Abstract
Fundo
Preocupações têm sido levantadas quanto à segurança de bisfosfonatos; em particular uma possível ligação entre o uso de bifosfonatos e câncer gastrointestinal superior (GI). Dois estudos publicados usando diferentes populações de estudo, mas elaborado a partir de versões anteriores do mesmo banco de dados nacional do Reino Unido, chegaram a conclusões divergentes: um encontrar nenhuma evidência de um aumento no risco de câncer gástrico ou esofágico em usuários de bifosfonatos e um encontrar um pequeno, mas significativo aumento do risco de câncer esofágico ligada à duração do uso de bifosfonatos.
Metodologia /Principais achados
design-Um estudo caso-controle comparando bisfosfonato prescrição em casos de câncer gastrointestinal superior 1995-2007 usando Reino Unido cuidados primários eletrônico registros de saúde (GPRD).
Resultado Risco medida-Relativa Main (aproximado Odds Ratio para eventos raros) para esofágico e desenvolvimento de câncer gástrico em usuários de bifosfonatos em comparação com não usuários. As chances de ser um caso de cancro esofágico, ajustado para tabagismo, foram significativamente aumentados em mulheres que tiveram um ou mais prescrições de bisfosfonato, odds ratio 1 · 54 (95% CI 1 · 27-1 · 88) em comparação com não- usuários. Não houve efeito significativo sobre câncer gástrico em mulheres, odds ratio ajustada para tabagismo, 1,06 (95% CI 0,83-1,37) e também não há risco aparente em homens, quer para o cancro esofágico ou gástrico, odds ratio ajustada para tabagismo 0,78 (95 CI% 0,56-1,09) e 0,87 (IC 95% 0,55-1,36), respectivamente.
Conclusões /Significado
Os resultados suportam um pequeno mas significativo aumento do risco de cancro do esófago em mulheres prescritos bisfosfonatos e baseia-se no maior número de casos expostos a data no Reino Unido
Citation:. Wright e, Schofield PT, Semente P, Molokhia M (2012) bisfosfonatos e Risco de Upper Gastrointestinal Cancer – Um estudo caso-controle Usando o general Practice Research Database (GPRD). PLoS ONE 7 (10): e47616. doi: 10.1371 /journal.pone.0047616
editor: Georgina L. Segure, University of Aberdeen, Reino Unido
Recebido: 26 de fevereiro de 2012; Aceite: 19 de setembro de 2012; Publicação: 24 de outubro de 2012
Direitos de autor: © 2012 Wright et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Esta pesquisa é apoiada pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR) Centro de Investigação Biomédica em Guy e St Thomas ‘NHS Foundation Trust e faculdade Londres do rei. O conjunto de dados GPRD para este estudo foi obtido sob a licença de pesquisa colaborativa financiado pelo Conselho de Investigação Médica e o estudo foi aprovado pelo Comitê Independente Científico Consultivo do GPRD (número de protocolo 09_093R). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:. MM recebeu doações da AstraZeneca e Pfizer e dos Eventos Adversos Graves Consortium (colaboração da academia . indústria) para estudos de reactions.This adversas a medicamentos não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de partilha
Introdução
tem havido uma aumento de 20 vezes na prescrição de bisfosfonatos, em geral, e o alendronato, em particular, nos últimos anos. Em 1992 0 · 2% das mulheres com mais de 40 incluídos no UK General Practice Research banco de dados (GPRD) foram prescritos um bisfosfonato mas em 2005 esse índice aumentou para 4 · 1%. Ao mesmo tempo, tem havido uma redução paralela na terapia de reposição hormonal (TRH) prescrição de 8 · 2% em 1991 para 7 · 0% em 2005, com uma queda de 50% desde 2002, em grande parte impulsionado pela preocupação com o excesso de risco de câncer de mama cancro (e para um menor grau do cancro do ovário) e os eventos cardiovasculares. [1]
bisfosfonatos e particularmente alendronato são bem conhecidos para fazer com que tanto a dispepsia e alterações inflamatórias tais como esofagite erosiva, cicatrização retardada, e anormalidades da mucosa. [ ,,,0],2] células gigantes multinucleadas foram detectados em exsudatos inflamatórios esofágicas. Se estes podem sofrer transformação maligna não é conhecida, mas foram levantadas dúvidas quanto a uma possível ligação entre o uso de bifosfonatos e câncer gastrointestinal superior. [3], [4]
Wysowski [3], em seu relatório ao US Federal Drug Administration (FDA), observou que, desde a primeira comercialização do alendronato em 1995, a FDA tinha recebido 23 relatos de pacientes que desenvolveram tumores do esófago depois de tomar a droga. Normalmente 2 anos decorridos entre os pacientes tempo começou a tomar a droga eo aparecimento de cancro esofágico. Na Europa e no Japão mais 31 casos haviam sido notificados ligando cancro esofágico e uso de bifosfonatos. O relato FDA não incluem quaisquer dados denominador. Wysowski sugeriu carcinoma esofágico distal pode ser associado com o uso de bifosfonatos, mas recomendado estudo aborda mais rigoroso com tamanho suficiente, tempo de seguimento, a inclusão de um grupo controle, e controle para variáveis de confusão. No entanto os autores aconselhável que as drogas não devem ser utilizados em pacientes com esófago de Barrett (uma alteração anormal nas células da porção inferior do esófago, que se pensa ser devido principalmente ao refluxo ácido crónica do estômago, a sua principal importância é um risco aumentado de desenvolver o adenocarcinoma do esófago). No entanto, a Merck (os fabricantes de alendronato), não comunicaram nenhum caso de câncer esofágico ligada ao bifosfonato uso em sua base de dados clínica de 17.000 pacientes.
A seguir relata o FDA, comunicações rápidas de estudos com uma grande base de dados nacional em Dinamarca e Medicare beneficiários em os EUA concluiu que não havia nenhuma evidência de um risco aumentado de cancro esofágico em usuários de bifosfonatos [5], [6]. No entanto, mais uma vez o período de acompanhamento foi de curta duração (2 anos). Devido à raridade relativa destas condições e ao número limitado de pacientes, os intervalos de confiança foram ampla e era impossível concluir se poderia haver uma associação clinicamente importante. Dois estudos publicados utilizando o banco de dados UK General Practice Research (GPRD) chegaram a conclusões divergentes. Cardwell et al. [7] em um estudo de coorte retrospectivo encontrou nenhuma evidência de um aumento no risco combinado de câncer gástrico e esofágico em usuários de bifosfonatos em comparação com os não-usuários, Taxa de Risco 0 · 96, (IC 95% 0 · 74- intervalos de 1 · 49) mas novamente confiança foram ampla (ou seja, estudo também é consistente com um efeito bastante substancial). Green et al. [8] realizaram um estudo caso-controle aninhada utilizando uma amostra retirada da mesma base de dados e encontrou um aumento do risco global de cancro esofágico em usuários de bifosfonatos (Risco Relativo 1 · 30, 95% CI 1 · 02-1 · 66). Isso aumentou com mais de dez prescrições ou superior a três anos de uso (RR 1 · 93). Embora estes estudos parecem dar resultados diferentes, os intervalos de confiança relativamente amplas sobrepõem substancialmente, assim que os resultados poderiam ser consistentes com uma magnitude similar de risco. No estudo de Cardwell uma proporção relativamente pequena dos casos expostos foram incluídos limitar a potência e precisão.
Dixon e Salomão [9] revi em detalhe os resultados conflitantes desses dois estudos e concluiu semelhante que, mesmo quando confinando a comparação pacientes com mais do que três anos de exposição aos bisfosfonatos (permitindo a indução e os períodos de latência) os intervalos de confiança dos riscos relativos de ambos os estudos incluíram a possibilidade de um aumento de 50% no risco. Na exposição seja inferior a três anos, embora nenhum estudo encontrou um aumento no risco relativo de cancro esofágico com o uso de bifosfonatos, Dixon e Salomão salientar que os intervalos de confiança de ambos tempo de um e, portanto, deve-se dizer que os resultados são ‘inconclusivos’ em vez de “não há nenhum efeito”. Os limites superiores dos RR de exposição de 3 anos são 1,73 e 1,81, respectivamente, de acordo com os intervalos de confiança de 95% das duas análises. Eles observam que “é, portanto, plausível em ambos os estudos que, apesar da melhor estar suposição de” nenhum aumento no risco ‘, pode haver tanto quanto um aumento de 70% no risco de base. “
Haber et al [10] concluiu depois de analisar ambos os estudos verde e Cardwell’S e do estudo observacional sobre a incidência de câncer do esôfago em pacientes com esôfago de Barrett tomar bifosfonatos por Nugyen [11], bem como os relatórios de casos no artigo de Wysowski, que “a evidência do uso de bisfosfonatos e risco de câncer de esôfago é fraco e conflitantes “.
o nosso objectivo principal era o de realizar um estudo de caso-controle retrospectivo com o maior poder possível, utilizando um grande banco de dados de cuidados primários do Reino Unido (a GPRD), para determinar se existe qualquer associação entre a prescrição do alendronato especificamente (e bisfosfonatos em geral) e o desenvolvimento de malignidade GI superior. Estávamos particularmente preocupado ter poder estatístico suficiente para detectar um pequeno aumento em uma rara, mas grave doença e, portanto, escolheu para fazer um estudo combinado de controle de caso utilizando todos os casos conhecidos de esofágico e câncer gástrico. Embora este é o terceiro estudo utilizando dados extraídos do GRPD, ele usa uma versão posterior e significativamente maior do banco de dados e é substancialmente mais poderoso.
Métodos
população Origem e
a população do estudo incluiu todos os adultos (homens mulheres) registrados com até GP padrão (Clínica Geral) práticas no Reino Unido Geral de banco de dados Practice Research (GPRD) a partir de 1/1/1995 a 31/12/2007. O GPRD é um banco de dados de cuidados primários segurando aproximadamente 5 milhões de registos anonimizados longitudinais de pacientes registrados com um GP Serviço Nacional de Saúde (NHS). [12] Somente práticas gerais do Reino Unido com dados de qualidade aprovado pode contribuir para o banco de dados. protocolos rígidos são seguidos por práticas para entrada de dados. A exatidão e integridade dos dados GPRD, especialmente com respeito à prescrição (quase 100%) e diagnóstico de câncer (95%) é alta e foi confirmada em estudos de validação. [13], [14]. A extração de dados foi realizada a partir da versão de maio de 2010, do GPRD.
Case e definição de controle
Caixas tinha uma história clínica ou encaminhamento de incidente GI superior (UGI) malignidade no período de estudo e o seu período de inscrição
eventos do cancro UGI foram identificados pelos seguintes códigos leia-se:. (Veja o apêndice S1 para a lista completa)
B11 + toda neoplasia filha códigos-maligna de estômago
B10 + toda neoplasia filha códigos-maligna de esôfago
BB55-linitis plastica
BB5C-gastrinoma e carcinoma
neoplasia B105-maligna do terço inferior do esôfago
B10z-esofágico do cancro
B11-1-gástrica neoplasia
Para todos os casos, quatro pacientes do grupo controle pareados em idade (+/- 2 anos) e sexo e sem registro de UGI cancro foram seleccionados a partir da base de dados. correspondência janela de observação foi usada: ou seja, a observação de todos os quatro controles iniciado antes que do caso, e terminou após a do caso. Os tempos de observação dos controles pareados exatamente aqueles de seus casos combinados. eventos de controle fora janela de observação do caso foram ignorados. O período de acompanhamento foi mais precoce de:. Morte, o último boletim médico, a transferência prática, ou no final do período de estudo
A avaliação da exposição. (Uso de bifosfonatos)
o uso de bifosfonatos foi definida como qualquer paciente já prescrito um bisfosfonato durante o período do estudo. Foram excluídos os pacientes com prescrição de bisfosfonatos licenciados para tratar a doença ou metástases ósseas de Paget (pamidronato, ibandronato) na análise de sensibilidade, esses pacientes já estaria sofrendo de câncer ou doença de Paget. Duração do uso de bifosfonatos foi o tempo entre o primeiro eo último da prescrição. Nós categorizados uso de bifosfonatos pelo número de prescrições emitidas no período de estudo em baixa ( 10 prescrições) e alta ( 10 prescrições).
Covariáveis
Como co-variáveis e possíveis fatores de confusão que avaliamos a presença de tabagismo como um importante fator de risco para o cancro da UGI. O tabagismo foi definido como qualquer registro de uso de 1980. Nós também ajustada para o consumo de álcool, dispepsia, inibidor da bomba de protões (IBP) use,
Helicobacter pylori
(
H. Pylori
) status e corpo índice de massa corporal (IMC), embora estudos anteriores não tinha demonstrado um efeito. [8]
o tamanho da amostra de cálculo
Normalmente para as doenças raras estudos de controle de caso são usados para maximizar a eficiência e poder fornecer um válido estimativa da relação risco ou perigo. Usando vários controles por caso podem aumentar o poder, embora o ganho no poder além 4 controles é relativamente pequeno. Com 8.000 casos 32.000 controlos, foram calculados teríamos% de potência 89 para detectar uma diferença de 2% (50% em comparação com 52%) da taxa de utilização de bisfosfonato nos dois braços. Se a taxa de uso de bifosfonatos foi menor, o índice mínimo odds detectáveis seria aumentada; mas a sua importância clínica seria semelhante. Por exemplo, para 4 utilização% nos controles (um número mais realista com base em números recentes) [8] e utilização 4 · 8% nos casos, que seria capaz de detectar um odds ratio de 1 · 21 com poder de 88%. Usamos um design combinado (idade e sexo) para reduzir a confusão.
Métodos estatísticos
Tendo em conta o desenho do estudo combinado foi utilizada a regressão logística condicional para calcular odds ratio brutas e ajustadas (RUP) e correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC) para a associação entre o uso de bifosfonatos e câncer UGI. Nós ajustada para a página smoking fator de confusão, bem como o consumo de álcool, dispepsia, inibidor da bomba de protões (IBP) use,
H. pylori
índice de status e de massa corporal (IMC). Nós testamos para a interação entre gênero e uso de bifosfonatos e risco de câncer gastrointestinal superior. Restringimos análises ao cancro esofágico, câncer gástrico e alendronato sozinho. Realizamos análises de sensibilidade do seguinte modo: excluindo bisfosfonatos utilizados para tratar metástases ósseas; excluindo os bisfosfonatos começou 6 meses ou menos antes do diagnóstico de câncer de UGI e estes excluem os código de leitura para o cancro da UGI era incerto. Todas as análises foram realizadas utilizando Stata versão 11 (Stata Corporation, EUA).
Resultados
Recebemos dados sobre 8.636 casos de câncer de UGI em que a data diagnóstico de câncer foi entre 1 de Janeiro de 1995, e 31 de dezembro de 2007, e 34,544 controles, 4 por caso, pareados em idade (+/- 2 anos) e sexo. Inicialmente analisou o conjunto completo de dados e, em seguida, olhou para os subconjuntos de casos e controles esofágicas e gástricas cancerosas. O Quadro 1 apresenta as estatísticas descritivas de resumo separadamente para os casos e controles.
Análise Estatística
Risco de todos os bifosfonatos sobre o câncer de UGI
Inicialmente investigou o efeito de tudo bifosfonatos sobre o câncer de UGI em homens e mulheres e encontrou um Odds Ratio (OR) de 1 · (IC 95% 0 · 99-1 · 28) 13 para homens e mulheres combinados (apêndice S2). O OR para o efeito de todos os bifosfonatos sobre o câncer de UGI em mulheres ajustadas para a situação de fumar foi de 1 · (95% CI 1 · 14-1 · 56) 34 e 0 · 81 (95% CI 0 · 62-1 · 06) para homens.
Risco de todos os bifosfonatos no cancro esofágico e gástrico
Quando analisamos os efeitos de todos os bifosfonatos no cancro esofágico única encontramos um OR de 1 · CI 43 (95% 1 · 18-1 · 72) em mulheres e 0 · CI 87 (95% 0 · 65-1 · 18) em homens. Os resultados correspondentes para câncer gástrico foram OR 1,06 (IC 95% 0,83-1,35) em mulheres e OR 0,77 (IC 95% 0,50-1,20) em homens. Ajustar as análises para tabagismo não alterou significativamente os resultados. O OR para o efeito de todos os bifosfonatos no cancro esofágico ajustadas para a situação de fumar foi de 1 · (95% CI 1 · 27-1 · 88) 54 para as mulheres e 0 · 78 (95% CI 0 · 56-1 · 09) para homens (tabelas 2 e 3).
Risco de alendronato sozinho em câncer esofágico
Quando restrito ao alendronato sozinho encontramos RUP correspondentes da CI 1,37 (95% 1,07 -1.75) para mulheres e 0,78 (IC 95% 0,50-1,22). O OR para alendronato sozinho no cancro esofágico ajustadas para a situação de fumar foi de 1 · (95% CI 1 · 10-1 · 83) 42 para as mulheres e 0 · 73 (95% CI 0 · 46-1 · 17) para os homens (tabela 4).
interação de uso de bifosfonatos e risco esofágica do cancro com
género
Nós olhamos para a interação de uso de bifosfonatos e risco de câncer esofágico com o sexo, o que deu um OR de 1 · 27 (95% CI 1 · 10-1 · 47) para as mulheres (Tabela 2) e 0 · 84 (95% CI 0 · 66-1 · 07) para os homens (Tabela 3); em outras palavras, não pareceu haver um efeito em mulheres, mas não nos homens. A interação entre o uso de bifosfonatos e gênero, utilizando o teste de razão de verossimilhança (LRT) foi estatisticamente significativa, p = 0,0011.
As análises de sensibilidade
Foram realizadas três análises de sensibilidade nenhum dos quais alteraram significativamente o os resultados (tabela 5). Em primeiro lugar, excluídos os bisfosfonatos licenciados para o tratamento de metástases ósseas, uma vez que estes pacientes, por definição, já estaria sofrendo de câncer. As RUP correspondentes para o efeito de todos os bifosfonatos sobre o câncer de UGI ajustado para tabagismo foram 1 · (95% CI 1 · 14-1 · 57) 34 para as mulheres e 0 · 80 (95% CI 0 · 61-1 · 05) para homens. Em segundo lugar, excluídas receitas de bisfosfonatos começou seis meses ou menos antes da data de diagnóstico UGI, alegando que o intervalo de tempo era demasiado curto para bisfosfonatos ser causador. As RUP subsequentes ajustados para tabagismo foram 1 · 30 (95% CI 1 · 10-1 · 53) para as mulheres e 0 · (IC 95% 0 · 58-1 · 04) 77 para os homens. Finalmente, excluídos os casos em que o código de leitura para diagnóstico de câncer UGI era incerto. As RUP ajustados para fumar nestes casos foram 1 · (95% CI 1 · 14-1 · 56) 34 para as mulheres e 0 · 81 (95% CI 0 · 62-1 · 06) para os homens.
Discussão
Resumo das conclusões principais
Os resultados mostram que os casos femininos de câncer esofágico foram significativamente mais provável que tenha sido prescrito um bisfosfonato que os controles. Este efeito foi mais pronunciado quando olhamos para o alendronato em vez de todos os bifosfonatos. O risco permaneceu significativa após o ajuste para o efeito do tabagismo. Não houve efeito aparente significativa em homens, embora os intervalos de confiança não excluir esta. Também não houve efeito sobre o câncer gástrico. Ajuste para co-variáveis - dispepsia, uso de PPI, IMC, consumo de álcool e
H. pylori
estatuto não alterou o resultado
Excluindo bisfosfonatos prescritos para metástases ósseas.; bisfosfonatos começou 6 meses ou menos antes do diagnóstico de câncer gastrointestinal superior e os casos onde havia incerteza quanto à codificação LEIA do caso não alterou significativamente os resultados.
A partir dos dados, 95 de 4442 casos femininos de câncer gastrointestinal superior anualmente no Reino Unido poderia estar ligado a bifosfonato uso (com base em uma OR de 1 · 34 de bifosfonatos em mulheres para o cancro da UGI, 4442 novos casos de cancro UGI em mulheres em 2007 e 8 · 43% dos casos do sexo feminino de UGI câncer a ser prescrito um bisfosfonato). [15]
Como nossos estudos diferiam dos outros achados
Solomon et al [6] na sua resposta ao artigo SEER usado de Wysowski (Vigilância, Epidemiologia e resultados finais ) os dados de registo para comparar as taxas de cancro esofágico em pessoas que recebem bisfosfonatos orais com aqueles que receberam outros medicamentos para a osteoporose e a taxa de incidência geral no registro SEER. Eles não encontraram uma diferença, mas, como eles admitiram, devido à raridade do cancro esofágico, os intervalos de confiança foram muito ampla e é compatível com um efeito bem como nenhum efeito.
Nugyen et al [11] realizaram um estudo de caso-controle examinando o uso de bifosfonatos em casos cancro esofágico e controles em pacientes com esôfago de Barrett. Os dados vieram do Departamento Nacional de banco de dados do Veterans Affairs. Eles não encontraram uma diferença significativa entre os grupos, mas o número de casos e controles eram relativamente pequenas (116 e 696, respectivamente) e do número de usuários de bifosfonatos em ambos os grupos foi pequenos que os autores admitem limita o poder de detectar diferenças significativas entre o grupos.
Abrahamsen e seus colegas relataram dois estudos de coorte utilizando dados de registos nacionais na Dinamarca. A primeira em 2009 [5], publicado como uma resposta a relatos de casos de Wysowski, olhou para 13.678 pacientes com fraturas que tinham usado bifosfonatos e os comparou com 27,356 controles do mesmo sexo e idade semelhante e tipo de fratura. Eles encontraram uma incidência reduzida de câncer esofágico no grupo bisfosfonato e nenhuma diferença no câncer gástrico entre os dois grupos. No entanto, o período de acompanhamento foi relativamente curto (2,2 anos) eo número total de casos identificados pequena (37 e 48 para o câncer gástrico e esofágico, respectivamente). Em novembro de 2010 eles relataram um outro estudo, que comparou 30,606 usuários de alendronato com 122,424 controles pareados [16]. Desta vez, eles encontraram um menor risco de câncer gástrico no grupo alendronato (OR 0,61; IC 95% 0,39-0,97) e nenhum aumento do risco de cancro esofágico (OR 0,71; IC 95% 0,43-1,19), no entanto, o intervalo de confiança para esofágico cancro é bastante amplo e é compatível com um efeito bem como nenhum efeito. Eles também descobriram que usuários de alendronato foram mais propensos a ter tido uma recente endoscopia digestiva alta.
Vestargaard [17] realizaram outro estudo de coorte de pacientes dinamarqueses, mas com números significativamente maiores. 103,562 pacientes que usam medicamentos para a osteoporose foram comparados com 310.683 idade e controles de gênero correspondido. Eles descobriram um excesso de risco com o alendronato e etidronato para o cancro esofágico (RR 2,32 e 2,00, respectivamente), que foi mais pronunciada para doses baixas e curta duração, mas ainda apresentam em doses mais elevadas e períodos mais longos.
Chen et al [18 ] usaram créditos dados do Banco de dados Seguro Nacional de Saúde de Taiwan (NHIRD) para realizar um estudo de caso-controle comparando prescrições alendronato em 282 casos de cancro esofágico e 2.811 controles. Eles encontraram 31,2% dos casos havia sido prescrito alendronato e 27,1% dos controles que correspondeu a OR ajustado de 0,61; IC de 95% 0,21-1,75, com um valor p de 0,36. O intervalo de confiança, como em outros estudos, é compatível com um efeito modesto (por exemplo, aumento ou diminuição de 50%), bem como nenhum efeito.
Ho et al [19], recentemente publicado outro estudo de Taiwan usando a mesma banco de dados de reivindicações (NHIRD). Este foi um grande estudo de caso-controle comparando a prescrição bisfosfonato oral em 16.204 casos de cancro esofágico com 64,816 controles. No geral eles encontraram bisfosfonatos havia sido prescrito para 7,8% dos casos em comparação com 3,6% dos controles, porém, em seguida, quebrar a análise por frequência de uso de bisfosfonatos e encontrar uma tendência decrescente das RUP a partir raro usuários regulares de 3,86 a 2,68 e também com o tempo observado e concluir que não há nenhum efeito. Infelizmente, não há intervalos de confiança são relatados e os números de usuários de bifosfonatos frequentes e regulares são muito pequenos em geral; os autores contam com o erro básico de comparar valores de p entre grupos desiguais de tamanho, em vez de realizar um teste válido. [20] Se olharmos para o grupo de usuários rara que tem o maior número de casos e controles para os três períodos de observação em seguida, os OR são 3,86, 2,58 e 2,27 por um ano, três anos e cinco anos, respectivamente, com valor de p = 0,001.
Este último estudo ilustra o problema de estudos sobre os efeitos colaterais das drogas, onde o resultado é uma doença rara (cancro esofágico, incidência 9.8:100,000 UK idade taxa padronizada 2008) [15] e a exposição também é relativamente pequena (prescrição média de bifosfonatos no Reino Unido de 4,1% em 2005) [1].
os dois estudos anteriores usando este conjunto de dados (GPRD) seguido diversas abordagens e teve números substancialmente menores de casos de cancro do esófago expostas (79 Cardwell, 90 verde) do que a nossa. Seus intervalos de confiança são proporcionalmente mais amplo, e de fato se sobrepõem. (Cardwell: HR ajustado 1 · 07 (95% CI 0 · 77-1 · 49); Verde:. RR1 · CI 30 (95% 1 · 02-1 · 66) No contexto de uma doença rara, a pequena numérica diferença entre relação de risco, Rácio de Risco e Odds Ratio pode ser ignorado um teste formal para a diferença não é possível, pois os estudos desenhar sobre os mesmos dados no entanto, existe uma sobreposição substancial de Cardwell .. resultados de Green a partir de 1 · 02 a 1 · 49.
no presente estudo, com 225 casos de cancro do esófago expostas, mais de duas vezes mais, o de câncer esofágico, para homens e mulheres ajustados para fumar ou, é de 1 · CI 30 (95% 1,21 -1 · 39), que está dentro da sobreposição notado acima, mas o intervalo de confiança é muito mais estreito.
os mecanismos possíveis para a associação de bisfosfonatos com cancro esofágico e por isso pode variar de acordo com
género
o mecanismo pode ser através de alterações inflamatórias da mucosa esofágico, bem já conhecido como um efeito colateral de bisfosfonatos. [21], [22] a aparente falta de um efeito nos homens pode ser: a) devido a um número muito menor de homens ( 25% do total) prescrito bisfosfonatos (e daí a dificuldade de demonstrar um efeito sobre uma doença rara), no entanto, o teste de interacção significativa sugere fortemente que a diferença é verdadeira; b) a observação de que a idade média dos homens bisfosfonatos prescritos (67 · 8) era menos do que as mulheres (69 · 7) e a incidência de UGI cancerosas aumenta significativamente com a idade. Quando se reduziu o tamanho da amostra inteira a 25% do original e re-correu a análise, o efeito nas mulheres, apesar de presente (OR1.2) já não era significativa (p = 0,2). Mulheres são geralmente prescritos bisfosfonatos para osteoporose ocorrem idiopática enquanto os homens são mais propensos a ser bisfosfonatos prescritos para a osteoporose iatrogenicamente causado, tipicamente de esteróides prescritos para a doença pulmonar obstrutiva crónica, ou mesmo profilaticamente se em elevadas doses de esteróides por mais de três meses. Alguns dos fatores de risco, além do uso de esteróides prolongada, para o desenvolvimento de osteoporose – tabagismo, consumo excessivo de álcool, anorexia /IMC baixo, e má nutrição – também são fatores de risco para o câncer de GI superior. Embora a correção desses fatores na análise não alterou os resultados pode ser que, como grupo, as mulheres com osteoporose estão em maior risco do que os homens da mesma idade para o câncer gastrointestinal superior.
Pontos fortes e limitações
a principal força do nosso estudo é que ele é baseado em uma das amostras populacionais mais fiáveis até à data e usa registros de pacientes electrónicos em vez créditos dados administrativos (Zhang et al [23] descreveram os problemas relacionados à utilização do último) . Além disso, baseia-se no maior número de casos que um intervalo de confiança relativamente precisa. Estávamos confiantes de nossos cálculos do tamanho da amostra sobre ser capaz de detectar até mesmo muito pequenas diferenças e que um resultado negativo seria uma forte evidência contra um efeito adverso que era importante a partir de uma perspectiva de saúde pública.
As limitações do nosso estudo são que a adesão a bisfosfonatos não foi formalmente medido (mas esta é uma dificuldade geral com grandes estudos de banco de dados anónimos) e, embora a precisão dos códigos de câncer GPRD é susceptível de ser elevado eles não foram formalmente validado. Walker [24] publicou recentemente um estudo sobre a precisão da identificação de câncer esofágico na GPRD e concluiu que, enquanto praticamente todos os casos, tendo um código para a condição tinha câncer esofágico o aparecimento clínico pode ser significativamente mais cedo do que o primeiro código gravado no GPRD. Isso poderia afetar estudos de coorte com acompanhamento de curto vezes, mas não estudos caso-controle
Com qualquer estudo longitudinal retrospectivo, também há sempre limitações no caso de gravação de dados incompletos.; prescrições não emitidas dispensado /tomadas; falta de dados; fatores de confusão não medidos etc.
câncer esofágico é raro, mas muitas vezes fatal e associada com morbidade significativa. Os bisfosfonatos em geral e alendronato em particular estão a ser recomendado, por diretrizes de prevenção da osteoporose atuais, para um número crescente de homens e mulheres nos grupos etários mais velhos, predominantemente. Nossos dados suporta um pequeno aumento do risco de cancro do esófago em mulheres bisfosfonatos prescrito. Com uma rara doença como esta (incidência de câncer esofágico em 60-79 faixa etária é de 10 /100.100), seria necessário muito grandes estudos prospectivos de coorte, com suficientemente longo acompanhamento para confirmar e esclarecer a dimensão da associação e nenhum tem sido publicados até à data, no entanto, Vinogradova et al [25] publicaram recentemente um protocolo para um grande estudo caso-controle utilizando o banco de dados de pesquisa Qrisk (significativamente maior do que GPRD), que irá analisar a associação entre a prescrição de bifosfonatos e os 10 mais comum cânceres primários diagnosticados em pacientes entre 1996 e 2011.
na presença de uma associação e com um mecanismo plausível para explicar possível nexo de causalidade (irritação da mucosa gástrica e esofágica) seria sensato ter cautela na prescrição bisfosfonatos para pacientes com fatores de risco pré-existentes para o cancro gastrointestinal superior (embora, infelizmente, muitos deles também são fatores de risco para desenvolver osteoporose) e para ter um limite inferior para a investigação de tais pacientes, se por bifosfonatos, devem desenvolver sintomas sugestivos de GI superior câncer.
Informações de Apoio
Apêndice S1. : Lista de códigos de leitura /OXMIS como evidência de malignidade GI superior.
doi: 10.1371 /journal.pone.0047616.s001
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Apêndice S2.
Efeito dos bifosfonatos no câncer de UGI para homens e mulheres.
doi: 10.1371 /journal.pone.0047616.s002
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