se
NOD2
polimorfismos foram associados com riscos de câncer em geral e subtipos de câncer específicos, foi realizada uma meta-análise sobre a associação entre os quatro mais freqüentemente estudada
NOD2
polimorfismos (rs2066842 C /T, rs2066844 C /T, rs2066845 C /G e rs2066847 APEi) eo risco de câncer no presente estudo.
Materiais e Métodos
Identificação e Elegibilidade dos estudos relevantes
Literaturas de bases de dados electrónicas, incluindo PubMed e web of Science, foram sistematicamente procurado utilizando os termos de pesquisa de “
NOD2 /CARD15
“, “polimorfismo /mutação /variante” e “câncer /tumor maligno /neoplasia “. As referências citadas em cada literaturas identificados foram ainda procurou manualmente para encontrar potenciais estudos disponíveis. Entramos em contato com o autor para os dados em bruto específico, se os dados apresentados no artigo, não foram suficientes. Quando a sobreposição de dados existir, apenas o mais recente estudo com a maior amostra foi selecionada para esta meta-análise. A data da última pesquisa foi de 1 de julho de 2013.
Inclusão e Exclusão Critérios
Estudos incluídos na presente meta-análise deve atender aos critérios de inclusão da seguinte forma: estudos observacionais referentes à associação entre
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polimorfismos do gene (rs2066842 C /T, rs2066844 C /T, rs2066845 C /G e rs2066847 ICSN) e câncer de riscos; estudos publicados em Inglês; estudos com dados brutos suficientes para estimar odds ratio (OR) e seu intervalo de confiança de 95% (CI); o grupo de controlo os estudos devem estar em conformidade com o Hardy Weinberg (EHW). As principais razões para a exclusão eram comentários ou meta-análise; experiências com animais; não é relevante para polimorfismos específicos; publicações duplicadas; não há dados brutos após entrar em contato com o autor; estudos não em Inglês.
Data Extraction
Dois autores (Jingwei Liu e Caiyun HE) extraídos os dados dos estudos incluídos de forma independente. As informações a seguir foi extraído de cada estudo: primeiro autor, ano de publicação, a etnia da população, o número de casos e controles, métodos de detecção de
NOD2
polimorfismo e a fonte do grupo de controle. Os conflitos foram resolvidos após discussão e consenso foi finalmente alcançado em todos os dados extraídos
Análise Estatística
A análise estatística foi realizada pelo software Stata (versão 11.0;. StataCorp, College Station, TX ). RUP e os seus IC 95% foram utilizados para avaliar a força da associação entre o
NOD2
polimorfismos do gene e os riscos de câncer. valor de P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A heterogeneidade foi medido por meio de estatística Q (P 0,10 indica uma heterogeneidade significativa entre os estudos) e I-quadrado (I
2) valor [9]. Um modelo de efeitos fixos usando o método de Mantel-Haenszel [10] foi realizada para calcular as RUP agrupados quando a heterogeneidade entre os estudos não foi significativa. Caso contrário, foi aplicado um modelo de efeitos aleatórios utilizando DerSimonian e método Laird [11]. A análise de sensibilidade foi realizada para explorar a heterogeneidade quando heterogeneidade significativa foi indicada. análises de subgrupos foram realizadas para explorar os efeitos do tipo de câncer e fonte de controles. Além disso, o viés de publicação foram avaliados qualitativamente através da realização de parcelas de funil e avaliados quantitativamente pelo teste de Begg [12] e teste de Egger [13], respectivamente. valor de P 0,05 para testes de Egger Begg de e indica viés de publicação significativa
Resultados
Características dos estudos incluídos
Esta meta-análise foi organizada de acordo com a declaração PRISMA (. Checklist S1). Totalmente 93 literaturas foram identificados através de bases de dados electrónicas após a remoção duplicatas. Depois de analisar os títulos e resumos dos potenciais artigos disponíveis, 57 registros foram excluídos, sobretudo por causa de nenhuma relevância, in vitro ou com animais experiências, opiniões ou meta-análise. Os 36 artigos de texto completo restantes foram ainda avaliados para elegibilidade. Finalmente, 30 artigos de texto completo com a elegibilidade foram incluídos nesta meta-análise [8], [14] – [42]. O fluxograma da seleção artigo foi apresentado na Figura S1.
As principais características dos estudos incluídos nesta meta-análise foram resumidos na Tabela 1. Todos os estudos incluídos foram maiúsculas de controlo destinados publicada em Inglês. As populações dos estudos eram todos brancos. Quatro estudos que consistem em 368 casos e 567 controles investigou a associação de
NOD2
rs2066842 C /T (P268S) polimorfismo eo risco de câncer; 16 estudos, incluindo 4507 casos e 4780 controles estudaram a associação de
NOD2
rs2066844 C /T (R702W) polimorfismo eo risco de câncer; 14 artigos, incluindo 4185 casos e 4474 controles investigou a associação de
NOD2
rs2066845 C /G (G908R) polimorfismo eo risco de câncer; para
NOD2
polimorfismo rs2066847 /rs5743293 (3020insC), foram incluídos 25 estudos que consistem em 23167 casos e 28601 controles. Os tipos de câncer estudados em relação ao
NOD2
polimorfismos incluídos câncer gástrico e linfoma MALT, cancro colorectal (CRC), melanoma, cancro do endométrio, cancro do pâncreas, do cancro da mama, linfoma não-Hodgkin, câncer de laringe, leucemia linfocítica e câncer de ovário. Os dados relativos diferentes tipos de câncer foram tratados como estudos separados na análise de subgrupo.
Associações de
NOD2
Polimorfismos com Câncer Riscos
Para
NOD2
rs2066842 C /T (P268S) polimorfismo, portadores de TT ou CT genótipo não foram significativamente associados com o risco de câncer em comparação com o tipo selvagem genótipo CC (TT vs. CC: OR = 2,48, 95% CI = 0,85-7,25, P = 0,097 ; CT vs. CC: OR = 1,32, 95% CI = 0,54-3,25, P = 0,543, Tabela 2). Da mesma forma, nenhuma relação significativa foi encontrada no modelo de efeito recessivo (TT + CT) genótipo comparação com o genótipo CC (OR = 1,74, 95% CI = 0,80-3,77, P = 0,163, Figura 1) ou na análise dos alelos do alelo T comparando com o alelo C (OR IC = 1,54, 95% = 0,74-3,21, P = 0,247) (Tabela 2). Os resultados da análise de subgrupo de
NOD2
polimorfismo rs2066842 foram apresentados na Tabela S1.
Para
T polimorfismo NOD2
rs2066844 C /(R702W), indivíduos com TT ou CT genótipo foram associados com risco aumentado de cancro, em comparação com as transportadoras CC, respectivamente (TT vs. CC: OR = 3,77, 95% CI = 1,30-10,93, P = 0,015; CT vs. CC: OR = 1,34, IC 95% = 1,01-1,76, P = 0,040, Tabela 2). (TT + CT) genótipo foi associada com risco aumentado de cancro, em comparação com o tipo selvagem genótipo CC (OR = 1,32, IC 95% = 1,01-1,72, P = 0,041, Figura 2). Na análise de subgrupo do tipo de câncer, (TT + CT) genótipo foi associado com aumento significativo do risco de CRC (OR = 1,26, 95% CI = 1,03-1,53, P = 0,027), mas nenhuma associação significativa foi observada para tumores gástricos (Tabela S2). Além disso, alelo T do
NOD2
rs2066844 C /polimorfismo T foi associado com aumento significativo do risco de câncer em comparação com o alelo C (Tabela 2).
Para
NOD2
rs2066845 C /G (G908R) polimorfismo, foram observados portadores do genótipo CG a ser significativamente associados com risco aumentado de cancro, em comparação com as transportadoras GG (OR IC = 1,39, 95% = 1,03-1,87, P = 0,030, Tabela 2). Indivíduos com genótipo (CG CC +) foram significativamente associados com risco aumentado de câncer na análise global (OR = 1,32, 95% CI = 1,01-1,72, P = 0,040, Figura 3) e no subgrupo tumor gástrico (OR = 2,70, observou IC 95% = 1,39-5,25, P = 0,003, Tabela S3), mas não houve associação significativa no CRC subgrupo. Além disso, o alelo C foi associado com aumento do risco de câncer em comparação com o alelo G
Para
NOD2
rs2066847 /rs5743293 (3020insC) polimorfismo, portadores de APEi /APEi ou APEi /-. Genótipo foram associados com risco aumentado de câncer em comparação com o tipo selvagem – /- portadores, respectivamente (APEi /APEi vs. – /-: OR = 3,42, 95% CI = 1,59-7,40, P = 0,002; APEi /- vs. – /-: OR = 1,35, 95% CI = 1,06-1,72, P = 0,016). Indivíduos com (APEi /APEi + APEi /-) genótipo foram significativamente associados com risco aumentado de cancro, em comparação com – /- transportadoras (OR IC = 1,23, 95% = 1,10-1,38, P 0,001, Figura 4). Na análise de subgrupo do tipo de câncer, (APEi /APEi + APEi /-) genótipo foi significativamente associada com aumento do risco de câncer colorretal, câncer gástrico e linfoma MALT, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de laringe, mas não com câncer urogenital, cancro do pâncreas , melanoma ou linfoma de Hodgkin-não (Tabela S4). Na análise de subgrupo de fonte de controle, (APEi /APEi + APEi /-) genótipo foi significativamente associada com maior risco de câncer no subgrupo de base hospitalar (OR = 1,25, 95% CI = 1,12-1,40, P 0,001), mas não significativa associação foi observada no subgrupo de base populacional (Tabela S4).
Heterogeneidade Teste, Análise de Sensibilidade e viés de publicação
para a maioria das comparações para
NOD2
rs2066844 do gene C /T, rs2066845 C /G e polimorfismos INSc rs2066847, não foi observada nenhuma óbvia heterogeneidade (I
2 50%). A exclusão de cada estudo único não se alterou de forma significativa o resultado global, o que sugere que os resultados da meta-análise eram robustas. No entanto, na maioria das comparações de rs2066842 C /polimorfismo T, foi observada uma heterogeneidade significativa, o que não poderia ser completamente explicada pelo desenho do estudo ou análise de subgrupo. A heterogeneidade pode resultar do número limitado de estudos incluídos. Além disso, meta-regressão não foi realizado para explorar a fonte de heterogeneidade devido ao número limitado estudo.
O teste de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar quantitativamente a tendência dos estudos publicação. Os resultados detalhados para teste de viés de publicação foram resumidos na Tabela 3. No viés de publicação significativa foi observada nesta meta-análise, exceto duas comparações em
NOD2
polimorfismo APEi rs2066847. Além disso, parcelas de funil que qualitativamente avaliaram o viés de publicação de associação entre
NOD2
rs2066847 polimorfismo eo risco de câncer APEi foi apresentado na Figura S2.
Discussão
Resultados a partir de estudos individuais anteriores que investigaram as associações entre
NOD2
polimorfismos e risco de câncer foram inconclusivos. Para nosso conhecimento, esta foi a primeira meta-análise abrangente sobre o efeito de
NOD2
rs2066842 C /T, rs2066844 C /T, rs2066845 C /G e APEi rs2066847 polimorfismos sobre os riscos de câncer em geral e subtipos específicos de câncer . Ao analisar os dados extraídos de 30 publicações em texto completo, que revelou que
NOD2
rs2066844 C /T, rs2066845 C /G e rs2066847 (3020insC) polimorfismos pode estar associado com o aumento do risco de câncer, especialmente para o cancro gastrointestinal, mas não foi observada associação significativa entre o
NOD2
rs2066842 C /polimorfismo T eo risco de câncer.
gene NOD2
compreende 12 exons e codifica uma proteína que consiste de 1040 aminoácidos. NOD2 reconhecido agentes patogénicos microbianos localizados no citoplasma, através da detecção específica de dipéptidos de muramilo e conservadas a activação induzida pelo factor nuclear kappa B (NF-kB) por meio da via RIP2 /IKK [43]. A via de NF-kB actua para aumentar a expressão de moléculas pró-inflamatórias, estimulando assim as respostas imunes adaptativas e inatas. Além disso, NOD2 foi implicada na morte celular programada e era conhecido por ser regulador chave de condições inflamatórias crónicas [44]. Recente atenção tem sido dada ao papel da
NOD2
polimorfismos na carcinogênese. Dos quais, quatro polimorfismos (rs2066842 C /T, rs2066844 C /T, rs2066845 C /G e rs2066847 APEi) foram de grande interesse. No entanto, os resultados dos estudos individuais chegaram a conclusões inconsistentes.
Nesta meta-análise,
NOD2
polimorfismo rs2066842 não foi observado para ser associado com o risco de câncer em todas as comparações. Apenas quatro estudos foram analisados nas estimativas combinadas e heterogeneidades óbvias foram detectados que não poderia ser explicada pela análise de subgrupo ou resolvido por meta-regressão. Portanto, mais estudos de grande escala eram necessários para validar os resultados. Com relação ao
NOD2
rs2066844, rs2066845 e rs2066847 polimorfismos, os modelos de efeito dominante dos três polimorfismos todos indicadas aumentou significativamente o risco de câncer (OR para rs2066844 = 1,32; OR para rs2066845 = 1,32; OR para rs2066847 = 1,23) (Mesa 2). A análise alelo encontrado consistentemente maior risco de câncer (OR para rs2066844 = 1,43; OR para rs2066845 = 1,40; OR para rs2066847 = 1,40) (Tabela 2)
Câncer diferente tem seus mecanismos distintos de iniciação e progressão, em. que polimorfismos de genes-chave desempenhar um papel crítico. A presente meta-análise desvendados que
NOD2
polimorfismos foram observados de diferentes associações com câncer em vários subgrupos de câncer. O (TT + CT) de genótipo rs2066844 conferiu maior risco para CRC mas não gástrico MALT cancro e linfoma; indivíduos com (CC + CG) genótipo rs2066845 foram associados com maior risco de câncer gástrico e linfoma MALT em vez de CRC; (ICSN /APEi + APEi /-) genótipo portadores de rs2066847 estavam associados ao aumento do risco de câncer colorretal, câncer gástrico e linfoma MALT, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de laringe, mas não com câncer urogenital, câncer pancreático, melanoma ou não-Hodgkin linfoma. Além disso, a fonte de controles adotados influenciaria as associações de polimorfismos com os riscos de câncer. No presente estudo, (APEi /APEi + APEi /-) portadores de genótipos de rs2066847 foram associados com risco aumentado de câncer no subgrupo de um hospital-base, mas não em base populacional. Os resultados acima mencionados de análise de subgrupos revelou informações subjacente e mereceram preocupações futuras.
A inflamação pode conduzir a carcinogénese pela estimulação da proliferação celular contínua, induzir danos no ADN, e despertar angiogénese [45]. Mutações de
gene NOD2
têm sido associados a um número de doenças inflamatórias crónicas, incluindo doença de Crohn, dermatite atópica e assim por diante [46]. Como NOD2 está implicada em reacções inflamatórias e de reconhecimento microbianas, a associação de
NOD2
polimorfismos com o risco de cancro pode, devido à alteração da capacidade de induzir a resposta imune a bactérias que, consequentemente, resulta no desenvolvimento de uma infecção bacteriana ou persistente produção aumentada de mediadores pró-inflamatórios. Os três polimorfismos (rs2066844, rs2066845 e rs2066847) que foram observados para ser associado com um risco aumentado de câncer nesta meta-análise foram todos localizados na região rica em leucina (LRR) de proteína NOD2. As substituições de aminoácidos causadas por estes polimorfismos iria alterar a função da proteína ou de splicing, influenciando assim o papel de NOD2 na regulação da apoptose e inflamação crónica e conduzindo finalmente a cancro. Tal como para os estudos funcionais, 3020insC variante, que conduzem a uma substituição no LRR 10 seguido por um codão de paragem prematuro, foi provado ser menos activo na resposta a lipopolissacarídeos bacterianos, que podem produzir um aumento na resposta inflamatória [47]. Ratos deficiente em NOD1, NOD2, ou RIPK2 apresentaram maior suscetibilidade a bactérias, o que surge de uma diminuição da capacidade de recrutar neutrófilos e menor produção de pró-inflamatórias e moléculas antimicrobianas [17], [48]. Embora os estudos acima mencionados poderia, pelo menos em parte, explicar a relação observada de
NOD2
polimorfismos com o risco de câncer, futuras investigações relativas ao mecanismo específico de
NOD2
polimorfismos na carcinogênese ainda são necessários .
Várias limitações devem ser reconhecidas nesta meta-análise na interpretação dos resultados. Em primeiro lugar, o tamanho da amostra não foi suficientemente grande para a análise dos resultados dos
NOD2
rs2066842 C polimorfismo /T e algumas análises de subgrupos para
NOD2
rs2066844 C /T, rs2066845 C /G e rs2066847 APEi polimorfismos. Em segundo lugar, todos os estudos incluídos na meta-análise atual foram publicados em Inglês, portanto viés de publicação pode existir, embora o teste estatístico não indicá-lo. Em terceiro lugar, as etnias de todos os estudos disponíveis eram populações caucasianas, o que inevitavelmente limitados a generalização da nossa conclusão sobre outras populações. Em quarto lugar, heterogeneidades evidentes foram observados em algumas comparações, o que limitaria a precisão de algumas associações. Finalmente, como outros dados importantes de fatores ambientais, como fumar ou beber não estavam disponíveis para os estudos individuais, não foi possível obter resultados com ajustes por outros co-variáveis.
Conclusão
Para se concluir , esta meta-análise sugeriu que
NOD2
polimorfismos rs2066847 (3020insC) rs2066844 C /T, rs2066845 C /G e pode estar associado com o aumento do risco de câncer, especialmente de câncer gastrointestinal. Não houve associação significativa entre a
NOD2
risco rs2066842 C /polimorfismo T e câncer. Além disso em grande escala e bem concebida estudos relativos a etnias diferentes ainda são necessários para confirmar os resultados de nossa meta-análise.
Informações de Apoio
Figura S1. .
O fluxograma de inclusão e exclusão literatura
doi: 10.1371 /journal.pone.0089340.s001
(TIF)
Figura S2.
Funil parcela para estudos de associação entre NOD2 rs2066847 polimorfismo eo risco de câncer ((+ /+ e +/-) vs. – /-)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0089340.s002
(TIF)
Tabela S1. .
Análise de subgrupo de associação entre a
NOD2
risco polimorfismo rs2066842 e câncer
doi: 10.1371 /journal.pone.0089340.s003
(DOC)
Tabela S2. .
Análise de subgrupo de associação entre a
NOD2
risco polimorfismo rs2066844 e câncer
doi: 10.1371 /journal.pone.0089340.s004
(DOC)
Tabela S3. .
Análise de subgrupo de associação entre a
NOD2
risco polimorfismo rs2066845 e câncer
doi: 10.1371 /journal.pone.0089340.s005
(DOC)
Tabela S4. .
Análise de subgrupo de associação entre a
NOD2
risco polimorfismo rs2066847 e câncer
doi: 10.1371 /journal.pone.0089340.s006
(DOC)
Checklist S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0089340.s007
(DOC)