Abstract

Fundo

Vários estudos têm mostrado que a relação neutrófilos linfócitos (NLR) pode estar associado com o prognóstico de câncer gástrico (GC), mas os resultados são controversos.

Métodos

foi realizado este estudo para avaliar as implicações de prognóstico da relação neutrófilos de linfócitos do GC em todos os estudos disponíveis. Foram pesquisados ​​2 bancos de dados médicos, PubMed e EMBASE, para identifyall estudos relevantes. Os dados foram coletados a partir de estudos que compararam a sobrevida global (OS), sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes com GC.

Resultados

Dez estudos (n = 2952) avaliaram o papel da NLR como um preditor de desfecho foram envolvidos para esta meta-análise (10 para oS, 3 para a DFS, e 2 para PFS). Global ea sobrevida livre de doença foram significativamente melhores em pacientes com baixo valor NLR e os RHs agrupados foi significativo a 1,83 ([IC 95%], 1,62-2,07) e 1,58 ([IC 95%], 1,12-2,21), respectivamente. Para a sobrevivência livre de progressão, a taxa de risco de pool de NLR foi significativo a 1,54 ([IC 95%], 1,22-1,95). Não há evidência de heterogeneidade significativa ou viés de publicação para OS e DFS foi visto em qualquer um dos estudos incluídos.

Conclusão

Esta meta-análise indicou que elevada NLR pode estar associada a um prognóstico pior para pacientes com GC

Citation:. Zhang X, Zhang W, Feng Lj (2014) significado prognóstico da Relação de neutrófilos de linfócitos em pacientes com câncer gástrico: uma meta-análise. PLoS ONE 9 (11): e111906. doi: 10.1371 /journal.pone.0111906

editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japão

Recebido: 25 de julho de 2014; Aceito: 02 de outubro de 2014; Publicação: 17 de novembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:.. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Apesar de a incidência de câncer gástrico está a diminuir, continua a ser uma das causas mais frequentes de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1]. A incidência de câncer gástrico varia amplamente em diferentes regiões e é particularmente comum na Ásia Oriental [2]. Na China, onde o câncer gástrico é endêmica, mais pacientes são diagnosticados em estágio intermediário ou final, o que se reflecte taxas de sobrevida global pobres. Embora tenha havido grandes melhorias em tecnologias de diagnóstico e tratamento, a maioria dos pacientes gástricas ainda têm doença metastática regional ou distante com a sobrevida global em 5 anos menos de 10% [3]. Portanto, é importante identificar os fatores de prognóstico para estes pacientes, a fim de selecionar pacientes para tratamento sob medida. Até agora, o significado prognóstico do estado do linfonodo [4], a profundidade da invasão tumoral [5], e o tamanho do tumor macroscópico [6] são bem conhecidos na GC. Além disso, as elevações de marcadores tumorais séricos também pode ser um preditor independente de prognóstico adverso [7]. No entanto, nenhum destes foram demonstrados ser suficientemente eficaz para uso clínico. Mais recentemente, as pontuações prognósticos à base de inflamação sistémica estabelecidas têm sido exploradas extensivamente, tal como a proteína C-reactiva NLR e soro (CRP). CRP é uma proteína de resposta de fase aguda, que tem sido provado ser um fator prognóstico independente para a sobrevivência em malignidade [8]. No entanto, a PCR não é rotineiramente medido em muitos hospitais, e nível de CRP exibe mudança não específica após o tratamento [9]. NLR pode ser sugerido como o equilíbrio entre o estado de pró-inflamatória do tumor e o estado imune anti-tumor. Pacientes com elevada NLR tem um lymphocytopenia relativa e leucocitose neutrófilos em favor da resposta inflamatória protumor, que ganhou seu valor prognóstico em pacientes com câncer colorretal [10], o cancro do pulmão [11], adenoma ductal pancreático [12], etc. elevado nível de NLR em pacientes GC pode prever pior resultado clínico [13], sendo que alguns autores não concordam com os resultados anteriores [14]. O objetivo deste estudo foi abrangente e quantitativamente resumir os resultados globais para avaliar seu valor prognóstico para pacientes com GC.

Métodos

critérios

Estratégia de busca e de elegibilidade

Esta meta -Análise foi executado de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) orientações [15]. Uma busca sistemática da literatura de estudos relevantes foi realizada no PubMed e EMBASE até junho de 2014. Foram utilizados os seguintes termos de pesquisa sem restrições: “NLR”, “neutrófilos à relação dos linfócitos”, “relação de neutrófilos linfócitos”, “prognóstico” e “gástrica cancro “ou” GC “. Além disso, listas de referências dos artigos recuperados foram também revistos para identificar quaisquer estudos que não foram identificados a partir das pesquisas preliminares da literatura. Os estudos foram incluídos se eles preencheram os seguintes critérios: (1) pacientes com câncer gástrico nos estudos foram histologicamente confirmados (2) valores da relação neutrófilos-linfócitos foram relatados (3) que avaliou a corelation entre proporção de neutrófilos de linfócitos e o resultado sobrevivência de GC e (4), se as taxas de risco dos estudos (horas) não foram repored diretamente, a estimativa da HR poderia ser reconstruir por outros dados. Os artigos foram excluídos da meta-análise com base nos seguintes critérios: (1) cartas, resumos de conferências, editoriais, artigos de revisão, o texto não completa em Inglês, estudos sobre a célula cancerosa e modelo animal e estudos irrelevantes (2) estudos tiveram sobreposição ou duplicar os dados (3) estudos não conseguiram apresentar o valor de corte para a elevada NLR.

Avaliação da qualidade

a qualidade dos estudos foi avaliada de acordo com a Escala de Avaliação da qualidade Newcastl-Ottawa (NOS) [ ,,,0],16] por dois revisores (Xi Z e Wei Z). Esta escala inclui três aspectos de avaliação: selecção, comparabilidade e resultados entre o grupo caso e grupo controle. Estudos que marcou ≥6 foram designados como estudos de alta qualidade. Qualquer discordância foi resolvida por discussão.

Os dados de extração

Dois investigadores avaliaram de forma independente e extraíram os dados. Todos os estudos foram verificados duas vezes por ambos e discordâncias foram resolvidas por consenso. Os elementos de dados extraídos desta revisão incluiu os seguintes: (1) detalhes da publicação, incluindo o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, e origem da população estudada (2) características da população estudada, incluindo o tamanho da amostra, idade e estágio de doença e (3) de RH da NLR para oS, DFS e PFS, bem como os seus valores IC95% e p e (4) tempo de seguimento (5) valores para HR elevada de corte. Se os dados de RH não estava disponível, extraímos o número total de mortes observadas e o número de pacientes em cada grupo para calcular HR. Os dados foram extraídos das parcelas de sobrevivência gráficas quando só estavam disponíveis dados como curvas de Kaplan-Meier [17]. Se várias estimativas foram relatados no mesmo artigo, escolhemos o mais poderoso (análise multivariada foi superior à análise univariada).

Análise Estatística

horas e seu IC de 95% a partir de cada estudo foram usado para calcular RHs em pool. A heterogeneidade dos RHs combinados foi utilizado o teste Q de Cochran e Estatística I-quadrado Higgins. Um valor de P 0,05 foi considerado significativo. Utilizou-se o modelo de efeitos aleatórios (Der Simonian e método Laird) se foi observada heterogeneidade (P 0,05). O modelo de efeitos fixos foi aplicada na ausência de entre-estudo heterogeneidade (p≥0.05) [18]. viés de publicação da literatura foi avaliada utilizando a trama de Begg funil e teste de regressão linear do Egger e uma p 0,05 foi considerado significativo. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software estatístico Stata (versão 12.0).

Resultados

Literatura pesquisa

Um diagrama de fluxo de nossa pesquisa bibliográfica é mostrado na Figura 1. Nós identificaram 15 artigos potencialmente relevantes relativos NLR e prognóstico do câncer gástrico. Três estudos foram excluídos como HR não pode ser calculado pelo método descrito [19] – foram excluídos [21] e 2 estudos como não apresentou dados específicos NLR para OS ou DFS e PFS [22] – [23]. Um total de 10 artigos [13] – [14], [24] – [31] que se reuniu a inclusão e critérios de exclusão foram recuperados. Destes relatórios selecionados para posterior avaliação, 10 investigou o papel prognóstico do NLR para OS, 3 para DFS e 2 para PFS, respectivamente.

Características de Estudos

As características do incluiu estudos foram resumidos na tabela 1. foram coletados os dados de 10 estudos, que envolveram um total de 2.952 pacientes a partir da Coreia do Sul, China, Japão, Itália e Turquia. métodos de tratamento para nove estudos foram cirurgia e quimioterapia. Os pacientes de um estudo foram tratados por terapia de múltiplas. Quatro estudos inscritos menos de 200 pacientes e seis estudos tiveram mais de 200 pacientes. O risco de viés nos estudos incluídos foi delineado com base na Avaliação da Qualidade Newcastle-Ottawa escalas. (Tabela 2) FC e IC 95% foram relatadas diretamente em 9 dos grupos inscritos. Jung et al apresentaram valor de corte separado com valor de corte = 3.0 para OS e do valor de corte = 2.0 para DFS. No estudo de Jin, RH e seus ICs de 95% antes do tratamento foi calculado a partir de curvas de Kaplan-Meier.

Resultado de estudos elegíveis

Nos 10 estudos que avaliaram OS , não houve heterogeneidade significativa entre os estudos para NLR categorizados (I-quadrado = 29,8%; p = 0,171). O modelo de efeito fixo foi aplicada para calcular o RH reunidas, e o seu IC de 95%. O HR combinada de 1,83 (IC 95%: 1,62-2,07) indicou que os pacientes com elevada NLR têm menor OS (Figura 2)

Os dados da sobrevivência são relatados como a sobrevivência global, sobrevivência livre de doença e livre de progressão. sobrevivência.

análises de subgrupo foi realizada para OS. análises de subgrupo por métodos de tratamento mostrou que elevada NLR previu mau prognóstico em pacientes tratados com tanto cirurgia e quimioterapia [(HR = 1,59, 95% CI: (1,30-1,95); HR = 1,82, 95% CI: (1,53-2,15)] . a estratificação por tamanho da amostra, encontramos os RHs agrupados foi de 1,77, 95% CI: (1,54-2,05) para estudos com mais de 200 casos e CI 1,97, 95%: (1.58-2.46) para estudos com menos de 200 casos. os resultados revelaram que a alta NLR continuaram a ser um marcador de pior prognóstico, independentemente do tamanho da amostra a estratificação por value≤3.0 de corte e do valor de corte . 3.0, verificou-se que os RHs agrupados ainda era um pobre preditor para GC [HR = CI 1,72, 95% (1,49-1,99)] para value≤3.0 de corte e [HR = 2,14, 95% CI:. (1,70-2,70)] para cut-off valor 3.0 na análise de subgrupo por geográfica região, descobrimos que elevada NLR ainda era um preditor pobre para pacientes orientais [HR = CI 1,74, 95% (1,53-1,99)], mas não para pacientes ocidentais [HR = CI 1,80, 95% (0,65-4,97)] . Ao realizar as análises de subgrupo estratificado por estágio TNM, descobrimos que aumentou NLR foi um preditor negativo em pacientes com estágio III ou IV [HR ​​= CI 1.57,95%: (1,31-1,87)] e os pacientes com estágio I-IV [HR = CI 2.09,95%: (1,77-2,47)], no entanto, NLR pode ser um fator prognóstico mais importante para os pacientes no início do estágio TNM com os RHs mais elevado em pool (Tabela 3)

Meta. regressão também foi realizado para explorar o potencial fonte de heterogeneidade. Os resultados mostraram que TNM fase (p = 0,049) pode contribuir para a fonte de heterogeneidade inter-estudo.

Para DFS e PFS, havia três estudos que relatam os dados da NLR para DFS e dois estudos que relatam os dados de NLR para PFS em pacientes GC. O

P

valores entre-estudo heterogeneidade de DFS e PFS foram (I-quadrado = 0%; p = 0,565) e (I-quadrado = 16%; p = 0,275), respectivamente. Quanto à capacidade de avaliar DFS, o HR combinado de (IC 95%: 1,12-2,21) 1,58 mostrou que a alta NLR teve relação significativa com o DFS no GC (Figura 2). Como ilustrado na Figura 2, elevado NLR previu mau prognóstico para PFS cuja HR agrupada foi significativo a 1,54 (IC 95%: 1,22-1,95).

viés de publicação

Nós aplicamos parcelas funil e Egger de teste para avaliar o viés de publicação dos estudos incluídos. Como mostrado na Figura 3, o esquema de funil era simétrico. Não havia nenhuma evidência de viés de publicação significativo para OS e DFS, uma vez que seus valores p para Egger foram mais do que 0,1.

Discussão

Os resultados deste meta-análise incluindo 10 estudos com 2.952 casos mostrou que a elevada NLR foi associada a OS, DFS e PFS. As análises de subgrupo revelou que a má OS com alta NLR poderia ser encontrado em pacientes tratados com tanto cirurgia e quimioterapia. Elevada NLR foi um marcador de prognóstico significativo para prever pobres OS independentemente do tamanho da amostra e os valores de corte. Quando subgrupo foi analisada por região geográfica, descobrimos que elevada NLR ainda era um preditor OS pobre para pacientes orientais, mas não para pacientes ocidentais. Além disso, quando o significado prognóstico de elevada NLR foi avaliada por fase TNM, NLR pode ser um factor de prognóstico mais importante para os pacientes nas primeiras fases TNM.

A inflamação crónica é conhecida por promover a carcinogénese contribuindo para o início ou a progressão de cancro [32]. Os tumores não só pode desenvolver-se os locais de inflamação, tais como a infecção por Helicobacter pylori é reconhecido como um agente causador de cancro gástrico [33], mas que também podem desencadear a resposta imune regional e libertam factores inflamatórios em torno do tumor, que resultam na formação de um microambiente inflamatório. processos inflamatórios acompanhar sempre com a progressão de cancro, o que pode contribuir para a tumorigénese por citocinas que fornecem, tais como o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), a interleucina-18 e metaloproteinases da matriz [34] – [36] para o microambiente do tumor que promove a angiogénese, e promove assim o crescimento de tumores e metástases.

Nas últimas décadas, uma variedade de indicadores foram identificados e utilizados para prever resultados de GC. CEA, Her-2 são actualmente utilizados em avaliação patológica rotina de GC. Ki-67, caspase-3 e p53 também têm sido relatados associados com a sobrevivência GC [37]. Além disso, é bem sabido hoje que miARNs tem funções reguladoras importantes no cancro. Até agora, os estudos que se acumulam investigaram os valores de diagnóstico e prognóstico de miRNAs no GC. Por exemplo, Ueda T descobriram que microRNAs são diferencialmente expressos em cancros gástricos e microRNAs únicos estão associados com a progressão e prognóstico de GC [38]. No entanto, os biomarcadores acima mencionados devem ser examinadas em tecidos cancerosos. Assim, é impossível monitorar seus níveis continuamente ao longo progressão da doença. Em contraste, NLR como indicador de inflamação pode ser facilmente ensaiado no plasma ou soro, que pode ser amplamente aplicada na clínica.

NLR é conhecido por possuir valor prognóstico no cancro da população. Há uma série de possíveis mecanismos pelos quais NLR está associada a pior evolução em pacientes com câncer. Em primeiro lugar, as respostas anti-tumorais de células assassinas naturais e células T activadas, pode ser suprimida pelo aumento do número de neutrófilos em torno do tumor [39]. A alta NLR reflete tanto uma resposta inflamatória dependentes de neutrófilos aumentada e uma diminuição de linfócitos antitumoral mediada reação imunológica, o que pode enfraquecer o anti-tumor resposta imune celular mediada por linfócitos e contribuir para a biologia do tumor agressivo, a progressão do câncer e de prognóstico reservado. Em segundo lugar, os neutrófilos circulantes contribui para o crescimento tumoral e progressão pela produção de citocinas, tais como o factor de necrose tumoral (TNF), IL-1, IL-6 e factor de crescimento factor angiogénico endotelial vascular (VEGF) [40]. Em terceiro lugar, uma redução do número de linfócitos podem enfraquecer o anti-tumoral resposta imune celular mediada por linfócitos. A contagem de neutrófilos sozinho pode não refletir as informações de prognóstico de um linfócito diminuiu resposta imune mediada, e uma baixa contagem de linfócitos por si só pode não refletir o processo de crescimento do tumor impulsionado neutrófilos. Por isso, é provável que os efeitos combinados de neutrofilia e chumbo lymphocytopenia para um alto NLR que pode refletir a informação prognóstica combinada destes dois processos, e ser um forte preditor de resultado do que sozinho.

Há alguns limitações neste estudo. Em primeiro lugar, existe alguma heterogeneidade dos assuntos para NLR no grupo OS. A heterogeneidade pode ser causado por características dos pacientes, tais como idade, diferenciação ou estágio da doença, valores de corte, tratamento que pode ter recebido, a duração do acompanhamento e ajustes para outros co-fatores. Além disso, nossos resultados são susceptíveis de ser afectadas pela ampla gama de valores de corte de elevada NLR, o que pode afetar as associações positivas entre NLR e GC prognóstico. Por exemplo, pontos de corte de NLR foram definidas como 1.44, 2.5, 3.0, 4.0 ou 5.0 através da análise da curva ROC, valor mediano ou com base em estudos anteriores, no entanto, as análises de subgrupo estratificado por valores de corte mostraram que os NLRs prognóstico valor não foi afetado significativamente. Em segundo lugar, o NLR é geralmente considerado como um marcador de prognóstico em várias doenças que estão relacionadas com a sobrevivência, tais como doenças cardiovasculares [41]. Assim, não podemos considerar NLR como “preditor” para a sobrevivência, a menos que os pacientes envolvidos não têm outras doenças graves relacionadas com NLR. Finalmente, apenas estudos inglês foram incluídos nesta análise e pequenos estudos com resultados nulos tendiam a não ser publicadas, o que pode causar potencial viés de publicação.

Conclusões

Em conclusão, a nossa meta-análise, incluindo uma síntese quantificada de todos os estudos publicados, demonstrou que elevada NLR foi um preditor pobre para a sobrevivência em pacientes com câncer gástrico. O papel crítico da NLR prognóstico no cancro podem contribuir para a sua utilidade clínica. Considerando as limitações do presente meta-análise, mais pesquisas com larga escala e as investigações padrão deve ser conduzida.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0111906.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Nós gostaríamos de agradecer Dr. Zhu Qing Liu para o conselho estatística.