Abstract

Objectivo

grupo xeroderma pigmentoso D

(

XPD

) é um gene essencial envolvida no reparo por excisão de nucleotídeos (NER) via. Dois polimorfismos de nucleotídeo único comumente estudados (SNPs) do

XPD

(Lys751Gln, A C, rs13181; Asp312Asn, G A, rs1799793) estão implicados na modulação da capacidade de reparo do DNA, portanto, relacionada com as respostas ao -base de platina quimioterapia. Aqui foi realizada uma meta-análise para avaliar melhor a associação entre os dois

XPD

SNPs e evolução clínica de quimioterapia baseada em platina no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) pacientes.

Métodos

Uma pesquisa abrangente de banco de dados PubMed foi realizado para identificar artigos relevantes. Os resultados primários incluíram resposta objetiva (ou seja, resposta completa + resposta parcial vs. doença estável + doença progressiva), a sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS). Os intervalos de confiança em pool e de 95% (IC) das RUP (odds ratio) e horas (taxas de risco) foram estimadas usando o modelo de efeito fixo ou aleatório.

Resultados

Vinte e quatro estudos foram elegíveis de acordo com os critérios de inclusão. Nenhum dos

XPD

Lys751Gln /Asp312Asn polimorfismos foi associada a uma resposta objetiva, PFS ou OS em pacientes com NSCLC tratados com drogas de platina. No entanto, na análise estratificada por etnia, o

XPD

Lys751Gln (A C) polimorfismo não foi significativamente associada com o aumento da resposta em caucasianos (OR = 1,35, 95% CI = 1,0-1,83,

P

= 0,122 para heterogeneidade), mas foi associada à diminuição da PFS em asiáticos (HR = 1,39, 95% CI = 1,07-1,81,

P

= 0,879 para heterogeneidade). Além disso, uma diferença estatisticamente significativa existia nas estimativas de efeito entre as duas etnias (

P

= 0,014 para TR;

P Restaurant 0,001 para PFS).

Conclusões

XPD

Lys751Gln (a C) podem ter papel preditivo e prognóstico inversa no tratamento à base de platina de NSCLC de acordo com diferentes etnias. Mais estudos são necessários para validar os nossos resultados

Citation:. Qin Q, Zhang C, Yang X, Zhu H, Yang B, Cai J, et al. (2013) Polimorfismos em

XPD

Gene poderia prever evolução clínica de quimioterapia à base de platina de células não pequenas do pulmão pacientes com câncer: uma meta-análise de 24 estudos. PLoS ONE 8 (11): e79864. doi: 10.1371 /journal.pone.0079864

editor: Xiaoping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China

Recebido: 22 de Agosto de 2013; Aceito: 25 de setembro de 2013; Publicação: 15 de novembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Qin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela Fundação de Ciência Natural da China (Grant No. 81.272.504), a Equipe de Inovação (nO. LJ201123) e Jiangsu Fundo de Ciência Natural Provincial (BK2011854), e “333” Projeto da província de Jiangsu (BRA2012210 (RS12)). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão continua a ser a malignidade humana mais frequente em todo o mundo e representa uma das principais causas de morte por câncer relacionado com apenas 15% dos pacientes sobrevivem cinco anos ou mais [1]. cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por aproximadamente 80% do câncer de pulmão primário ea maioria dos pacientes sofreram de doença avançada no momento do diagnóstico [2]. Actualmente, o regime quimioterapêutico padrão para o tratamento de doentes com NSCLC avançada baseia-se na combinação de compostos de platina e de um agente citotóxico de terceira geração [3]. No entanto, existe uma heterogeneidade considerável na eficácia terapêutica de quimioterapia à base de platina entre diferentes pacientes, e a taxa de resposta de dupletos platina é apenas 25-30% em NSCLC [4]. Para além dos factores clínicos, incluindo a idade do doente, estado de desempenho e as fases patológicas, variância genética contribui significativamente para a variabilidade na resposta individual à quimioterapia base de platina em doentes com NSCLC [5], [6]. Além disso, provas recentes sugeriram que os polimorfismos genéticos estão associados com o desenvolvimento e progressão de cancro do pulmão [7], [8]. Portanto, há uma necessidade urgente de identificar marcadores genéticos que possam predizer o risco de câncer de pulmão e a resposta de pacientes a base de platina quimioterapia. Agentes

Platinum exercer atividade anti-câncer, principalmente através da formação de adutos de DNA, que inibem a replicação do ADN e, eventualmente, impedir a divisão celular [9].

reparação por excisão de nucleótidos (NER) é uma via predominante responsável pela remoção de lesões de ADN induzida por platina [10]. Assim, a modificação da via de NER podem ter impacto sobre a sensibilidade do tumor a base de platina quimioterapia, e, consequentemente, influenciar o resultado clínico e sobrevida do paciente [11] – [13]. O

grupo xeroderma pigmentoso D

(

XPD

, também chamado

excisão reair cruz complementando-grupo 2, ERCC2

) gene codifica para uma helicase de ADN dependente de ATP, uma subunidade do basal fator de transcrição II H (TFII H) que medeia desenrolamento de DNA para o início de NER [14].

XPD

Asp312Asn e Lys751Gln são dois polimorfismos de base única nonsynonymous comuns (SNPs) na região codificadora do

XPD

gene e têm sido associados com capacidade de reparo do DNA prejudicada [12], [15], [ ,,,0],16]. Nos últimos anos, um grande número de estudos epidemiológicos moleculares têm investigado a relação de

XPD

polimorfismos com a resposta ao tratamento em NSCLC. Enquanto um possível papel dos dois SNPs como o preditor da resposta em NSCLC avançado é indicado, os resultados disponíveis na literatura indivíduo são inconsistentes [17], [18]. Assim, foi realizada esta meta-análise para avaliar os efeitos do

XPD

Asp312Asn (G A) e Lys751Gln (A C) polimorfismos sobre a eficácia da quimioterapia à base de platina em NSCLC avançado de avaliação da resposta terapêutica ( TR), sobrevida livre de progressão e sobrevida global.

Materiais e Métodos

estratégia de busca e seleção do estudo

A identificação de estudos potencialmente relevantes foi realizada através de uma pesquisa na PubMed banco de dados electrónico, utilizando os seguintes termos “XPD ou ERCC2” e “neoplasia pulmonar ou cancro do pulmão de células não pequenas” e “prognóstico ou resultado ou de sobrevivência ou de eficácia ou de resposta”. A última pesquisa foi atualizada em 20 de agosto de 2013. As bibliografias de estudos elegíveis, artigos de revisão e outras publicações relevantes também foram revistos para identificar todos os estudos potenciais.

artigos publicados em inglês revistas e jornais que forneceram dados sobre os resultados estratificados pela

XPD

variantes polimórficas foram incluídos. Os critérios elegíveis detalhados foram os seguintes: (1) pacientes com diagnóstico histológico ou patologicamente confirmada avançado, recorrente ou NSCLC metastático; (2) os pacientes foram tratados com quimioterapia à base de platina; (3)

XPD

Lys751Gln (rs13181) ou Asp312Asn (rs1799793) polimorfismo de nucleotídeo único foi genotipados; (4) estudos forneceram resultados primários de interesse, incluindo resposta objectiva, a sobrevivência livre de progressão ou sobrevida global. Os estudos foram excluídos da análise, se qualquer um dos casos ocorreram: (a) a quimioterapia à base de platina foi utilizado como tratamento neoadjuvante; (B) informação crítica estava faltando ou não pôde ser obtido por nossos repetidos pedidos.

Os dados de extração

Dois investigadores (Qin Qin e Chi Zhang) rastreados de forma independente os estudos e extraíram os dados a partir incluído estudos usando formulários de captação de dados padrão. Discordâncias foram resolvidas através de discussão com outro investigador (Hongcheng Zhu). Para cada estudo, as seguintes características e informações foram coletadas: nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, o número de pacientes inscritos, protocolo de tratamento, estágio clínico, resultados e SNPs incluídos em cada estudo. Além disso, a resposta à quimioterapia de acordo com genótipos, as taxas de risco (HR) para OS e PFS, e seus intervalos de confiança de 95% (IC) foram recolhidas para análise estatística. Se um relatório directa de RH e CI de 95% não estava disponível [19], o valor estimado foi derivada indirectamente a partir de curvas de Kaplan-Meier, utilizando os métodos descritos por Tierney et al. [20]. As taxas de sobrevivência sobre as curvas de Kaplan-Meier foram lidos pela versão Engauge digitador 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/), em seguida, os dados lidos a partir de curvas de Kaplan-Meier foram inseridos na planilha de cálculo anexado ao papel de Tierney.

métodos estatísticos

o odds ratio (OR) com seu IC 95% foram estimados para mostrar a força da associação entre XPD polimorfismo e resposta objectiva [CR (resposta completa) + PR (resposta parcial)] em cada estudo. Resposta à quimioterapia foi avaliada com RECIST [21] (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) critérios ou critérios da OMS a cada 2 ou 3 ciclos de tratamento. Stata SE 11,0 software foi utilizado para obter estatísticas reunidas para horas de sobrevivência ou RUP de resposta à quimioterapia. A significância estatística das estimativas combinadas foi examinado pelo teste Z. As análises iniciais foram realizados com uma homogeneidade fixa modelo de efeito supondo dos RHs individuais. A hipótese foi testada através da realização de Cochran Q-teste para heterogeneidade. O efeito da heterogeneidade foi testada através da realização de

I

2

teste. A Q-teste significativo (

P Art 0,05) ou

I

2 Art 50% indicaram a heterogeneidade entre os estudos, eo modelo de efeito aleatório foi aplicado para a meta -Análise.

Sub-grupo análises foram realizadas de acordo com as etnias. As diferenças nas estimativas de efeito entre os subgrupos foram comparados como descrito por Altman

et al

. [22]. parcelas funil de Begger e testes de regressão linear do Egger foram usadas para avaliar o potencial viés de publicação. Todos

P valores

foram 2 faces, e todas as análises foram realizadas com o Stata SE pacote de 11,0 software.

Resultados

Um total de 61 artigos relacionados foram identificados por iniciais triagem (como de 20 de Agosto de 2013), e 28 relatórios foram identificadas após uma análise mais aprofundada. Dois estudos foram excluídos porque todos os pacientes que não foram tratados com quimioterapia à base de platina. Além disso, dois estudos foram excluídos da análise porque os dados foram inestimável e os autores eram inacessíveis. Como resultado, 24 estudos, incluindo 4.468 pacientes com NSCLC foram elegíveis para inclusão em nossa meta-análise. O processo de seleção de publicações foi apresentada na Fig. 1 e as características dos estudos incluídos foram listadas na Tabela 1. Um total de 17 estudos, incluindo 2.919 pacientes relataram a correlação entre polimorfismos XPD e resposta ao tratamento, 11 estudos, incluindo 2.001 pacientes relataram polimorfismos XPD e PFS, e 17 estudos, incluindo 3.561 pacientes relataram polimorfismos XPD e oS

XPD Lys751Gln (rs13181A C).

resposta Objectivo

Quinze estudos, incluindo 2.383 pacientes foram qualificados para analisar a associação. entre

XPD

polimorfismo Lys751Gln e TR em pacientes com NSCLC. No modelo dominante, a variante menor C não estava associada a uma resposta objectiva em todos os pacientes (Tabela 2, Fig. 2). As RUP em modelos homozigóticas e heterozigóticas foram semelhantes aos do modelo dominante (Tabela 2). No entanto, a análise estratificada por etnia mostrou uma diferença significativa nas estimativas de efeito entre caucasianos e asiáticos no modelo dominante (

P

= 0,014). O C /genótipos C e A /C de

XPD

751 foram limítrofe associada a uma resposta objetiva favorável em pacientes caucasianos tratados com regime à base de platina (C /C + A /C vs. A /A: OR = 1,35,

P

= 0,05; Fig. 3); enquanto o alelo variante apareceu para mostrar uma associação inversa em pacientes asiáticos (C /C + A /C vs. A /A: OR = 0,80,

P

= 0,129; Fig. 3). No viés de publicação foi detectado de acordo com os resultados do gráfico de funil e de teste do Egger (C /C + A /C vs. A /A:

P

Begg = 0,767;

P

Egger = 0,748; Fig 4)

(A) de resposta objectiva..; (B) OS; . (C) PFS

(A) de resposta objetiva; (B) OS; . (C) PFS

(A) de resposta objetiva; (B) OS; (C) PFS.

A sobrevida global.

Os dados de 16 estudos incluídos (incluindo 3.458 pacientes) eram aplicáveis ​​para a análise. Como mostrado na Fig 2B, o genótipo variante de XPD751 foi associado com um aumento não significativo de risco para morte em todos os pacientes (C /C + A /C versus A /A: HR = 1,03,

P =

0,631; C /C vs. A /A: HR = 1,29,

P

= 0,198; A /C vs. A /A: HR = 1,09,

P

= 0,369; Tabela 2 ). Da mesma forma, a análise estratificada por etnia não mostrou correlação significativa entre

XPD

polimorfismo Lys751Gln e sobrevida em pacientes asiáticos ou Caucasiano (Fig. 3). No viés de publicação foi detectado por um ou outro gráfico de funil ou teste de Egger (C /C + A /C vs. A /A:

P

Begg = 0,246;

P

Egger = 0,512;. a Fig. 4)

sobrevivência progressão livre de

Um total de 11 estudos (incluindo 2.001 pacientes) foram elegíveis para inclusão na análise.. Os resultados combinados mostraram nenhuma associação significativa entre

XPD

Lys751Gln polimorfismo e PFS sob qualquer tipo de modelo genético (Tabela 2, Fig. 2). No entanto, a análise de subgrupo por etnia mostrou um aumento significativo o risco de progressão em pacientes asiáticos (C /C + A /C vs. A /A: HR = 1,39,

P

= 0,015; Fig 3). Além disso comparação indicou diferença extremamente significativa na estimativa de efeito entre populações asiáticas e caucasianos (

P Art 0,001). No viés de publicação significativa foi detectada por um ou outro gráfico de funil ou teste de Egger (C /C + A /C vs. A /A:

P

Begg = 0,118;

P

Egger = 0,131;. a Fig. 4)

XPD Asp312Asn (rs1799793G a)

resposta Objectivo

Dez estudos incluindo 1588 pacientes eram elegíveis para a análise final. . Os dados recolhidos de todos os pacientes indicaram que a variante alelo não foi associada a uma resposta objectiva quer sob modelo genético (figura 5;. Tabela 2). Além disso, a análise estratificada por etnia não demonstrou diferença significativa (A /A + A /G vs. GG: OR = 0,81,

P

= 0,233 para os asiáticos; OR = 0,95,

P

= 0,761 para caucasianos). No viés de publicação foi detectado por qualquer trama funil ou o teste de Egger (A /A + A /G vs. GG:

P

Begg = 0,602;

P

Egger = 0,353)

(A) de resposta objectiva.; (B) OS.

A sobrevida global.

Nove estudos, incluindo foram incluídos 2.053 pacientes para a análise final. Entre eles, 4 estudos utilizaram modelo dominante, 5 estudos utilizaram modelo de homozigotos e 6 utilizadas modelo heterozigoto. Os dados dos estudos incluídos foram combinados de acordo com o modelo genético, respectivamente. O resultado pool indicou que o A /A genótipo foi marginalmente associada com um sistema operacional mais pobre em comparação com o genótipo G /G (A /A vs. G /G: HR = 1,29,

P

= 0,055). Nenhuma associação foi encontrada nos outros dois modelos genéticos (Fig 5; Tabela 2). Não houve viés de publicação dadas as distribuições simétricas da trama funil ou o teste de Egger (A /A + A /G vs. GG:

P

Begg = 0,308;

P

Egger = 0,259).

sobrevivência Progressão -livre.

Apenas três estudos foram elegíveis para a análise da associação entre o

XPD

Asp312Asn polimorfismo e PFS. Em modelos de homozigotos e heterozigotos, os RHs foram 0,97 (

P

= 0,92) e 0,90 (

P

= 0,437), respectivamente (Tabela 2). No viés de publicação foi detectado nas parcelas de funil ou teste de Egger (A /G vs. G /L:

P

Begg = 1,0;

P

Egger = 0,387) .

Discussão

Nesta meta-análise, não encontramos nenhuma evidência estatística de uma associação entre duas

XPD

SNPs (Asp312Asn /Lys751Gln) e os resultados clínicos globais de pacientes com NSCLC tratados com quimioterapia à base de platina. No entanto, a análise estratificada indicou uma diferença étnica, mostrando que as /C e C /C genótipos A de

XPD

751 polimorfismo foram significativamente associados com resposta objetiva favorável em pacientes caucasianos, enquanto um risco de progressão maior em pacientes asiáticos.

Embora a quimioterapia dupleto à base de platina é actualmente considerado como o tratamento padrão para o tratamento de primeira linha de NSCLC avançado, uma grande proporção de pacientes exibem diferentes níveis de resistência, indicando uma variabilidade individual notável na eficácia terapêutica e prognóstico. A heterogeneidade não pode ser totalmente explicado por parâmetros prognósticos atualmente utilizados em ambiente clínico, tais como estágio TNM, performance status, e perda de peso. Assim, a identificação de novos biomarcadores para uma melhor avaliação preditivo e prognóstico é urgentemente necessário. polimorfismos de nucleotídeo único são agora considerados como potenciais candidatos a biomarcadores para o prognóstico de câncer devido a sua modificação de funções de genes críticos envolvidos na sensibilidade de drogas fenotípica.

Mecanismos de platina citotoxicidade mediada incluem a formação de adutos de DNA volumosos, resultando em tanto inter – e as ligações cruzadas intra vertente que bloqueiam a replicação do DNA e levam à morte da célula cancerosa. Os adutos-DNA de platina são reconhecidos e removidos pela via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER), que modula a eficácia quimioterápico à base de platina através da remoção de danos no DNA produzido discos de platina [23], [24]. A proteína de reparação de ADN XPD tem sido identificada como um molecular crítico na remoção de lesão de ADN por meio de NER exercendo duas funções principais: (i) a estabilização do factor de transcrição TFIIH complexo; e (ii) 5 ‘→ 3’ função helicase. A evidência experimental indicou que XPD superexpressão leva a bifuncional resistência aos medicamentos agente alquilante e remoção acelerada de ligações cruzadas intercadeias [25]. Vários SNPs comuns e putativamente funcionais têm sido encontrados em sequência de codificação XPD, dos quais rs13181 e SNPs rs1799793 [Asp312Asn (G A) e Lys751Gln (A C), respectivamente] são associados com capacidade subóptima de reparação do ADN [15], [16 ]. Portanto, é concebível que os dois SNPs funcionais de

XPD

pode revelar sensibilidade de platina como uma característica inata, e têm valores prognósticos entre os pacientes com NSCLC tratados com agentes de platina. Um número de estudos epidemiológicos moleculares têm relatado a relação entre

XPD

SNPs e o resultado clínico em doentes com NSCLC tratados com quimioterapia base de platina. No entanto, as estimativas entre os estudos diferem consideravelmente e nenhum consenso foi alcançado ainda

Ao reunir conjunto de dados de 24 estudos investigando o papel preditivo da

XPD

Asp312Asn (G A). E Lys751Gln ( a C) na evolução clínica de pacientes com NSCLC tratados com regime de platina, descobrimos que nenhum dos dois polimorfismos foi relacionada com a TR, PFS ou oS na população em geral, o que é consistente com os resultados da meta-análise prévia por Ming Yin

et al

. [26]. Por outro lado, em nossa análise estratificada por etnia, foi surpreendente descobrir que a

XPD

polimorfismo Lys751Gln foi significativamente associada com resposta objetiva favorável em caucasianos, mas com PFS desfavorável em asiáticos, o que não foi relatado na anterior meta-análise. Os resultados discrepantes pode ser devido a um tamanho de amostra significativamente maior (2.383 vs. 694 para TR; 2,001 vs. 640 para PFS) de nossa meta-análise, o que melhora notavelmente o poder estatístico para detectar uma associação significativa e, posteriormente, desenhar um mais confiável conclusão. Notavelmente, houve uma aparente discrepância entre asiáticos e caucasianos, no valor prognóstico da

XPD

rs13181 C alelo, ea existência de diferença étnica foi confirmada por teste estatístico (

P Art 0,05) . A discrepância pode ser explicada pelo facto de que o resultado do tratamento de compostos de platina podem ser influenciadas pela interacção gene-gene a partir do fundo genético e o gene-ambiente diferente interacção do estilo de vida diferente. Além disso, outros fatores como viés de seleção e diferentes critérios de correspondência pode desempenhar um papel.

Apesar dos nossos esforços na realização de uma análise abrangente e precisa, limitações de nossa meta-análise precisa ser apontadas. Em primeiro lugar, as diferenças de várias características dos desenhos de estudo, incluindo a seleção assunto, protocolo quimioterápico, e tempo de seguimento pode ter causado grande heterogeneidade nos resultados entre os estudos incluídos. A análise estratificada pelo host- importante, ou factores relacionados com o tratamento seria útil para reduzir a heterogeneidade e melhorar a qualidade da meta-análise. No entanto, alguns dos estudos forneceu informações sobre a distribuição de genótipo por subgrupos, tornando assim essas análises impossível. Em segundo lugar, a proporção de estimativas utilizadas na análise não ajustada foram porque nem todos os estudos incluídos relatou estimativas ajustadas. Mesmo que eles fizeram, as estimativas não foram ajustados pelos fatores de confusão potenciais uniformes. Em terceiro lugar, embora a toxicidade é uma preocupação importante na terapia combinatória com compostos de platina em doentes com NSCLC avançado, a associação entre o

XPD

SNPs e toxicidades de platina não foi capaz de ser avaliado porque poucos estudos forneceram dados relacionados; mesmo que eles fizeram, diferentes perfis de toxicidade foram utilizados nos estudos. Finalmente, o papel das interações gene-gene e gene-ambiente não foi considerado na presente análise, devido à nossa falta de acesso aos dados originais dos estudos incluídos.

No entanto, várias vantagens da nossa meta-análise deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, o número significativo de sujeitos reunidas a partir de vários estudos aumentou significativamente o poder estatístico das análises. Este é o mais recente meta-análise sobre os polimorfismos XPD sobre a quimioterapia à base de platina em pacientes com NSCLC. Incluímos 24 estudos contra 22 estudos incluídos em uma meta-análise recente [27], e 12 estudos incluídos em uma meta-análise publicada em 2011 [28]. Em segundo lugar, analisamos a associação de polimorfismos XPD com PFS, que não foi abordada em anteriores estudos de meta-análise [27], [28]. PFS é um parâmetro importante que fornece orientação para a quimioterapia do tumor. Assim, nossos resultados irão ajudar a prever o prognóstico de pacientes NSCLS. Em terceiro lugar, a qualidade dos estudos incluídos nesta meta-análise estritamente satisfeitos nossos critérios de selecção, limitando assim o viés potencial.

Em conclusão, a nossa meta-análise indicou que

XPD

polimorfismo Lys751Gln pode ser fatores prognósticos úteis para avaliar a resposta objectiva e risco de progressão em pacientes com NSCLC avançado tratados com regime à base de platina de acordo com diferentes etnias. No entanto, mais estudos prospectivos com grande tamanho da amostra e de longo prazo de seguimento são necessários para confirmar nossos achados. Além disso, deve ser dada especial atenção ao papel do gene-gene, bem como interações gene-ambiente na modificação da eficácia da quimioterapia.

Informações de Apoio

Tabela S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079864.s001

(DOC)