Abstract

Fundo

Não há consenso sobre se a terapia da privação do andrógeno (ADT) está associada com doença cardiovascular (DCV) e mortalidade cardiovascular (CVM). O objetivo deste estudo foi determinar o papel da ADT para câncer de próstata (PCA) no desenvolvimento de eventos cardiovasculares (DCV e da CVM).

métodos e resultados

Foi realizada uma meta-análise a partir de estudos observacionais de base populacional comparando ADT vs controlo destinado a tratar CaP em pacientes com PCA, relatando qualquer CVD ou CVM como resultado. Publicações foram pesquisados ​​através do Medline, Embase, Cochrane Biblioteca Central Register de estudos observacionais de banco de dados até 31 de maio de 2014, e pesquisas complementares em publicações de revistas potencialmente relevantes. 6 estudos foram identificados com um total de 129,802 usuários ADT e 165,605 controles que investigam a relação entre a ADT e DCV. A incidência de CVD foi de 10% maior nos grupos ADT, embora não foi observada associação significativa (HR = 1,10, IC de 95%: 1.00-1.21; P = 0,06). Para diferentes tipos de ADT, CVD foi relacionada com o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) (HR = 1,19, 95% IC: 1,04-1,36; P 0,001) e GnRH mais antiandrogénio oral (AA) (HR = 1,46, 95% IC : 1,03-2,08; P = 0,04), mas não com AA sozinho ou orquiectomia. Para CVM, 119,625 usuários ADT e 150,974 controles de 6 estudos elegíveis foram incluídos, resultados combinados sugerem que ADT foi associado com CVM (HR = 1,17, IC de 95%: 1,04-1,32; P = 0,01). Aumentou significativamente a CVM também foi detectado em GnRH e GnRH além de grupos de AA. Quando os pacientes receberam outros tratamentos (por exemplo, prostatectomia e radioterapia) foram excluídas de consideração, mais aumento da DCV (HR = 1,19, 95% IC: 1,08-1,30; P 0,001) e CVM (HR = 1,30, 95% IC: 1.13- 1,50; P 0,001) foram encontrados em homens tratados com monoterapia ADT

Conclusões

ADT é associada tanto com DCV e CVM.. Particularmente, GnRH sozinho e GnRH além de AA pode aumentar significativamente a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com PCA

Citation:. Zhao J, Zhu S, Sun L, Meng F, Zhao L, Zhao Y, et al. (2014) privação de andrógeno terapia para o cancro da próstata está associado com Cardiovascular Morbidity and Mortality: A Meta-análise de estudos observacionais de base populacional. PLoS ONE 9 (9): e107516. doi: 10.1371 /journal.pone.0107516

Edição: Natasha Kyprianou, da Universidade de Kentucky College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 19 de junho, 2014; Aceito: 12 de agosto de 2014; Publicação: 29 de setembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Zhao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento: O trabalho foi apoiado pelo Programa Nacional de Pesquisa Básica da China (não darão nenhuma 2012CB518304.) E da International S Programa de Cooperação T da China (. ISTCP) (não darão nenhuma. S2012GR0142). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de próstata (PCA) continua sendo um do tipo mais comum de neoplasia sólida e a segunda principal causa de toda morte por câncer entre os homens norte-americanos [1]. estudos fundamentais [2], [3] demonstraram que o desenvolvimento e o crescimento de células de CaP são dependentes de androgénios. Desde então, a terapia de privação de androgénios (TAD) tem sido cada vez mais utilizado como o tratamento de CaP

Apesar de sua eficácia bem reconhecido, ADT não é uma terapia inócuo:. Ela pode aumentar o risco de doença cardiovascular (DCV) e mortalidade cardiovascular (CVM). Um estudo de coorte de âmbito nacional [4] demonstrou que ADT está significativamente relacionada a uma maior incidência de doenças cardiovasculares. Outro estudo [5] relataram um risco aumentado de CVM durante um período de acompanhamento médio de 2,6 anos em homens tratados com agonista do hormônio liberador de gonadotrofinas (HR, 1,28, 95% CI, 1,05-1,57).

Conflicting resultados foram relatados em alguns outros papéis. Um estudo de coorte de base populacional descobriu que ADT não foi associada com infarto agudo do miocárdio ou morte súbita cardíaca [6]. Particularmente, uma meta-análise [7] de 8 ensaios clínicos randomizados (ECR) sobre a morte cardíaca relacionada com a ADT em pacientes com PCA localizada tirou uma conclusão não-significativo que ADT tendeu a ser associado com um risco aumentado de CVM (RR, 0,93 ; 95% CI, 0,79-1,10;

P = 0,41

). Mas a validade dos resultados Nesta meta-análise foi suspeita [8] devido ao seguinte viés: (1) ADT foi administrado durante um intervalo de tempo que era menos do que a duração da recolha de dados em 6 dos 8 estudos, introduzindo assim cronometrando viés; (2) 4 dos estudos [9] – [12] na meta-análise tem viés de contaminação, muitos pacientes do grupo controle, eventualmente, receberam ADT; (3) 6 estudos têm viés de confusão, mais do que um tipo de ADT foi utilizada em grupos de tratamento, mas a análise de subgrupos de diferentes tipos de ADT não foi realizada. Por causa de todos esses vieses listados acima, é inapropriado usar RCTs para testar se existe ou não uma associação entre ADT e CVM. Além disso, como um efeito colateral raro (12,9 /1000 pessoas-ano [13]), eventos cardiovasculares não são os principais ensaios clínicos randomizados endpoint sempre focar. Para efeitos de investigação de reacções adversas raras, é mais credível para realizar uma meta-análise de estudos observacionais de grande escala com longa duração de follow-up, de alta qualidade do design e implementação [14].

com base na controvérsia desta questão clínica e a limitação na meta-análise de ensaios clínicos randomizados para pesquisa de efeito adverso, uma meta-análise abrangente dos estudos observacionais de base populacional foi realizado por nosso grupo de pesquisa para explorar se ADT, bem como diferentes tipos de este tratamento é associado com CVD ou CVM em pacientes com PCA.

Métodos

Estratégia de busca e Seleção de Estudo

Uma busca sistemática de MEDLINE, EMBASE ea Biblioteca Cochrane, foi realizada até maio 31

th, 2014, usando todas as combinações possíveis das seguintes palavras-chave:

câncer de próstata ou

tumor de próstata

ou

carcinoma da próstata

,

andrógeno

e

privação

ou

supressão androgênica

ou

tratamento endócrino

; e

cardiovascular ou

infarto do miocárdio

ou

doença cardíaca coronária

ou

cardíaca

morte ou

doença cardíaca

(Métodos S1 em Arquivo S1). Para realizar a pesquisa extensa, não havia uma língua, ano de publicação, ou outro limite usado. As referências dos estudos incluídos e revisões narrativas foram pesquisados ​​estudos potenciais

Os estudos incluídos foram restrito a estudos de observação que deve cumprir todos os seguintes critérios de inclusão:. (1) O tipo de estudos deve ser coorte de base populacional ou caso-controle sem viés assuntos-selecção; (2) Os pacientes diagnosticados com APC; (3) Os grupos de intervenção utilizados ADT única ou ADT além de outros tratamentos; (4) Os pacientes em grupos de controlo nunca recebeu ADT; (5) Estudo deve ou estimativas de risco de relatórios com intervalos de confiança de 95% (IC), ou o relatório de dados suficientes para estimar estes; (6) Os estudos incluídos tiveram de fornecer dados comparativos. Se mais de um documento foram identificados a partir da mesma base de dados, o mais mensurável (completo ou recente) relatório desses artigos foi escolhido para análise.

Extração de dados e avaliação da qualidade

Todos os dados de publicações elegíveis foram cuidadosamente extraídos independentemente por dois autores (Zhao Zhu), e todas as discordâncias foram resolvidas pelo terceiro revisor (Niu) até que o consenso foi alcançado em todos os itens. Nós inspecionados análises dos dados dos participantes individuais para consistência com cada relatórios publicados para garantir que os dados foram incorporados corretamente para esta meta-análise. Para cada estudo incluiu, a seguinte informação foi considerado: primeiro nome, ano e instituição do estudo autor, o número de casos e controles pacientes, a idade média dos pacientes, a duração do acompanhamento, critérios de inclusão, o tratamento em ambos os grupos, tipos e duração da ADT, a definição de eventos cardiovasculares, as taxas de risco (HR) ou razões de risco (RR) e correspondentes ICs de 95% das estimativas em cada comparações, ou as informações necessárias para calcular estas. A definição de evento cardiovascular foi consistente com a descrição em cada estudo elegível. Qualquer tipo de ADT foi incluído na nossa meta-análise envolvendo liberador de gonadotrofinas (GnRH) hormona agonistas, antiandrogénios orais (AA), orquiectomia, e combinado ADT (dois ou mais tipos acima combinado).

Estudos elegíveis foram avaliada pela escala de Newcastle-Ottawa avaliação da qualidade (NOS) [15]. Foram considerados os estudos de observação para ser de alta qualidade, se alcançado mais de seis estrelas. As avaliações foram abordadas, respectivamente, por dois revisores (Zhao Zhu) e discrepâncias foram discutidas até que o acordo foi cumprido. Além disso, o nível de evidência (LOE) de todos os estudos incluídos foram avaliados de acordo com as classificações por Phillips et al. [16].

Análise Estatística

Os RHs foram usados ​​para comparar todas as variáveis ​​dicotômicas. Tal como descrito em detalhe previamente [17], foram utilizados diferentes métodos para estimar as HRs de acordo com os dados fornecidos nas publicações. Quando dois ou mais tipos de ADT a partir de um estudo foram, respectivamente, em comparação com o grupo mesmo controle (por exemplo GnRH vs Controle e AA vs Control), utilizou-se efeitos aleatórios meta-análise para combinar estes diferentes tipos de grupos ADT como necessário.

Q estatística de Cochrane [18] foi usado para avaliar a heterogeneidade estatística entre os estudos incluídos. Além disso, a inconsistência foi quantificada pela

I

2 Estatística (100% × [(Q-df) /Q]), e um valor mais alto indica um maior grau de heterogeneidade [19]. A suposição de homogeneidade foi considerada inválida para

P Art 0,05. Com o método de Der-Simonian e Laird, modelo de efeitos aleatórios foi utilizado, não importa se a heterogeneidade foi observada ou não.

Begg teste ajustado de correlação [20] e teste de regressão linear Egger [21] foram utilizados para avaliar viés de publicação. As análises estatísticas foram realizadas com Review Manager (versão 5.2; The Cochrane Collaboration, Oxford) e Stata (versão 11.0; College Station, Texas). Bicaudal

P

. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Análises Subgrupos

Para minimizar a influência de tratamentos anteriores (por exemplo, a radioterapia, a prostatectomia, etc.) , análises de ADT monoterapia vs espera vigilante ou vigilância activa (WW /AS) para eventos cardiovasculares foram particularmente realizada. ADT monoterapia foi definido como tratamento no grupo de intervenção foi apenas ADT sem quaisquer outras terapias anteriores. Além disso, análises de subgrupos para diferentes tipos de ADT (por exemplo, GnRH, AA, GnRH + AA e orquiectomia) vs não-ADT foram realizadas para minimizar a heterogeneidade existente.

Resultados

Literatura Pesquisa e Características os estudos incluíram

Depois de retirar 269 duplicatas, foram identificados 836 artigos originais de Medline, Embase e Cochrane Library. Em seguida, excluídos 788 estudos por ler cuidadosamente o título e resumo. Com base na triagem texto completo dos restantes 48 artigos, removemos mais 9 estudos que não mencionam eventos cardiovasculares como endpoint e 9 com ADT também utilizados no grupo de controle. Além disso, 14 ensaios clínicos foram excluídos do estudo. Para os restantes 16 estudos, um estudo [22] foi excluído por usando o mesmo banco de dados como Punnen et al. [23] de dados com menos completos. Uma [24] destes quatro estudos [4], [13], [24], [25] usando o mesmo banco de dados foram incluídos por causa de dados mais completos e recentes. Enquanto isso, entre outros três estudos [26] – [28]. Provenientes do mesmo banco de dados, Hemelrijck et al [28] foi incluída na última para os dados completos. Two [29], [30] foram excluídos porque o banco de dados não eram de base populacional. O último [31] foi excluído por causa do viés de seleção (apenas pacientes foram submetidos a radioterapia externa foram incluídas). Finalmente, 7 estudos foram incluídos nesta meta-análise (Figura 1). Todos os papéis utilizados em nossa análise foram publicados em Inglês. Lista de artigos de texto completo excluídos com motivos são apresentados na Tabela S1 S1 Arquivo. Entre esses estudos elegíveis, um [32] foi aninhada estudo caso-controle, todos os outros eram estudos de coorte. Horas e ICs de 95% relatada em dois estudos [6], [23] foram diretamente extraído.

Pesquisa das referências listadas na comentários não deu qualquer novos estudos para avaliação. Tabelas 1 e 2 resumidas as características dos estudos incluídos para DCV e CVM. Os resultados da avaliação da qualidade de acordo com a NOS foram apresentados na Tabela S2 em S1 Arquivo. Todos os estudos elegíveis foram de alta qualidade com base em NOS com a pontuação variou de seis a nove estrelas. LOE de todos os estudos foram 2a

Associação entre ADT e CVD

Seis estudos [5], [6], [24], [28], [32. ], foram identificados [33] para investigar a relação entre a ADT e DCV. Os dados de cinco estudos [5], [24], [28], [32], [33] estavam disponíveis para o subgrupo-análise comparando diferentes tipos de ADT com controle: três [5], [28], [32] foram disponível para AA e GnRH além de AA, quatro [5], [24], [28], [24], [28], [32], [33] [32] para GnRH e cinco [5] para orquiectomia. Entre 129,802 usuários ADT, 23.126 (17,8%) desenvolveram DCV em comparação com 26.536 eventos (16,0%) entre os 165,605 usuários não-ADT (HR = 1,10; IC 95%, 1,00-1,21;

P

= 0,06; Figura 2a). Como mostrado na Figura S1a no ficheiro S1, análises de subgrupos para diferentes tipos de ADT indicou que DCV foi relacionado tanto GnRH (HR = 1,19; IC de 95% 1,04-1,36;

P

= 0,010) e GnRH mais AA (HR = 1,46; IC 95% 1,03-2,08;

P

= 0,04), mas não com AA sozinho (HR = 0,94; IC 95% 0,85-1,03;

P

= 0,16) ou orquiectomia (HR = 1,15; IC 95% 0,92-1,43;

P

= 0,23). Detalhes de meta-análises para cada tipo de ADT foram mostrado na Figura S2 em S1 Arquivo.

Associação entre ADT e CVM

Seis estudos [5], [6], [ ,,,0],23], [24], [28], [32] envolvendo 119,625 usuários ADT e 150,974 controles foram identificados para analisar o risco de CVM relacionadas com ADT. Quatro estudos [5], [24], [28], [32] estavam disponíveis para o subgrupo-análise comparando diferentes tipos de ADT com controle: três [5], [28], [32] estavam disponíveis para AA e GnRH mais AA; quatro [5], [24], [28], [32] para GnRH e orquiectomia. Um total de 13.995 eventos CVM aconteceu no grupo ADT, respondendo por 11,7% dos usuários de ADT. No grupo controle, houve 13,645 eventos da CVM, com a incidência global de 9,0%. análise global mostrou que ADT foi significativamente associada com CVM (HR = 1,17; IC 95%, 1,04-1,32;

P

= 0,01; Figura 2b). Subgrupo-análises para diferentes tipos de ADT foram também abordados. Significativamente maiores riscos de CVM foram observadas em ambos GnRH (HR = 1,36; IC 95% 1,10-1,68;

P

= 0,004), grupos de GnRH mais AA (HR = 1,44; IC 95% 1,33-1,57;

P

0,001), eo grupo orquiectomia (HR = 1,69; IC 95% 1,06-2,71;

P

= 0,03). significativamente não-aumento do risco CVM foi detectado em AA sozinho (HR = 0,95; IC 95% 0,70-1,27;

P =

0,72; Figura S1b em S1 Arquivo). Detalhes do subgrupo-análises foram mostrado na Figura S3 em S1 Arquivo.

ADT monoterapia vs WW /AS para DCV e

CVM

O tratamento de radioterapia ou prostatectomia foi usada em ambos os grupos de ADT e de controlo alguns estudos [23], [28]. A fim de minimizar a influência de tratamentos anteriores, tentamos excluir os pacientes que receberam radioterapia ou prostatectomia. Em seguida, a comparação dos ADT monoterapia vs WW /AS foi abordada. Três [5], [28], [32] foram incluídos para o resultado de DCV. Um total de 9.453 eventos foram registrados, contendo 5.542 de 39,465 usuários ADT e 3.911 de 43.684 WW /AS grupos. resultado agrupada revelou que ADT monoterapia aumentou significativamente o risco de doenças cardiovasculares (HR = 1,19, 95% CI: 1,08-1,30,

P

= 0,0004; Figura 3a). Quatro [5], [23], [28], [32] foram incluídos na análise por CVM. Entre 40,552 usuários ADT, 2.988 CVM desenvolvido em comparação com 1414 entre 44.190 pacientes com WW /AS. Os dados recolhidos mostrou ADT foi significativamente associada com CVM, e a incidência foi de 30% superior ao WW /AS (HR = 1,30 IC 95%: 1,13-1,50,

P

= 0,001, Figura 3b).

Associação entre ADT e AMI

Definições de DCV em estudos elegíveis não eram idênticos: alguns [32], [33] única investigado infarto agudo do miocárdio (IAM), mas alguns outros [5], [28] focada na doença isquémica do coração, incluindo a AMI. A fim de reduzir a influência dos pontos de extremidade inconsistentes sobre a nossa conclusão, a comparação de IAM relacionado com ADT vs controlo foi realizada. Seis estudos [5], [6], [24], [28], [32], [33] com 129,802 usuários ADT e 165,605 controles foram identificados. Os detalhes dos estudos incluídos estão resumidos na Tabela S3 em S1 Ficheiro. As evidências disponíveis indicam que ADT teve um efeito negativo estatisticamente significativa positiva, mas não em AMI (HR: CI 1,10, 95%, 0,97-1,26;

P

= 0,14; Figura S4 em S1 Arquivo). Quanto aos análises de subgrupos para diferentes tipos de ADT, observou-se uma associação positiva entre GnRH e AMI (HR = 1,20, 95% CI, 1,05-1,38;

P

= 0,008). Pelo contrário, o tratamento com AA sozinho poderia até mesmo reduzir a incidência de IAM (HR = 0,88, 95% CI, 0,81-0,96;

P

= 0,002; Figura S5 em S1 Arquivo).

publicação de bias

em nossa avaliação de viés de publicação, parcelas funil mostrou equilíbrio, com pontos de distribuição em torno das verticais, indicando que não há viés de publicação óbvia (Figura S6 no arquivo S1). Além disso, os dados actualizado a partir de testes de Egger Begg do e também suppoted sem viés de publicação exibiu (Tabela S4 no arquivo S1).

Discussão

Embora os dados se acumularam ao longo dos últimos anos, a questão clínica tempo TMD o risco de eventos cardiovasculares permanece incerto. A meta-análise anterior [7] com base em 8 RCTs, publicados sobre o mesmo tema como o nosso, recolheu informação de uma população de 4.141 pacientes com PCA local e encontraram um resultado não significativo com tendência beneficiou ADT. No entanto, a nossa meta-análise incorporando estudos observacionais 6 de larga escala com 295,407 participantes mostrou que ADT foi estatisticamente associada a aumento da CVM e uma tendência para aumentar o risco de DCV. A evidência direta foi fornecida por Tsai et al [22], relatando um aumento significativo do risco de CVM durante um período de acompanhamento médio de 3,8 anos em usuários de ADT com PCA (HR ajustado, 2,6, 95% CI, 1,4-4,7). Outro estudo [4] com 22,816 pacientes apresentaram 20% maior risco de DCV em pacientes recém-diagnosticados com CaP que receberam ADT durante pelo menos 1 ano, em comparação com os homens semelhantes que nunca receberam ADT.

De acordo com o National Comprehensive 2012 orientações Cancer Network [34], o objectivo da ADT é reduzir a testosterona no soro para os níveis recomendados tão baixas como 50 ng /dl. No entanto, a deficiência de testosterona no soro é associado com numerosos factores de risco cardiovasculares, tais como níveis aumentados de triglicéridos, lipoproteína de baixa densidade colesterol, factores pró-inflamatórias, a espessura da parede arterial e disfunção endotelial [35] – [38]. Além disso, pesquisas anteriores [39], [40] mostraram que a deficiência de testosterona pode aumentar a massa corporal gorda, hipertensão e estado pró-coagulante, bem como o fibrinogénio e o activador do plasminogénio tipo inibidor de uma actividade [41]. Estudos em modelos animais de aterosclerose demonstraram que a aterosclerose aórtica foi aumentada após a castração, que é um efeito inibido pela testosterona [42], [43]. pesquisas de base demonstraram lípidos depositado na raiz da aorta de modelos de androgénio deficiente, que é a primeira fase do desenvolvimento da placa aterosclerótica [44]. Todos estes listados acima apoiado a nossa constatação de que ADT é um fator de risco para eventos cardiovasculares. Além das doenças cardiovasculares, ADT também está associada a diversos efeitos secundários, tais como diabetes, obesidade, síndrome metabólico, sarcopenia, a osteoporose, fractura e [45], [46]

Entre estudos incluídos, uma [6. ] com os pacientes com idade superior a 66 anos que foram submetidos a contínua ADT por pelo menos 6 meses ou orquiectomia bilateral foi claramente discordante com os nossos achados, mostrando que ADT não foi associado com aumento do risco de IAM (HR = 0,91; 95% CI, 0.84- 1,00) ou CVM (HR = 0,96; IC 95%, 0,83-1,10). A inconsistência foi provavelmente devido ao tratamento prévio recebido por alguns pacientes em ambos os grupos de controlo e ADT. Os critérios de inclusão de pacientes ( 66 anos) e de longa duração de ADT (≥6 meses) podem também afectar o resultado, em certa medida. Para reduzir o viés de intervenção, foi realizada a análise de subgrupo comparando monoterapia ADT com WW /AS para eventos cardiovasculares. Quando os usuários ADT recebeu tratamentos anteriores foram excluídas de consideração, de forma mais significativa o aumento do risco de DCV e CVM foram encontrados em homens tratados com monoterapia ADT.

Por causa de variados tipos de ADT usado em diferentes estudos elegíveis, o viés pode existir nos resultados totais de-análises. A fim de reduzir as heterogeneidades, análises de subgrupos em diferentes tipos de ADT vs controle para DCV e CVM foram realizados. Aumento significativo do risco de DCV e CVM foram associados com ambos os tratamentos de GnRH e GnRH além de AA, mas não com AA sozinho ou prostatectomia. agonista de GnRH pode ser responsável pela toxicidade cardiovascular, não só através do mecanismo indirecto, em que o hipogonadismo desempenha um papel crítico no desenvolvimento da síndrome metabólico, mas também através do mecanismo directo devido à possível presença de receptores de GnRH sobre o coração que conduz à diminuição cardíaca contractilidade [ ,,,0],47]. A evidência direta fornecida por Keating et al. [5], avaliando a relação entre o agonista de GnRH e diagnóstico recente de DCV, estava de acordo com os nossos achados que GnRH agonista pode aumentar significativamente CVD (HR ajustado = 1,21, 95% CI: 1,06-1,39) e CVM (HR ajustado = 1,28, IC 95%:. 1,05-1,57)

Quanto à meta-análise com base em ensaios clínicos randomizados, uma fuga recentemente publicado [48] relatando a morte cardíaca relacionada com a ADT foi atualizado. No entanto, os resultados foram pouco afetados (RR = 0,93; IC 95%, 0,79-1,09;

P

= 0,36; Figura S7 em S1 Arquivo). Em comparação com a meta-análise de ensaios clínicos randomizados [7], esta meta-análise baseada em estudos observacionais tem uma série de pontos fortes. Em primeiro lugar, incluímos somente estudos observacionais de base populacional no a nível nacional bancos de dados com longa duração de follow-up. Em segundo lugar, o viés de contaminação é provável que tenha sido minimizado porque todos os pacientes incluídos no grupo controle nunca tinha recebido ADT. Em terceiro lugar, todos os dados disponíveis para calcular horas ou RRS foram ajustados para as diferentes durações de follow-up em todos estes estudos incluídos se eles não foram dadas diretamente. Além disso, para efeitos de investigação de reacções adversas raras, a credibilidade é muito maior para realizar uma meta-análise de estudos observacionais de grande escala, com longa duração de follow-up, de alta qualidade do design e implementação [14]. Todos estes listados acima feitos os resultados da nossa meta-análise mais credível.

No entanto, algumas limitações inerentes a esta meta-análise deve ser levado em consideração. Em primeiro lugar, como em quase todos os meta-análises, os resultados podem ser influenciadas pela selecção de polarização. Em nosso estudo, estratégia de busca predesigned foi realizada para minimizar o viés de seleção tão extensa como nós poderíamos, com selecção independente e extração de dados por 2 revisores independentes. Os estudos foram incluídos sem qualquer restrição linguagem e incluindo registos. Em segundo lugar, dados incompletos em alguns estudos incluídos pode influenciar o resultado global do nosso estudo, em certa medida. Horas ou RRS não estavam diretamente dado em alguns trabalhos [28], [32], tivemos de calculá-los através do número de eventos cardiovasculares em ambos os grupos de ADT e de controlo, como resultado; quando dois ou mais tipos de grupos ADT de um estudo foram, respectivamente, em comparação com o mesmo grupo de controle (por exemplo AA sozinho vs controle, GnRH sozinho vs controle), foram utilizados efeito meta-análise aleatória de combinar estes dados diferentes em conjunto para compor resultado global. Em terceiro lugar, a diversidade de definições de eventos cardiovasculares em diferentes estudos podem afectar os resultados das análises globais. A fim de reduzir o viés, foi realizada análise de subgrupo de confirmação para o risco de IAM. Em quarto lugar, as determinadas características dos pacientes (por exemplo, idade, estágios patológicos, co-morbidades, duração ADT etc.) que podem contribuir para os eventos cardiovasculares foram diferentes em cada estudo incluído, o que pode confundir substancialmente os resultados apresentados. Assim, os dados ajustados foram extraídos quando disponível para minimizar o preconceito. Além disso, uma proporção desses pacientes incluídos em alguns estudos [23], [28], [33] foram diagnosticados com CaP metastático, enquanto alguns outros foram a doença local ou regional, o que pode afetar a interpretação dos resultados e a importância do descobertas. No entanto, os RHs diretamente administrada em duas publicações [23], [33] já foram ajustados para as características basais dos pacientes, incluindo o estágio do câncer de próstata. Além disso, as taxas de incidência padronizadas e taxas de mortalidade padronizadas foram ajustadas para o estágio do câncer de próstata no outro estudo [28]. Portanto, a influência da mistura de populações de estágio do câncer de próstata em nosso meta-análise seria minimizado.

Conclusões

Em conclusão, resultado reunidas mostra que ADT pode aumentar significativamente o risco de CVM. Embora nenhuma associação significativa é observada entre ADT e CVD, ainda há uma tendência favorecendo os usuários não-ADT. Depois de pacientes a remoção recebido outros tratamentos, como a prostatectomia e radioterapia, são observadas associações muito mais fortes do ADT com DCV e CVM. Além disso, análises de subgrupos para diferentes tipos de ADT sugerem que a GnRH e de GnRH mais de AA, mas não AA sozinho ou orquidectomia, pode conduzir a ambos significativamente DCV e CVM. Estas descobertas podem ajudar os médicos a tomar decisões clínicas na prescrição de ADT. Estudos adicionais são necessários para definir melhor as populações para quem beneficia de ADT superam os riscos e desenvolver estratégias para prevenir eventos cardiovasculares relacionados com o ADT.

Informações de Suporte

arquivo S1.

contendo o seguinte conteúdo. Métodos S1. Literatura Estratégia Search. Tabela S1. Lista de excluídos os artigos de texto completo com razões de exclusão, tanto para DCV e CVM. Tabela S2. Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale dos estudos incluídos, tanto para DCV e CVM. Tabela S3. Características dos estudos que investigam AMI Relacionadas a ADT. Tabela S4. Os resultados agrupados e viés de publicação para todas as comparações. Figura S1. Horas de análises de subgrupos para DCV e CVM relacionadas a diferentes tipos de ADT. Figura S2. Detalhes de análises de subgrupos para DCV relacionadas a diferentes tipos de ADT. Figura S3. Detalhes de análises de subgrupos para CVM relacionadas a diferentes tipos de ADT. Figura S4. RH da AMI morbidade relacionada com a ADT. Figura S5. Detalhes de análises de subgrupos para AMI relacionadas a diferentes tipos de ADT. Figura S6. Lotes de funil para todas as meta-análises. Figura S7. Atualizado Meta-análise de ensaios clínicos randomizados para CVM relacionadas com ADT

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107516.s001

(DOC)

Checklist S1. Lista de verificação

PRISMA. Preferido Itens para revisões sistemáticas e meta-análises de relatórios

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107516.s002

(DOC)

Checklist S2. Lista de verificação

alce. Meta-análise de estudos observacionais em Epidemiologia

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107516.s003

(DOC)