Systematic

Abstract

O uso clínico da variação genética na avaliação do risco de câncer está em expansão, e, assim, compreender como determinantes do câncer susceptibilidade identificados em uma população pode ser aplicado a outra é de importância crescente. No entanto, há um debate considerável sobre a relevância da origem étnica em genética clínica, refletindo tanto a relevância e complexidade da herança genética. Nós resolvemos este através de uma revisão sistemática de associações relatadas com o risco de câncer por 82 marcadores em 68 estudos em seis tipos diferentes de câncer, comparando os resultados de associação entre grupos étnicos e examinar desequilíbrio de ligação entre alelos de risco e loci genéticos nas proximidades. Nós achamos que a relevância da etnia depende da questão. Se perguntou se a associação de variantes com risco de doença é conservada através de fronteiras étnicas, descobrimos que a resposta é sim, a maioria dos marcadores mostram variabilidade insignificante em associação com o risco de câncer entre os grupos étnicos. No entanto, se a questão é se uma associação significativa entre o risco variante e câncer é susceptível de se reproduzir, a resposta é não, a maioria dos marcadores não validam em um grupo étnico diferente ascendência da coorte descoberta. Esta falta de reprodutibilidade não é atribuível a estudos que estão sendo inadequadamente povoada devido à baixa freqüência do alelo em outros grupos étnicos. Em vez disso, as diferenças na estrutura genómica local entre grupos étnicos estão associados com a força de associação com o risco de cancro e, por conseguinte, confundir a interpretação dos associação implícita fisiológica controlada pelo alelo da doença. Isto sugere que uma associação biológica para alelos de risco de câncer pode ser amplamente consistente através das fronteiras étnicas, mas a reprodução de um estudo clínico em outro grupo étnico é incomum, em parte devido à arquitetura genômica confusão. Como os estudos clínicos estão cada vez mais realizadas em todo o mundo isto tem implicações importantes para a forma como estratificadores risco de câncer devem ser estudadas e empregadas

Citation:. Jing L, Su L, Anel BZ (2014) origem étnica e variação genética em Avaliação dos Risco de câncer: uma revisão sistemática. PLoS ONE 9 (6): e97522. doi: 10.1371 /journal.pone.0097522

editor: Devin C. Koestler, University of Kansas Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 17 de dezembro de 2013; Aceito: 21 de abril de 2014; Publicação: 05 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Jing et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por bolsas de investigação da Universidade Huazhong da Ciência e Tecnologia (0124170068). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

A incidência, prevalência e mortalidade de muitos cânceres entre diferentes populações étnicas são muitas vezes muito distintas [1] – [4]. Por exemplo, os homens afro-americanos têm entre a maior incidência de câncer de próstata, enquanto os homens japoneses que vivem no Japão tem a menor incidência [5]. diferenças étnicas fortes também têm sido observadas em risco de cancro da mama; Mulheres latino-americanos e nativos americanos têm uma incidência significativamente menor de câncer de mama em comparação com mulheres não-hispânicos de descendência europeia [6]. As causas dessas disparidades são múltiplas, incluindo as diferenças intrínsecas, isto é, a variação genética e diferenças extrínsecas, que incluem diferenças em ambientes sociais, econômicos e geográficos. Entender essas diferenças no risco de câncer e as causas subjacentes a estas diferenças é crucial para a criação de práticas de pesquisa e de cuidados de saúde que podem medir fronteiras étnicas

A variação genética é um importante contribuinte do risco de câncer.; e estudos de associação recentemente do genoma (GWAS) em vários tipos de câncer elucidaram os papéis de muitos alelos de risco comum em afetar a suscetibilidade à doença. BRCA1 e BRCA2 são os genes mais conhecidos cujas mutações estão ligados ao risco de câncer de mama, ea lista dos alelos de risco conhecidos está se expandindo rapidamente [7] – [10]. É cada vez mais evidente que a origem étnica pode desempenhar um papel importante na determinação de como os diferentes alelos estão associados com risco de câncer [11], [12]. Além disso, vários estudos fatores que contribuem para a suscetibilidade ao câncer em vários grupos étnicos, tais como a Coorte Multi-Étnica (MEC) estudo examinando, têm mostrado que os fatores não-genéticos testados não são responsáveis ​​por todas as diferenças de suscetibilidade ao câncer entre os grupos étnicos [13 ]. Em um grande estudo prospectivo de câncer de cólon, um estudo MEC constatou que a variação étnica na incidência de câncer de cólon não foi totalmente explicada por diferenças na prevalência dos fatores de risco extrínsecos testados: nipo-americanos de ambos os sexos e as mulheres afro-americanas permaneceram em maior risco de câncer em relação aos descendentes de europeus após a contabilização de diferenças nos fatores de risco extrínsecos testados [14]. Da mesma forma, outro estudo MEC encontradas diferenças significativas na associação entre tabagismo e o risco de câncer de pulmão entre os cinco grupos étnicos. Os resultados não poderiam ser explicadas pelas diferenças entre as populações com os fatores de risco testados, incluindo a dieta, ocupação e nível socioeconômico [15]. Estes estudos sugerem que fatores genéticos inexplicáveis ​​podem ser importantes para compreender as diferenças no risco de câncer entre os grupos étnicos

A variação genética entre risco étnica câncer de grupos impactos em vários modos:. Pode haver diferentes frequências para um alelo de risco entre as populações, um alelo pode ter associações diferentes, com risco em diferentes populações, e um alelo pode interagir com outros fatores genéticos ou ambientais que variam entre as populações. O projeto HapMap tem feito grandes avanços para elucidar a prevalência variando de alelos entre os grupos étnicos [16]. No entanto, as informações sobre as outras maneiras em que as diferenças entre os grupos étnicos podem afetar a suscetibilidade ao câncer é menos bem estudada de forma sistemática. Enquanto o Cohort Study multi-étnico é um exemplo de como pode ocorrer esta pesquisa e estudos individuais destacam a importância de uma compreensão da variação étnica, há uma necessidade premente de inquéritos mais aprofundados da interação da genética e etnia na determinação de susceptibilidade ao câncer.

como a utilidade clínica potencial de alelos de risco para estratificação dos pacientes são cada vez mais consideradas [17] – [19], a necessidade de compreender como essas variações podem afetar diferencialmente membros de diversos grupos étnicos está crescendo. Concomitantemente, a tradução precisa de estudos clínicos de um grupo étnico para outro torna-se mais importante como fatores econômicos conduzir um número crescente de estudos clínicos para ser executada como ensaios multi-regionais, com resultados globais usado em apoio dos pedidos no país patrocinador [20], [21]. Até o momento, estudos bem povoadas para a identificação de associações entre as variantes genéticas, bem como a validação dessas associações, foi conduzido principalmente em populações de ascendência européia; no entanto, a utilização destes achados em outras populações pode não ser fácil. Um estudo realizado por Ioannidis et al., Que examinou publicada meta-análises de estudos de associação genética envolvendo várias doenças complexas (incluindo quatro tipos de câncer) em que o polimorfismo foi visto a ser significativo em pelo menos um grupo étnico, encontraram baixa heterogeneidade entre os grupos étnicos em a maioria dos loci estudados [22]. Este estudo, que incidiu sobre estudos de validação de marcadores candidatos, possivelmente continha muitas variantes genéticas causais, e sugere que a biologia básica é conservada através de fronteiras étnicas. No entanto, muitas diferenças aparentes entre as populações étnicas em como alelos estão associados com o risco de câncer foram identificados (por exemplo, a Tabela S2-S7). Um estudo relacionado com o estudo de Ioannidis et al., 2004 mostrou que, quando loci identificados a partir do genoma estudos de associação ampla de várias doenças complexas foram avaliados a maioria dos loci estudados não mostraram consistência da associação da doença em etnias [23]. Este segundo estudo, com foco em GWAS nomeado variantes, provavelmente inclui muitos marcadores única em desequilíbrio de ligação com a variante causador. De modo semelhante, um estudo de vários loci identificados GWAS risco de cancro da próstata mostraram que a maior parte dos loci avaliado não se replicar numa população japonesa [24]. Os resultados destes estudos sugerem que GWAS identificados loci, em comparação com os identificados a partir de estudos familiares (tais como BRCA1) ou as abordagens do gene candidato, têm menos probabilidade de ser firmemente ligado à verdadeira loci funcional, levando a forças relativamente fracas de associação. É necessária uma maior clarificação do papel da origem étnica em afetar a associação de variantes com o risco de câncer. Como perfil de risco do câncer torna-se cada vez mais comum, e como um número crescente de decisões de tratamento estão ligados a resultados de genotipagem, por exemplo, erlotinib usado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão com mutações EGFR [25], ou terapia cetuximab para os pacientes dos dois pontos que faltam mutações KRAS [ ,,,0],26] elucidar os papéis diferenças étnicas têm no manejo clínico de câncer implicará uma melhor compreensão da relação entre etnia e marcadores preditivos.

Aqui nós apresentamos um levantamento e análise sistemática de estudos de associação realizados em vários grupos étnicos para os primários conhecido alelos de risco em pulmão, do estômago, do fígado, do cólon, da mama e cancro da próstata. Estes cancros foram escolhidas com base nas taxas de incidência; pulmão, estômago, fígado, cólon e cancro da mama é a causa da maioria das mortes relacionadas com cancro todos os anos em ambos os sexos, e em homens a segunda causa mais frequente de mortalidade relacionada com o cancro é o cancro da próstata [27]. Descobrimos que a maioria das associações entre as variantes genéticas e risco de câncer que nós pesquisados ​​não validou em novas populações étnicas, de acordo com outros estudos que examinaram a reprodutibilidade dos complexos variantes de risco da doença. A partir prevalência dos alelos de risco em algumas populações pode levar a estudos que estão sendo inadequadamente preenchido para validar associações considerado significativo em outra população, algumas das associações díspares entre grupos étnicos podem ser atribuídos simplesmente para estudos de baixa potência. No entanto, descobrimos que, embora muitos estudos foram mal alimentado, baixa freqüência do alelo não explicar a incapacidade para reproduzir descobertas significativas entre os grupos étnicos. Em vez disso, nós mostramos que as diferenças de desequilíbrio de ligação parecem estar associados com diferenças na razão de chances (OR) entre os grupos étnicos. Apesar da validação infrequente de associações significativas, encontramos que a variabilidade nas odds ratio para as variantes estudadas entre os grupos étnicos geralmente não são significativas. Isto sugere que o papel fundamental biológica, ou pelo menos sua associação, de variantes genéticas são amplamente consistentes através das fronteiras étnicas, mas que loci de risco mais bem estudado podem ser mal ligada ao loci funcional verdade provável em muitas populações. Por isso grande atenção deve ser dada ao tentar traduzir associações de risco de câncer entre os grupos étnicos. Identificação de marcadores de risco mais fortemente ligados é importante, bem como a validação dentro do grupo étnico em questão, para compreender o papel potencial da origem étnica em afetar a suscetibilidade ao câncer e para permitir a utilização adequada dos resultados potencialmente clinicamente relevantes entre os grupos étnicos.

Materiais e Métodos

Pesquisa Estratégia

Nós sistematicamente procurou PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) e web of Science bases de dados eletrônicas (http : //apps.webofknowledge.com) para meta-análises publicadas antes de dezembro de 2013, que relataram a associação entre alelos e os riscos de câncer no seio dos grupos étnicos em seis tipos de câncer: pulmão, estômago, fígado, cólon, mama e próstata. Nós também procurou SNPs usado atualmente pelos principais serviços de genoma de perfis populares para a estratificação de risco dos seis tipos de câncer, incluindo 23 Me (https://www.23andme.com/), Navigenics (https://www.navigenics.com /) e United Gene (https://www.ugi.hk/), para estes alelos ampliamos a pesquisa para qualquer estudo (não se limitando a meta-análise), que forneceu informações sobre origem étnica. Este era o de garantir que as variações já utilizados em ensaios comerciais foram neste estudo; No entanto, os registros encontrados nestas pesquisas específicas foram todos identificados pelas pesquisas abertas para todas as variantes. Quando vários relatórios estavam disponíveis para um único estudo, apenas o mais recente relatório foi incluído

Critérios de Inclusão

Para a inclusão, os estudos devem ter cumprido todos os seguintes critérios:. Informação (1) incluiu para, pelo menos, dois grupos étnicos; (2) foram meta-análises de caso-controle ou estudos de coorte que tinham dados originais de uma avaliação quantitativa da relação de um gene ou SNP eo risco de um dos seis câncer especificado; (3) Os resultados foram expressos como uma razão de chances; e (4) com um intervalo de confiança de 95% (CI) para a OR. Além disso, as variantes incluídas na comerciais genômica ensaios pessoais oferecidos por 23 Me, Navigenics e United Gene para estimar o risco de os seis tipos de câncer foram usados ​​como critérios de pesquisa, a exigência de o estudo ser uma meta-análise não foi utilizado para estes variantes

critérios de exclusão

foram utilizados os seguintes critérios de exclusão:. (1) caso apenas estudos, relatos de caso, editoriais e resumos; (2) estudos que estavam faltando o número de casos e de controlo ou um OR; e (3) estudos relatando apenas os resultados em apenas um grupo étnico. Não foram instituídas língua ou publicação restrições de data.

Análise Estatística

Os dados de todos os papéis foram tabulados incluído (Tabelas S1-S7). Quando os dados para vários modelos genéticos são apresentados, o modelo com a maior população que teve uma associação significativa entre o alelo eo risco foi selecionado para análise posterior. Se nenhuma associação significativa existiu em seguida, o modelo com a maior população total foi selecionado. Na tabulação de todos os comparações de pares entre os grupos étnicos para cada SNP, o grupo étnico com a maior população dando um resultado significativo foi selecionado como uma população de referência. Quando significância não foi encontrado para qualquer grupo ética a maior população foi utilizado como a referência. Para alelos, onde um grupo étnico apresentou associação significativa com a ocorrência de câncer e outro grupo não, uma análise de energia foi realizada para os estudos não significativos usando a genética Poder Calculator [28], com base na prevalência do cancro nos grupos étnicos relevantes, o número de casos e controles, e um risco relativo estimado. Prevalência foi derivado de estatísticas da Organização Mundial de Saúde (https://globocan.iarc.fr/)[29]. O risco relativo foi estimado usando a calculadora de energia usando a prevalência conhecido e determinado odds ratio como uma aproximação inicial do risco relativo. Para este estudo, “bem alimentado” é uma potência maior do que ou igual a 80%. Para avaliar a heterogeneidade entre os grupos étnicos para as associações com o risco de um teste de Breslow-Day com ajuste de Tarone [30] foi empregado, como implementado no pacote de R metafor [31]. Loci foram excluídos se o número de casos e controle incompletos para cada grupo étnico não foram relatados. desequilíbrio de ligação aos pares foi medida usando o software 4.2 Haploview [32]. Todos os r

2 valores para os pares de SNP com a variante avaliado dentro de uma quilobase região 50 sobre cada lado do locus de interesse foram avaliados com um teste de permutação de uma via baseada em Monte-Carlo reamostragem (repetições = 10.000) para comparar LD padrões entre grupos étnicos, como implementados no pacote de R moeda [33]. Apenas os SNPs que tinham pelo menos 20 pares de SNP disponíveis para a análise de LD dentro desta região foram analisados. Acordo entre odds ratio foi comparado com um teste z sobre a diferença das odds ratio apenas os odds ratio para o qual o estudo de associação foi significativa ou estavam, pelo menos, 80% alimentado para validar o achado significativo na população de referência foram avaliados. Um modelo misto com o SNP como um tipo de variável e câncer de agrupamento como um efeito aleatório foram usadas para avaliar a significância da associação de acordo em LD entre os grupos étnicos com significância da diferença na OR. viés de publicação potencial foi avaliada usando parcelas funil e testes de regressão de Egger [34]. Os resultados foram considerados significativos para p-valores (duas caudas) inferior a 0,05.

Resultados

Selecção variante genética

Foram pesquisados ​​estudos comparando associação de risco de câncer com variações alélicas nos cancros da mama, cólon, pulmão, fígado, gástrico e cancro da próstata, em diferentes grupos étnicos. Esta análise foi aberto qualquer variante genética que afecta os seis tipos de câncer, mas nós também incluiu especificamente SNPs usado atualmente pelos principais serviços genoma perfis populares para a estratificação de risco dos seis tipos de câncer. Com base nessa estratégia, 68 publicações preencheram os critérios de inclusão para análise posterior (Figura 1A). Foram obtidos dados para 96 ​​associações avaliadas entre o risco de câncer e variantes genéticas nos seis tipos de câncer (82 variantes originais) (Tabelas S1) destes papéis. No total, 50 loci foram associados com o cancro da mama, os outros SNPs foram distribuídos como: dois pontos: 23 SNPs, fígado: 8 SNPs, gástrica: 4 SNPs, pulmão: 6 SNPs e próstata 5 SNPs. O alelo ancestral e freqüência do alelo ancestrais estão resumidos (ver Métodos, Tabela S1). Estudo processo é mostrado na Figura 1B. Uma avaliação do potencial viés de publicação para os estudos incluídos (usando parcelas funil e testes de regressão de Egger) não apresentaram tendência significativa para todos os cancros da mama, exceto (Figura S3). Quando avaliado dentro de cada grupo étnico, sem viés foi observado nos estudos de câncer de mama incluída.

B) As associações entre marcadores e risco de câncer foram comparados entre os grupos étnicos. Entre os 86 SNPs avaliados neste estudo, foram feitas 123 comparações de pares de resultados de associação entre os grupos étnicos. Os resultados de associação foram avaliados para determinar se cada grupo étnico foi suficientemente preenchida para encontrar resultados significativos encontrados em outros grupos. Onde foram encontradas diferenças entre os grupos, foi realizada análise de desequilíbrio de ligação. O teste de Breslow-Day para heterogeneidade com ajuste de Tarone foi utilizada em todos os estudos com dados suficientes. * Ambos os grupos tiveram resultados significativos, mas com sinais opostos.

Associação com o risco de câncer entre os grupos étnicos

Para estimar a importância das contribuições genéticas entre grupos étnicos na avaliação do risco de câncer , que examinou o OR principalmente em populações de ascendência Europeu, asiático e Africano. Para reduzir a quantidade de heterogeneidade dentro dos estudos da América do Norte (onde as populações podem ter ascendência diversificada), se a origem étnica não foi indicado, em seguida, os participantes não assumiu-se património europeu. Os valores de odds ratio e os números dos estudos, o número de casos e controles para cada modelo, e o tipo de modelos genéticos testados foram coletados (Tabelas S2-S7). Para esclarecer as possíveis causas das diferenças no OR observada entre os grupos étnicos, foi calculado o poder de todos os estudos dentro de cada grupo étnico que deram resultados não significativos, onde outro grupo étnico tiveram uma associação significativa para o mesmo alelo no mesmo estudo. Os resultados estão tabulados na Tabela 1 para todas as comparações aos pares entre grupos étnicos dentro de cada SNP; os dados disponíveis para as 82 variantes únicas avaliadas neste análise permitiu 123 comparações de pares. O desacordo entre as populações sobre a presença de uma associação significativa é potencialmente devido ao estudo não significativa sendo de fraca potência. Na verdade, dentro das 80 comparações entre grupos étnicos, onde uma associação significativa foi encontrada em pelo menos uma população, 39 comparações (49%) eram de fraca potência para validar o resultado significativo. No entanto, nos 41 comparações entre os grupos étnicos que foram devidamente alimentado para validar o resultado significativo, apenas 12% (5/41) das associações de alelos replicado, 85% das comparações em estudos bem alimentados (35/41) não apresentaram significância para a associação na população de validação. Os resultados foram semelhantes em todos os tipos de câncer estudados e entre grupos étnicos. Em geral, a associação de loci genético com o risco de câncer geralmente não replicar em diferentes grupos étnicos

Heterogeneidade de associação com a ocorrência de câncer entre os grupos étnicos

Embora a maioria das associações entre variantes genéticas e risco de câncer que foram avaliados neste estudo não replicar entre grupos étnicos, isto não demonstra que não há coerência de associação para essas variantes entre grupos étnicos. De fato, um levantamento das odds ratio e intervalos de confiança na loci estudados sugere que o efeito sobre o risco de câncer associado com os alelos estudados podem muitas vezes ser consistente em todas as fronteiras étnicas (Fig 2, pulmão, gástrico, de fígado e câncer de próstata, Fig. . S1, câncer de mama; A Fig. S2, carcinoma colorretal). Embora variação considerável é aparente entre os grupos étnicos, o sentido da associação é muitas vezes preservada. Para avaliar de forma mais rigorosa isso, as diferenças do odds ratio entre os grupos étnicos foi avaliada usando o teste de Breslow-Day com ajuste de Tarone [30] para determinar se houve heterogeneidade significativa entre os grupos étnicos. O teste de Breslow-Dia avalia a homogeneidade do odds ratio entre tabelas de contingência e tem uma distribuição do Qui-quadrado aproximado. Loci foram excluídos se o número de casos e controle incompletos para cada grupo étnico não foram relatados. Apenas uma minoria de loci mostraram heterogeneidade significativa entre os grupos étnicos (25%, 15/60 SNPs, Tabela 2). Houve algumas diferenças entre os tipos de cancro, com dois dos quatro loci testados em cancro gástrico mostram uma heterogeneidade significativa, mas o número de loci é demasiado pequena para determinar se estatisticamente existe uma diferença significativa na heterogeneidade entre os diferentes tipos de cancro. Excluindo câncer gástrico, loci que exibem uma heterogeneidade significativa estavam em minoria, variando de 8% (cancro do cólon) a 40% (cancro da próstata). Se a análise é restrita a incluir apenas os dados de populações onde um resultado significativo foi encontrado ou o estudo foi bem alimentado, resultados semelhantes são encontrados, com 67% (28/42) dos loci mostrando heterogeneidade não significativa entre os grupos étnicos (dados não mostrando). Como descobertas de associações de risco significativos em pequenas populações poderiam distorcer os resultados, a análise também foi realizada excluindo as populações de descoberta, cujo número do total de participantes eram menos do que os 10

percentil de todo este estudo (N 548). Os resultados não foram significativamente alterados, cinco SNPs foram afectadas e o número de loci que mostram uma heterogeneidade significativa foi de 26%. Portanto, por esta medida, a associação com o risco de câncer é largamente consistente através das fronteiras étnicas; um achado de uma associação com o risco em uma população prediz a direção dessa associação de risco em outro grupo étnico. No entanto, como nossos resultados na tabela 1 demonstram, isso não significa que se deve esperar uma associação significativa em um grupo étnico para conduzir a um resultado significativo no outro grupo étnico.

Os resultados dentro do fígado, estômago, pulmão e câncer de próstata são mostrados. OR de populações europeias são mostradas em grupos negros, asiáticos em vermelho, africanos em verde, e outros em azul. Embora consideravelmente heterogeneidade aparente é, a associação com o risco de um marcador em um grupo étnico parece prever a direcção da associação nos outros grupos étnicos, como confirmado pelo teste para heterogeneidade. parcelas similares para mama e cancro do cólon são dadas na figura S1 e S2, respectivamente.

Desequilíbrio de Ligação Análise

Para sites de variação com desacordo entre grupos étnicos (como definido por resultados significativos prever aumento ou diminuição de risco para o mesmo alelo, ou resultados significativos em um grupo, mas não significativo análise ainda alimentado em outro grupo), o desequilíbrio de ligação (LD análise) foi realizada. padrões de LD entre grupos étnicos dentro de uma região de 50 quilobases de cada lado do locus de interesse foram comparadas. Olhando para casos que tiveram pelo menos 20 pares de SNP disponíveis para análise LD dentro desta região, 62% dos loci mostraram diferenças significativas na r

2 de SNPs em comparação com a variante testado entre os grupos étnicos e 23% dos loci mostrou discordância significativa entre os grupos étnicos em odds ratio, avaliadas pelo teste az sobre a diferença nas odds ratio (Tabela 3). Um modelo linear misto para o acordo destes testes mostraram associação significativa (p = 0,013). Este resultado sugere que o acordo em ou entre diferentes grupos étnicos está associada com a variação comparativa na estrutura do genoma circundante. Isso provavelmente reflete que, em regiões conservadas a ligação entre o marcador testado e alelo de risco reais continuam apertados.

Discussão

Nossos resultados demonstram que a origem étnica normalmente desempenha um papel importante em afetar o associação entre um marcador de risco putativo eo risco de câncer. Em um levantamento de estudos abrangendo 96 risco: associações de variantes (82 alelos únicos) em seis cancros avaliando a associação entre a suscetibilidade ao câncer e variações alélicas, descobrimos que um resultado significativo em um grupo étnico era geralmente não reproduzível em outras etnias no bem-powered estudos. Isto é consistente com outros estudos [23], [24], [35], embora esta seja a primeira revisão geral para se concentrar em associações de risco de câncer. Se estudos clínicos são esperados para validar tem sido um assunto de interesse de tarde [36], e há muitas razões por que um resultado pode não conseguem replicar. Uma hipótese inicialmente entretido foi que o número de casos suficientes para alelos raros que representam a maioria dos resultados díspares. No entanto, esta hipótese não foi apoiado, limitando a análise de estudos bem alimentados ainda viu que a maioria das associações entre as variantes e risco de câncer não replicar em diferentes grupos étnicos. No entanto, vimos também que a maioria dos loci apresentaram consistência na sua associação com o risco, mais loci não tinha heterogeneidade estatisticamente significativa no OR entre os grupos étnicos estudados. Estes resultados não são contraditórios, mas a distinção é importante na compreensão das maneiras complicadas que a variação étnica pode afetar estudos clínicos. O teste para heterogeneidade sugere que o efeito biológico de base de um sítio de variação genética pode muitas vezes ser compartilhada entre os limites étnicos. Por outro lado, o poder análises sugerem que, apesar de este biologia putativamente partilhada, reproduzindo um resultado encontrado em um grupo étnico pode ser difícil de conseguir em um outro grupo. Portanto, embora um efeito biológico básico podem ser conservadas, as contribuições dos alelos testados para o risco de câncer parecem incluir fatores intrinsecamente distintas entre os grupos étnicos. Estes factores são susceptíveis de confundir os esforços para traduzir utilidade de um marcador de um grupo étnico para outro, a menos que de forma adequada.

A causa do diferente associação para um marcador entre os grupos étnicos poderia ser devido a tanto os alelos de risco sendo ligado ao alelo causador real com diferentes forças entre os grupos, o alelo agir de diferentes maneiras através das fronteiras étnicas em como isso afeta o risco de câncer, ou diferentes interações entre o alelo de risco com elementos genéticos ambientais ou outros, que variam entre as populações. Apresentamos evidências de que ligação genética parece ser um forte fator para explicar a associação entre diferentes marcador e risco para muitos dos alelos testados, de acordo com o encontrado em outros estudos [23]. Isso não significa que a nível ambiental e maior interações genéticas não contribuem para a diversidade inter-étnica. Estes resultados sugerem que, quando se tenta traduzir os resultados de associação genética de um grupo étnico para outro, a validação dentro de todos os grupos étnicos de interesse é de vital importância e os esforços para identificar loci genético causal e ou perto loci ligados irão melhorar a conservação através de fronteiras étnicas.

os resultados relatados aqui sugerem que a ligação entre o câncer comumente utilizada ou estudada riscos marcadores em loci de risco definidos são muitas vezes mal ligada aos alelos de risco reais. Usando esta diversidade genética entre populações pode, portanto, permitir um melhor mapeamento destes verdadeiros alelos de risco. Como estrutura LD tem sido demonstrada a variar entre os grupos étnicos, os estudos que avaliam vários grupos étnicos pode ajudar muito esses tipos de esforços [37]. variação alélica em alta LD com um marcador ligado ao risco em uma população estudada serve como candidatos de possíveis alelos de risco a ser avaliado no grupo étnico índice e, no entanto populações não testadas. Por exemplo, bem-mapping em asiáticos, europeus e afro-americanos em um alelo associado FGFR2 no cancro da mama levou a melhor definição da região de risco [38]. A este respeito, as diferenças de ligação entre as populações étnicas podem ser úteis para a nomeação de SNPs que são mais ligados ao verdadeiro SNP funcional. Portanto, SNPs em alta LD ao marcador de risco testados no grupo étnico com a associação significativa, mas mais frouxamente ligados no grupo com uma associação não-significativa pode indicar regiões onde o verdadeiro SNP funcional reside. Como exemplo, na figura 3, que mostram exemplos da mama (Fig. 3A) e do cólon (Fig. 3B) cancros. Em cada caso, SNPs com uma associação mais consistente com câncer através de fronteiras étnicas foram encontradas em regiões próximas a inicial testada marcadores. Continuação mapeamento fino de variantes, e aumento da notificação de todos os resultados de GWAS (e não apenas os marcadores que atendam os níveis de significância corrigidos necessários para a identificação de novos marcadores) vai acelerar bastante a capacidade de usar essas informações para identificar marcadores de risco que se traduzem em frente fronteiras étnicas.

triângulos negros representam um SNP que exibiu associação significativa com o risco em uma população e de associação não-significativa em um grupo étnico diferente. triângulos cinza são SNPs que são fortemente ligados a este marcador na população com uma associação significativa, mas mais frouxamente ligados na população não-significativa. triângulos brancos são SNPs muito próximos a esta nova região candidato com uma associação medido com o resultado.