Abstract
Fundo
cloridrato Icotinib é um receptor do factor de crescimento epidérmico novel (EGFR) tirosina inibidor da quinase (TKI) com a atividade clínica e pré-clínica em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Esta análise retrospectiva foi realizada para avaliar a eficácia de icotinib em pacientes com cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC-).
Métodos
82 pacientes consecutivos tratados com icotinib como o primeiro (n = 24 ) ou segunda terceira linha /(n = 58) de tratamento em três hospitais em Nanjing foram inscritos em nossa investigação retrospectiva. Os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) foi utilizado para avaliar as respostas do tumor e a sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) foi avaliada pelo método de Kaplan-Meier.
Resultados
SSP mediana foi de 4,0 meses (IC 95% 2,311-5,689). Median OS foi de 11,0 meses (IC 95% 8,537-13,463) nesta coorte. PFS mediana para primeira e segunda terceira linha /foram 7,0 meses (IC 95% 2,151-11,8) e 3,0 meses (IC 95% 1,042-4,958), respectivamente. OS mediana para primeira e segunda terceira linha /eram 13.0 meses (95% CI 10.305-15.695) e de 10,0 meses (IC 95% 7,295-12,70), respectivamente. Em pacientes com a mutação do EGFR (n = 19), icotinib reduziu significativamente o risco de progressão (HR 0,36, IC de 95% 0,18-0,70,
P
= 0,003) e morte (HR 0,10, IC 95% 0.02- 0,42,
P
= 0,002), em comparação com os EGFR estado desconhecido (n = 63). Os eventos adversos mais comuns foram acne-como erupções cutâneas (39,0%) e diarreia (20,7%).
Conclusões
Icotinib está ativa no tratamento de pacientes com NSCLC tanto no primeiro ou segundo /terceira linha, especialmente naqueles pacientes com mutações EGFR, com um perfil de efeitos adversos aceitável
Citation:. Chen X, Zhu Q, Liu Y, Liu P, Yin Y, Guo R, et al. (2014) Icotinib é um tratamento ativo de não-pequenas células do cancro do pulmão: um estudo retrospectivo. PLoS ONE 9 (5): e95897. doi: 10.1371 /journal.pone.0095897
editor: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, Estados Unidos da América
Recebido: 17 de dezembro de 2013; Aceito: 01 de abril de 2014; Publicado em: 16 de maio de 2014
Direitos de autor: © 2014 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi parcialmente financiado pelo Programa de Desenvolvimento de equipas de investigação inovadora, por Projetos de Tecnologia Ciências Clínicas província de Jiangsu e (Centro de Pesquisa Clínica, BL 2.012.008), e pela prioridade Academic Programa de Desenvolvimento das Instituições de Ensino Superior Jiangsu (PAPD) e pelo Programa Provincial Initiative pela excelência disciplinas, província de Jiangsu, China. Nenhum financiamento externo adicional foi recebida para este estudo. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O receptor de factor de crescimento epidérmico (EGFR) faz parte de uma via de sinalização que regula a proliferação de células de tumor, invasão, angiogénese, metástases, apoptose e [1]. inibidores de tirosina-cinase de EGFR (TKI) podem inibir as células de tumor, bloqueando a sinalização de EGFR por meio de ligação a ATP local de ligação no domínio de tirosina cinase do EGFR. Mutações ativadoras do EGFR são encontrados em cerca de 60% dos adenocarcinomas de pulmão na população do leste asiático e não-fumante ou ex-fumante luz [2]. Numerosos estudos de fase III têm mostrado que o EGFR TKI tais como gefitinib ou erlotinib ter actividade anti-tumoral forte e aumentar a sobrevivência em pacientes com NSCLC ancorando activação mutação do EGFR não só na segunda e terceira linha de [3], [4], [5], mas também na primeira linha [2], [6], [7] e tratamento de manutenção [8], [9], [10].
cloridrato Icotinib é um novo tipo de molécula pequena EGFR-TKI, desenvolvida e patenteada pela Zhejiang BetaPharma Co., Ltd. (Hangzhou, Zhejiang, China, patente WO2003082830). O seu nome químico é 4 – ((3-etinilfenil) amino) -6, 7-benzo-12-coroa-4- quinazolina. A fórmula molecular é C22H21N3O4 · HCl, com um pequeno peso molecular de 427,88. Estudos pré-clínicos demonstraram que icotinib é um potente e específico inibidor da tirosina quinase de EGFR.
In vitro,
icotinib pode inibir significativamente a actividade tirosina-cinase EGFR, a uma concentração de 0,5 uM, incluindo o EGFR (91%), EGFR (L858R) (99%), EGFR (L861Q) (96%), EGFR (T790M) (61%) e EGFR (T790M, L858R) (61%) [11]. Em linhas celulares de cancro do pulmão com mutação do EGFR (PC-9 e HCC827), icotinib mostrou efeito anti-tumoral semelhante em comparação com gefitinib [12].
In vivo
, icotinib fortemente inibiu o crescimento do tumor em vários modelos de xenotransplante de uma forma relacionada com a dose [11].
Dois estudos de fase I avaliou a segurança e tolerabilidade do icotinib em pacientes chineses com NSCLC e outros tumores sólidos [13], [14]. Geralmente, icotinib mostrou favorável de segurança e tolerabilidade. Leves e reversíveis erupção cutânea, diarreia e náusea foram os principais eventos adversos. Notavelmente, as actividades anti-tumorais positivas foram observadas em doentes com NSCLC avançado. Uma dose de 125 mg ou 150 mg q8h /dia foi recomendada para II /III estudos de fase.
Um estudo randomizado, duplo-cego de fase III [15] foi realizada para comparar a eficácia e segurança de icotinib com gefitinib em doentes com NSCLC previamente tratados com quimioterapia (ICOGEN) [16]. Um total de 399 pacientes com NSCLC avançado que tinha progredido depois de uma ou duas linhas de quimioterapias foram randomizados para receber icotinib (n = 200, 125 mg q8h) ou gefitinib (n = 199, 250 mg QD). Comparado com gefitinib, icotinib fornecida sobrevida livre de progressão mediana semelhante (PFS, icotinib vs. gefitinib: 4,6 meses versus 3,4 meses, HR 0,84, 95% CI 0,67-1,05) e beneficiar mediana de sobrevida global (OS, icotinib vs. gefitinib: 13,3 meses versus 13,9 meses, HR 0,90; IC 95% 0,79-1,02). Tal como acontece com gefitinib, análise de biomarcador revelou que estado da mutação EGFR foi o mais forte preditor para icotinib. O PFS nos doentes tratados com icotinib foi de 7,8 meses em EGFR subgrupo mutante e 2,3 meses em EGFR população tipo selvagem.
Com base nos resultados encorajadores de ICOGEN relatado na reunião anual da ASCO em 2011, icotinib foi aprovado para a segunda ou terceira linha de tratamento de CPNPC avançado pelo Estado Food and Drug Administration da China. Gefitinib e erlotinib têm mostrado boa eficácia como tratamento de primeira linha em pacientes clinicamente selecionados, enquanto icotinib tem a estrutura molecular semelhante com gefitinib e erlotinib. Além disso, icotinib é muito mais barato do que o gefitinib ou erlotinib na China. Assim icotinib também foi uma escolha alternativa para o tratamento de primeira linha na clínica. Aqui, analisamos retrospectivamente a eficácia da icotinib sobre o tratamento de pacientes com NSCLC avançado como primeira linha ou tratamento de segunda linha /terceiro na prática clínica.
Pacientes e Métodos
Declaração de Ética
o estudo foi aprovado pelos três hospitais conselhos de revisão: a primeira e segunda Hospital Afiliado da Universidade médica de Nanjing, e Jinling Hospital de Nanjing University School of Medicine. registros de pacientes foram anónimos e de-identificados antes da análise.
Os pacientes
Foi realizada uma pesquisa retrospectiva dos registros médicos do Primeiro e Segundo Hospital Afiliado da Universidade Médica de Nanjing, e Jinling Hospital de Nanjing University School of Medicine, de julho de 2011 a fevereiro de 2013. Excluindo-se os pacientes receberam icotinib como tratamento de linhas por diante ou mais tarde, e aqueles cujos dados clínicos não estavam disponíveis, 82 pacientes que receberam icotinib como primeira linha (n = 24) ou segundo /terceiro (n = 58) linha de tratamento foram inscritos em nossa pesquisa retrospectiva. Todos estes pacientes receberam icotinib oral a uma dose de 125 mg q8h /dia continuamente até uma progressão da doença foi observada toxicidade (radiográfica ou clínica evidente) ou grave. Nenhuma outra droga quimioterápico foi administrado concomitantemente com o tratamento icotinib.
Avaliação da Eficácia e Eventos Adversos
Os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) foi utilizado para avaliar as respostas do tumor [17] . A avaliação era de registros médicos originais dos pacientes e, em alguns casos duvidosos, foi re-evalatued por dois radiologista (H.L Y.J, departamento de radiologia no Primeiro Hospital Filiado de Nanjing University Medical). resposta objectiva compreende resposta completa (CR) e uma resposta parcial (PR). O controle da doença foi definida como CR, PR ou doença estável (SD). Geralmente, depois de começar com icotinib, a primeira avaliação foi realizada em um mês, e depois avaliada a cada dois meses ou a sinais evidentes de progressão. PFS foi definida como o período desde a administração inicial de icotinib para a progressão do tumor ou a morte de qualquer causa (calculada de acordo com o evento ocorreu em primeiro lugar). OS foi definido como o intervalo entre o início de icotinib e a data de morte. Os eventos adversos foram avaliadas de acordo com critérios de terminologia comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (versão 3.0) [18]. dados e resultados clínicos foram coletados por paciente busca registros médicos, consultar os médicos encarregados, entrevista na clínica e telefonemas para os pacientes ou seus familiares.
Análise Estatística
O qui-quadrado foi usada (χ2) de teste para comparações entre os grupos de taxa de resposta e taxa de controle da doença em um nível de significância de 5% (α = 0,05, frente e verso). PFS e OS foram obtidos pelo método de Kaplan-Meier. -Rank log teste foi aplicado para comparar a significância entre grupos. Multivariada modelo de Cox-regressão também foi usado para detectar as razões de risco. pacote de software SPSS (SPSS 17.0 Inc., Chicago, IL, EUA) foi aplicada.
Resultados
Pacientes Características
Um total de 82 pacientes que receberam icotinib como primeiro ( n = 24) ou segunda /terceira linha de tratamento (n = 58) foram incluídos nesta análise retrospectiva. A idade média da população foi de 64 anos. Todos os pacientes eram chineses. A maioria dos pacientes eram não-fumantes, teve adenocarcinoma, doença em estágio IV e relativamente baixa performance status (Tabela 1). EGFR mutação sensível foi encontrada em 19 pacientes (8 na primeira linha e 11 na segunda terceira linha /), enquanto desconhecida nos restantes casos. Isto pode ser devido à falta de tecido adequado e alguns pacientes foram relutantes em receber a detecção do gene. Cinco pacientes tinham diagnosticada metástase cerebral antes de receberem icotinib. Na segunda linhas /terceiros subconjunto, os regimes de quimioterapia mais utilizado para o tratamento de primeira segunda linha /foram pemetrexed + cisplatina /carboplatina, paclitaxel + cisplatina /carboplatina, docetaxel + cisplatina /carboplatina e gencitabina + cisplatina. Dois pacientes receberam gefitinib como tratamento de primeira linha.
Taxa de Resposta
O CR, PR e SD de todo o grupo foi de 1%, 22% e 41%, respectivamente, a 65 taxa de controlo da doença global%. Doze dos 19 pacientes (63%) que comporta a mutação do EGFR experimentou uma resposta objectiva, o que foi significativamente mais elevado do que em pacientes com estado desconhecido EGFR (7 em 63, 11%). as taxas de resposta mais elevadas foram observadas em pacientes positivos mutação EGFR em primeira, bem como segunda terceira linha /, enquanto uma taxa de controlo da doença maior só foi visto no primeiro subconjunto de linha (Tabela 2).
progressão livre sobrevivência e sobrevida global
Median sobrevida livre de progressão para os 82 pacientes foi de 4,0 meses (IC 95% 2,311-5,689). Pacientes portadores de mutação EGFR teve um PFS significativamente maior (9,0 meses, 95% CI 3,661-14,339) do que aqueles com status de EGFR desconhecida (3,0 meses, 95% CI 2,284-5,151,
p
= 0,001) ou a totalidade população (
p
= 0,014) (Figura 1-1). sobrevida livre de progressão mediana foi de 7,0 meses (IC 95% 2,151-11,849; Figura 1-2) no primeiro subconjunto linha e 3,0 meses (IC 95% 1,042-4,958, Figura 1-3) na segunda /subconjunto terceira linhas. Consistentemente, os pacientes com mutação sensível EGFR teve mais PFS tanto na primeira linha (
p
= 0,020) e em subgrupos terceiros /segunda linha (
p
= 0,034) em comparação com aqueles cujo estatuto EGFR foram desconhecido. A análise multivariada pelo modelo de regressão de Cox indicaram que icotinib diminuiu significativamente o risco de progressão em pacientes com a mutação EGFR em comparação com o estado de EGFR unkown (HR, 0,36, 95% CI 0,18-0,70,
p
= 0,003). Em pacientes com a mutação EGFR icotinib mostraram diminuição do risco de progressão no primeiro subconjunto de linha, (HR, 0,21, 95% CI, 0,05-0,97,
p
= 0,046), enquanto insignificante /tendência de redução de risco na segundo /terceiro subconjunto de linha (HR, 0,51, 95% CI 0,24-1,07,
p
= 0,073).
1-1 mostra a PFS em todos os pacientes neste estudo, 1-2 mostra a PFS em primeiro subconjunto de linha, 1-3 mostra a PFS no segundo terço subconjunto /linha.
2-1 mostra o sistema operacional em todos os pacientes neste estudo, 2-2 mostra o sistema operacional em primeira linha subconjunto, 2-3 mostra o sistema operacional no segundo /terceiro subconjunto line.
mediana de sobrevida global para todos os pacientes foi de 11,0 meses (95% CI 8,537-13,463, Figura 2-1). Consistente com os resultados em PFS, os pacientes com mutação EGFR teve estatisticamente mais OS (não atingido) do que aqueles com status de EGFR desconhecida (MOS 9,0 meses, 95% CI 7,207-10,793,
p
= 0,000) ou a totalidade população (
p
= 0,001). Essa superioridade foi observado de forma consistente, tanto no primeiro e segundo subconjuntos de linha /terceiros. A sobrevida global mediana foi de 13,0 meses (95% CI 10.305-15.695), no subgrupo tratamento de primeira linha (Figura 2-2), e de 10,0 meses (IC 95% 7,295-12,70) na segunda terceira linha /(Figura 2 3). A análise multivariada mostrou que icotinib reduziu significativamente o risco de morte em pacientes de mutação EGFR (HR 0,10, 95% CI 0,02-0,42,
p
= 0,002). Esta redução significativa foram encontrados tanto na primeira linha (HR 0,27, 95% CI ,10-,87,
p
= 0,032) e subconjuntos de segunda linha /terceiros (HR 0,18, 95% CI 0,04-0,75,
p
= 0,018).
Eventos adversos
evento adverso relacionada com a droga foram registrados em 61 de 82 pacientes (74,3%, Tabela 3). Os eventos adversos mais comuns foram eventos relacionados com a pele e diarreia. A incidência de acne-como erupções cutâneas e diarreia foram 39,0% e 20,7%, respectivamente. Outros eventos adversos comuns incluem a pele seca, úlcera oral, náuseas, fadiga, aumento da ALT /AST, e leucopenia. No entanto, a maioria dos eventos adversos foram de grau 1 ou 2, e apenas dois de grau 3 erupções acne-like foram registados. Nenhuma doença intersticial pulmonar relacionada com a droga possível e drogas morte relacionada foi observada e nenhum paciente teve redução de dose devido aos eventos adversos. Os dois pacientes com grau 3 rash recusou-se a reduzir a dose de icotinib, e os sintomas foram aliviados através de tratamento sintomático.
Discussão
Desde o aparecimento de gefitinib e erlotinib, um romance inibidor TKI, icotinib, mostrou recentemente em vigor em NSCLC [16]. Este relativamente pequeno estudo retrospectivo de um novo inibidor EGFR, icotinib, em pacientes com NSCLC não selecionados de três hospitais mostrou uma taxa encorajador controle da doença (65%), a sobrevivência livre de progressão (4,0 m) e sobrevida global (11,0 m). Observou-se que uma grande percentagem de doentes que responderam ao icotinib e mais PFS foram observados em pacientes com a mutação do EGFR. Embora o OS em pacientes com mutação EGFR não foi alcançada, foi estatisticamente maior do que em pacientes com status de EGFR desconhecido. Estes resultados sugerem atividade de icotinib no cancro do pulmão de células não pequenas, ea atividade robusta de icotinib em pacientes com mutação EGFR.
Na segunda terceiro subconjunto /linha (n = 58), a PFS foram de 3,0 m para todos os pacientes, 9,0 m para os pacientes de mutação EGFR e 3,0 m para pacientes desconhecidos estado EGFR. O sistema operacional foi de 10,0 para todos os pacientes, enquanto o OS para pacientes de mutação EGFR não foi atingido. Esses resultados foram semelhantes com os relatados na ICOGEN. No estudo ICOGEN, pacientes com NSCLC, que progrediram depois de uma ou duas linhas de quimioterapias foram randomizados para receber icotinib (150 mg TID) ou gefitinib (250 mg QD). No grupo icotinib, os PFS mediana foram de 4,6 m para todos os pacientes e 7,8 m em pacientes com mutação EGFR, eo sistema operacional foi de 13,3 meses, comparáveis com os resultados do grupo de gefitinib [16], [19]. Gefitinib e erlotinib tem sido amplamente testado como tratamento de terceira linha /segundo para o cancro do pulmão em uma série de estudos prospectivos, como intrest [3], ISEL [5], TITAN [4] e estudo BR.21 [20]. O PFS de inibidores da tirosina quinase (TKI) grupos nesses estudos variou de 6,3 semanas para 3,3 meses, eo SO variou de 5,3 a 7,6 meses. O nosso estudo retrospectivo, com base na prática clínica real, em conjunto com os resultados de ICOGEN, mostrou que icotinib produziu um benefício comparável com gefitinib ou erlotinib, e indicou que poderia ser uma alternativa para os pacientes em tratamento de terceira linha /segundo.
Em primeiro subconjunto linha, a PFS e oS foram de 7,0 m e 13,0 m para todos os pacientes, 2,0 m e 11,0 m para o status de EGFR pacientes desconhecidos, respectivamente. PFS e OS para pacientes de mutação EGFR não estavam maduros. Atualmente, nenhum outro estudo relata a eficácia de icotinib como tratamento de primeira linha. Três em curso estudos prospectivos vai dar mais informações sobre a atividade de icotinib na primeira linha (NCT01646450, NCT01665417, NCT01719536). Pacientes em nosso estudo estavam todos Asiático, 96% deles tinham adenocarcinoma, 63% eram do sexo feminino e 58% eram não-fumante. Estas características clínicas indicam que pode haver uma taxa relativamente elevada de mutação do EGFR. O PFS neste estudo foi muito semelhante com o que nos doentes tratados com gefitinib no estudo IPASS [2], que incluiu pacientes com enriquecimento clínico da mutação EGFR, incluindo Leste asiático, do sexo feminino, não-fumante ou fumante leve e adenocarcinoma. Em comparação com esses dados em estudos gefitinib e erlotinib, a PFS e OS neste estudo foram numericamente bom, considerando que havia 55 pacientes (67,1%) tinham um PS ≥2 nesta população. No entanto, deve-se notar que este é um estudo retrospectivo e o viés de avaliação causado por médicos clínicos podem existir enquanto os estudos acima referidos sobre gefitinib e erlotinib foram todos os ensaios clínicos randomizados prospectivos. Além disso, o número de casos neste estudo foi pequeno, portanto, os resultados podem ser fortemente influenciado por casos individuais, especialmente aqueles com EGFR mutação ativa.
mutação EGFR é um fator prognóstico independente do tratamento com EGFR TKI [21] ou quimioterapia [22]. Além disso, é também o factor preditivo mais forte para a eficácia de EGFR TKI [2], De igual modo, no presente estudo, significativamente melhores taxas de resposta e resultados de sobrevivência foram observados em pacientes com a mutação do EGFR, em comparação com aqueles com estatuto de EGFR desconhecido, em tanto de primeira linha e segunda, terceira linhas /subconjuntos. Ren Guanjun et al [23] analisaram a relação entre mutações EGFR e a eficácia da icotinib em pacientes inscritos em um estudo de fase I, os resultados mostraram que o EGFR exão 19 supressões e exon 21 mutações pontuais são biomarcadores preditivos de resposta a icotinib cloridrato como segundo linha ou linhas subsequentes de tratamento. No estudo ICOGEN, PFS e OS eram mais longos em pacientes com mutação EGFR (7,8 m e 20,9 m, respectivamente) do que aqueles com EGFR mutação-negativos (2,3 m e 7,8 m, respectivamente). Assim, estado da mutação EGFR é o mais forte preditor para identificar quais pacientes são mais susceptíveis de beneficiar de icotinib. Com base nestes resultados e evidências anteriores de gefitinib e erlotinib, EGFR mutação deve ser detectado quando se considera o uso de icotinib.
Os eventos adversos neste estudo foi semelhante com os observados em estudo ICOGEN, enquanto numericamente menos do que aqueles com gefitinib [2], [24], [25] e erlotinib [6], [26]. Embora os eventos relacionados com a pele e diarreia eram comuns, a maioria dos eventos foram de grau 1, e sem redução da dose paciente precisava. No entanto, os dados disponíveis para tanto a eficácia e segurança de icotinib são limitados, e são necessários mais estudos para tratar o papel de icotinib no tratamento de cancro do pulmão de células não-pequenas. Além do estudo ICOGEN, 13 estudos prospectivos sobre icotinib agora estão ativos.
A fraqueza fundamental deste relatório é a sua natureza retrospectiva. A avaliação da eficácia e toxicidade não foi pré-definido. Outro ponto fraco é que a amostra foi pequena, especialmente para o primeiro subconjunto de linha. Além disso, apenas uma pequena parcela dos pacientes tinham status de EGFR conhecida tanto na primeira e segunda terceira linha /.
Em resumo, um romance TKI, icotinib mostraram atividade clinicamente significativa no tratamento de pacientes com adenocarcinoma de pulmão, especialmente naqueles pacientes com mutações de EGFR, com um perfil de efeitos adversos favorável. Os resultados dos estudos em andamento sobre icotinib vai dar mais evidência para o valor de icotinib no tratamento do NSCLC.
Reconhecimentos
Agradecemos aos pacientes e suas famílias por seu apoio para este trabalho. Agradecemos colegas no departamento de radiologia para o seu trabalho em imagens (H.L Y.J)