Abstract

Purpose

radioterapia radical para cabeça e pescoço câncer (HNC) pode entregar doses significativas de estruturas cerebrais. Há evidências de que isso pode causar um declínio na função cognitiva (NCF). dose de radiação para os lobos temporais mediais e, particularmente, para os hipocampos, parece ser fundamental na determinação dos resultados NCF. Nós avaliamos a viabilidade de duas técnicas alternativas de radioterapia de intensidade modulada (IMRT) para gerar planos hippocampus- e poupadores cerebrais tratamento HNC para preservar NCF.

Métodos e Materiais

Um estudo de planejamento foi realizado por dez pacientes com HNC cujo planejamento alvo de volume (PTV) incluiu a nasofaringe. Os doentes tinham sido previamente tratados utilizando técnicas padrão (quimioterapia) -IMRT. hipocampos bilaterais foram delineados de acordo com o atlas RTOG, em T1W MRI co-registrado para o CT planejamento RT. planos poupadores hipocampo (HSRT), e todo o cérebro /, foram gerados hipocampo poupadores de planos de campo fixo não coplanar IMRT (BSRT). DVHs e mapas de diferença de dose foram utilizados para comparar planos. cálculos PNCT para imparidade NCF, com base em dosimetria do hipocampo, foram realizadas para todos os planos.

Resultados

reduções significativas nas doses de hipocampo em relação aos planos padrão foram obtidos em oito de cada dez casos, tanto para HSRT e BSRT. EQD2 D40% de hipocampos bilateral foi reduzida significativamente de uma média de 23,5 Gy (intervalo 14,5-35,0) nos planos padrão para uma média de 8,6 Gy (4,2-24,7) para HSRT (p = 0,001) e uma média de 9,0 Gy ( 4,3-17,3) para BSRT (p 0,001). Ambos HSRT e BSRT resultou numa redução significativa em doses de todo o cérebro, tronco cerebral e cerebelo.

Conclusão

Nós demonstramos que IMRT planos para HNC envolvendo os nasofaringe pode ser optimizada com êxito para o reduzir significativamente dose para o hipocampo bilateral e do cérebro inteiro. A magnitude das reduções da dose realizáveis ​​resulta em reduções significativas na probabilidade de NCF declínio induzido pela radiação. Esses resultados poderiam ser facilmente traduzido para um futuro ensaio clínico

Citation:. Dunlop A, Galês L, McQuaid D, Dean J, Gulliford S, Hansen V, et al. Métodos (2015) Cérebro poupadores para IMRT de Câncer de Cabeça e Pescoço. PLoS ONE 10 (3): e0120141. doi: 10.1371 /journal.pone.0120141

Editor do Academic: Jian Jian Li, da Universidade da Califórnia Davis, United States |

Recebido: 18 de julho de 2014; Aceito: 19 de janeiro de 2015; Publicação: 17 de março de 2015

Direitos de autor: © 2015 Dunlop et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:. Este trabalho foi realizado no The Royal Marsden NHS Foundation Trust, que recebeu uma proporção do seu financiamento do NHS Executivo; as opiniões expressas nesta publicação são de responsabilidade dos autores e não necessariamente as do Executivo NHS. Este trabalho foi financiado pelo Cancer Research UK Grants Programme C46 /A10588 e C7224 /A13407. Os autores também agradecer o apoio do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde Royal Marsden e Institute of Cancer Research Centro de Investigação Biomédica. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cerca de dois terços dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço (CCP) presente com doença localmente avançada, ea maioria recebe radical quimio-radioterapia (RT) [1-3]. radioterapia de intensidade modulada (IMRT) A evolução na última década têm melhorado a dose poupadores de órgãos em maior risco (remos), mantendo, ou mesmo escalada, volume alvo planejado (PTV) dose [4, 5]. IMRT para HNC está, no entanto, associada a um banho de baixa dose para os tecidos normais, nomeadamente o cérebro [6, 7], e esta tem sido associado com o aumento da neurotoxicidade aguda no ensaio randomizado PARSPORT da parótida poupadores IMRT para HNC [4] . Análise de dados de dosimetria do ensaio PARSPORT mostra que o excesso de fadiga no braço IMRT está associada com o aumento da dose para a fossa posterior, e especificamente para o cerebelo [6].

Se este banho de baixa dose de radiação para o cérebro causa neurotoxicidade de longo prazo não é clara. lesão cerebral induzida por radiação (RIBI), devido à radioterapia convencional para HNC, especialmente carcinoma da nasofaringe (NPC), tem sido associado com o final neurotoxicidade, incluindo necrose do lobo temporal e diminuição da função cognitiva (NCF) [8-10]. Prejudicada NCF irradiação seguinte cérebro é positivamente associada com a dose de radiação para os lobos temporais e, mais especificamente, com a dose no hipocampo [11-14]. dados prospectivos resultados NCF a partir de um estudo RTOG de radioterapia cérebro fraccionado para tumores cerebrais benignos e de baixo grau constataram que uma dose biologicamente equivalente em fracções de 2 Gy (EQD2) a 40% (D40%) das hipocampos bilaterais superiores a 7,3 Gy (assumindo uma proporção α /β de 2 Gy) está associada com o desenvolvimento de insuficiência NCF [13]. Um modelo de probabilidade normal complicação tecido (PNCT) para impairment NCF após irradiação do hipocampo foi desenvolvido a partir desses dados [13]. Permitindo que as diferenças de fraccionamento, planos IMRT típicos para HNC pode resultar em doses de hipocampo de magnitude suficiente para exceder esse limite modelado-NTCP, levando a uma alta probabilidade de a NCF insuficiência [6, 7, 11, 12]. Os dados clínicos limitados disponíveis não demonstram pequeno, mas estatisticamente significativo, declina em NCF seguinte (quimioterapia) -IMRT moderno para NPC [11], e outros sites HNC [12]. No entanto, o significado clínico destas descidas observadas em NCF ainda não está claro e novos estudos prospectivos são necessários para abordar esta questão [24].

Há cada vez mais evidências de radiossensibilidade diferencial em diferentes regiões cerebrais anatômicas [14-16] . Dentro dos lobos temporais mediais, as células estaminais neurais na zona subgranular do giro dentado do hipocampo foram mostrados para ser primorosamente radiossensíveis, e a dose de radiação a esta região do cérebro prevê para subsequente comprometimento NCF, e especificamente para a função de memória de curto prazo reduzida [15 , 17, 18]. Existe, portanto, uma forte razão para minimizar a dose de radiação para o hipocampo durante a radioterapia para HNC para preservar NCF [17]. Esta hipótese poupadores hipocampo recebeu recentemente o apoio adicional dos resultados do RTOG 0933 estudo da WBRT hipocampo poupadores de fase II em pacientes com metástases cerebrais [19].

O banho de baixa dose de radiação para o cérebro também prejudica a barreira sangue-cérebro-barreira [20, 21]. Portanto, ele tem potencial para aumentar a exposição do cérebro a agentes de quimioterapia concomitantemente entregues, como a cisplatina, que têm neurotoxicidade significativa [22, 23]. Assim, a fim de minimizar a radioterapia induzida ruptura da barreira sangue-cérebro, e assim a neurotoxicidade de quimioterapia concomitante, pode ser importante para minimizar a dose de radiação em todo o cérebro, para além da necessidade específica adicional para poupar os hipocampos.

Minimização RT dose para o cérebro, e particularmente para os hipocampos, é uma estratégia óbvia de reduzir o risco de induzida por tratamento NCF insuficiência devido a (quimio) -IMRT para HNC [24]. Aqui, apresentamos duas abordagens de planejamento IMRT baseada em fótons distintas para reduzir a dose de cérebro para pacientes HNC, mantendo planos clinicamente aceitáveis. A primeira abordagem, denominada hipocampo poupadores RT (HSRT) visa especificamente para reduzir a dose do hipocampo RT. A segunda abordagem, denominado cérebro poupadores RT (BSRT), visa reduzir toda a dose RT cérebro, além de poupar o hipocampo. Poupando todo o cérebro, esta última abordagem pode alcançar reduções em neurotoxicidades agudos e tardios (por exemplo NCF).

Materiais e Métodos

As características dos pacientes

Este é um não- estudo de planejamento retrospectiva intervencionista em pacientes adultos com HNC. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes. Esta pesquisa foi aprovada pelo conselho de revisão institucional (Royal Marsden Hospital Comitê para CCR3767 Pesquisa Clínica) e da comissão de ética em pesquisa (NHS REC número 10 /H0801 /32). Dez pacientes com CCP que foram tratados com radioterapia para um radical PTV que incluiu a nasofaringe foram escolhidos para o estudo. A indicação para a irradiação da nasofaringe foi ou como parte do tratamento para um tumor primário dentro da nasofaringe (TNP; 8 pacientes), ou como parte de irradiação total da mucosa por um carcinoma de cabeça e de células escamosas pescoço de origem primária desconhecida (SCCUP; 2 pacientes) . Este grupo de pacientes HNC foi selecionada com base em que pacientes submetidos à irradiação nasofaríngea muitas vezes recebem doses significativas de radiação para o cérebro. Características dos doentes são apresentadas na Tabela 1. Os pacientes foram tratados com (quimio) -IMRT, como descrito anteriormente [25], para doses de 65 Gy e 54 Gy em 30 fracções ao longo de 6 semanas, tal como indicado para a média do alvo primário incluindo nós envolvidos (PTV1), eo alvo eletiva incluindo linfonodos cervicais não-envolvidos (PTV2), respectivamente.

RT estrutura delimitação

os pacientes foram submetidos a tomografia computadorizada (TC) para IMRT planejamento, com espessura de corte de 2 mm, de toda a região da cabeça e pescoço usando imobilização máscara termoplástica. -T1 ponderada (T1W) imagens de ressonância magnética (MRI) com espessura de 2 mm foi adquirido ao longo da mesma região anatômica. imagens de TC e RM foram T1W manualmente rigidamente co-registrada usando o Philips Pinnacle

3 versão 9.0 (Philips, Fitchburg, WI) sistema de planejamento de tratamento de radioterapia (TPS). Os hipocampos foram delineados na T1W MRI de acordo com as RTOG atlas do hipocampo [13, 28]. órgão em risco volumes de planejamento do hipocampo (VRPs) foram gerados por isotropically expansão do hipocampo por 5 mm, de acordo com o protocolo RTOG 0933 (Fig. 1) [26]. volumes clínicos alvo (CTV), e volumes de órgãos em risco (remos), foram delineados no CT planejamento de acordo com protocolos institucionais padrão. Para os pacientes do TNP, todo o seio esfenoidal foi incluído no CTV1 para a doença T4 com invasão de base do crânio; na ausência de envolvimento T4 base do crânio, a metade superior do seio esfenoidal foi incluído no CTV2, ea metade inferior em CTV1. O seio esfenoidal não foi incluída dentro do CTV para pacientes com SCCUP. CTV foram isotropically expansão de 3 mm para gerar PTVs. PTVs editadas foram gerados para avaliação e tratamento plano de prescrição, definida como a PTV excluindo qualquer tecido no interior a 5 mm do contorno do corpo externo. Além disso, os remos para o cerebelo, tronco cerebral, lobos temporais, e cócleas foram delineados de acordo com protocolos institucionais por um oncologista experiente (LW). De acordo com as recomendações da Comissão Internacional de Unidades e Medidas Radiológicas (ICRU), o volume restante em risco (RVR) foi definido como o tecido normal não-contornos restantes [27].

vista sagital (A) o CT planejamento RT; (B) a imagem T1W registada; (C) a imagem com T1W hipocampo esquerdo e PRV hipocampo esquerdo mostrado; (D) clínicos, (E) HSRT e planos padrão de tratamento (F) BSRT HNC. Em C, D, E e F do hipocampo e do hipocampo PRV são mostrados como azul e rosa contornos respectivamente.

objectivos de planeamento e técnicas

Todos os planos de radioterapia foram gerados e otimizados usando Philips Pinnacle

3 v9.0 TPS. planos clínicos padrão utilizadas para o tratamento foram gerados de acordo com os protocolos institucionais usando-campo fixo IMRT passo-and-shoot (n = 2), ou de um único feixe de VMAT (n = 8). planos VMAT clínicos consistiu de 180 pontos de controle com espaçamento ponto 2 ° controle, otimizado usando o algoritmo SmartArc da Pinnacle. IMRT planos de campo fixo clínicos consistiu de entre 5 e 7 vigas de co-planares com um máximo de 60 pontos de controlo total. Dois planos de poupadores cerebrais adicionais foram posteriormente gerado para cada um dos 10 pacientes:. 1) um plano de poupadores hipocampo (HSRT), e 2) um IMRT plano todo poupadores cérebro de campo fixo não coplanar (BSRT)

o Pinnacle Máquina direto Parâmetro Optimization (DMPO) motor de algoritmo e dose foi usado para otimizar as formas e pesos das aberturas individuais dos planos IMRT de campo fixo. A fim de evitar o Optimizador de reforço tecido alvo dentro da região acumulação do paciente, bolus virtual (densidade = 1,0 g /cm

3) foi gerado no exterior do contorno do corpo de tal modo que PTV1 e PTV2 foram sempre pelo menos um cm a partir de qualquer contorno corporal externo ou a superfície bolus virtual. Planos foram otimizados usando funções objetivas sob medida para cada paciente para gerar planos ótimos e para satisfazer os objectivos de doses clínicas (S1 tabela). Uma vez que um plano satisfatório foi gerado, bolus virtual foi removido e a dose prescrita para os volumes PTV editados.

Para gerar planos HSRT, objetivos adicionais de otimização, para ambas as doses máximas e médias, foram utilizados para a hipocampos bilateral, e as VRPs do hipocampo esquerdo e direito. Os objectivos máximos de dose foram determinados a partir da distância entre o OAR e o PTV, enquanto que uma dose média de 12 Gy foi definido inicialmente para ambos os remos. O arranjo feixe utilizado para HSRT era como para os planos clínicos. planos HSRT foram otimizados para atingir a dose mais baixa do hipocampo, mantendo clinicamente aceitável cobertura e OAR sparing PTV. planos de tratamento BSRT foram geradas usando uma técnica IMRT de campo fixo que consiste de entre 6-8 vigas não coplanares, incluindo anterior oblíquo superior, posterior e oblíquo inferior, vigas destinadas a evitar grandes regiões do cérebro, incluindo o hipocampo bilateral (S1 Fig .). Para assegurar que os planos HSRT e BSRT foram entrega com precisão suficiente, um subconjunto desses planos (2 de cada um, escolhidos aleatoriamente) foram verificados usando o Delta4 (ScandiDos, Uppsala, Suécia) fantasma, com um critério de gama mundial de 3% /3 mm. Planos foram considerados aceitáveis ​​se pelo menos 95% dos pontos exibiu um índice gama de . 1 |

Avaliação Plano de tratamento e análise de dados

Juntamente com os objectivos estatísticos dose clínica (S1 Tabela), parâmetros adicionais foram utilizados para avaliar os, HSRT e BSRT planos de radioterapia clínicos padrão, incluindo a dose no hipocampo bilateral, todo o cérebro, cerebelo, lobos temporais, cochleae, mandíbula, e RVR. O índice de homogeneidade (HI) quantifica dose de homogeneidade no volume de destino e é definido como HI = (D

2% -D

98%) /D

mediana, onde D

2% e D

98% são as doses máximas de 2% e 98% do volume alvo, respectivamente. Menores valores de HI correspondem planos para mais homogêneos com HI = 0 corresponde à homogeneidade absoluta dentro do volume-alvo. O índice de conformidade Paddick (CI) foi utilizada para quantificar o quão bem a distribuição da dose conformados com o tamanho ea forma do alvo, com CI = ([TV (PIV)]

2) /[TV * V (RI)] , onde a TV (PIV), TV, e V (RI) são os volumes do alvo coberta pela isodose de 95%, o volume de destino, eo volume total coberto pela isodose 95%, respectivamente [28]. Um plano perfeitamente conformado corresponde a CI = 1, e menores valores de CI representam menos distribuições de dose conformes. cubos dose foram exportados a partir Pinnacle ao RayStation TPS (RaySearch, Estocolmo, Suécia) para gerar mapas de diferença de dose.

Na sequência Gondi et al. [13], foi calculado o EQD2 D40% para o hipocampo bilateral (assumindo que α /β = 2 Gy), para avaliar o risco de induzida pelo tratamento NCF imparidade para os planos clínica, HSRT e BSRT. O efeito das mudanças no hipocampo EQD2 D40% sobre a probabilidade de comprometimento NCF foi avaliada utilizando o modelo PNCT de comprometimento NCF derivado de pacientes adultos tratados com fracionada RT estereotáxica para tumores benignos ou cerebrais primários de baixo grau [13]. Este modelo refere-se a probabilidade de um declínio na função de memória de curto prazo, conforme medido pelas listas Wechsler de Memória Scale-III do Word atrasados ​​recordação aos 18 meses de pós-RT, ao hipocampo EQD2 D40% bilateral. Os efeitos de HSRT e BSRT em doses na fossa posterior e cerebelo, que podem estar relacionados com a incidência de fadiga aguda durante IMRT, foram analisados ​​por comparação dos DVHs e calculando o volume OAR receber, pelo menos, 20 Gy (V20Gy). A métrica de dose V20Gy reflecte alterações no banho de baixa dose recebida por essas estruturas.

análise estatística dos dados foi realizada utilizando-R (Fundação R para Statistical Computing, Viena, Áustria). Dois lados testes t pareados foram utilizados para comparar significa métricas de dose para o padrão clínico, HSRT e planos BSRT, com um nível de significância estatística de alfa = 0,05.

Resultados

As proximidades da as VRPs hipocampos para a PTV para cada um dos 10 casos neste estudo são apresentados na Fig. 2. Nos dois casos SCCUP, a face inferior dos volumes OAR hipocampo bilaterais eram 8 mm superior à extensão superior da PTV, de tal modo que os planos clínicos já realizados doses baixas do hipocampo ( 4,5 Gy dose média). Portanto, estes dois processos foram excluídas da análise estatística de pares relatado no restante desta secção. As reduções das doses obtidos por HSRT e BSRT para os 8 casos NPT estão resumidos na Fig. 3 e Tabela 2. Em um caso TNP, a sobreposição entre as VRPs hipocampo anterior e a face posterior do tumor primário PTV limitado as reduções da dose de hipocampo realizáveis. Para este caso, BSRT (hipocampos bilateral EQD2 D40% = 17,3 Gy) foi mais eficaz do que HSRT (24,7 Gy) na redução da dose do hipocampo do que do plano clínico padrão (33,9 Gy). Para os outros casos 7 NPT, muito maiores reduções da dose de hipocampo foram obtidas com ambos HSRT e BSRT (Tabela 2). A média EQD2 D40% para o hipocampos bilateral para todos os 8 casos NPT foi reduzida de 23,5 Gy (intervalo 14,5-35,0) para os planos clínicos padrão, a 8,6 Gy (4,2-24,7) para HSRT (p = 0,001), e a 9,0 Gy (4,3-17,3) para BSRT (p 0,001).

numeração Case é conforme a Tabela 1. PTV1 é mostrado como um colourwash rosa claro, PTV2 como um colourwash roxo, enquanto o hipocampo esquerdo, direito hipocampo e do hipocampo VRPs são ilustrados como contornos de vermelho, verde e azul, respectivamente. Axial ou sagital são mostrados para cada caso de acordo com o plano que secciona ambos os volumes.

Todas as curvas mostradas são DVHs médios para os 8 casos NPT que foram re-planejado usando tanto métodos BSRT HSRT e, exceto para o painel superior-esquerda, que mostra as curvas DVH individuais para cada paciente.

Todos os planos HSRT foram clinicamente aceitáveis, tanto em termos de cobertura dose de PTV e sparing OAR (de acordo para os objectivos clínicos listados na Tabela S1); estatísticas dose seleccionada está listada na Tabela 2. Os mapas de diferença de dose demonstram que HSRT resultou num aumento da dose para algumas regiões de tecido normal não-contornada (Fig. 4B). A fim de limitar dose para o hipocampo, HSRT tipicamente resultou em aumento da dose para os seios maxilares e os lobos temporais ântero-lateral. Em 2 dos 8 casos NPT, esta dose lobo temporal ântero-lateral aumentado foi considerado indesejável devido ao possível risco de neurotoxicidade (S3 Fig.).

(A), (C) e (E) exibição axial fatias de HSRT típico, padrão clínico e planos de tratamento BSRT, respectivamente (em cima) e sagital (em baixo). (B) e (D) mostram diferença de dose mapeia entre (A) e (C), e (E) e (C), respectivamente.

BSRT foi especificamente concebido para lidar com a crescente temporal anterior dose de lobo observado com HSRT e tentar poupar todo o cérebro. Todos os planos BSRT foram clinicamente aceitáveis ​​em termos de cobertura de PTV, e poupadores de remos (Tabela 2). Nem HSRT nem BSRT técnicas resultou em plantas com maior dose máxima para a quiasma, nervos ópticos, tronco cerebral, cerebelo, cérebro inteiro, lobos temporais ou os hipocampos, quando comparado com IMRT clínico padrão (Tabela 2). mapas de diferença de dose mostram resultados BSRT em doses mais elevadas para algumas regiões de tecido não-contornada (Fig. 4D). Estas regiões de maior dose correspondem aos caminhos de entrada feixe resultantes da nova configuração de feixe utilizado para BSRT. No entanto, essas diferenças de dose são pequenos ( = 6 Gy), e não seria de esperar que tenha significado clínico. BSRT foi bem sucedida em reduzir a dose para os lobos temporais ântero-lateral observados com HSRT (S3 Fig.).

Fig. 1 (E e F) mostra um exemplo representativo da hippocampus- viável e cérebro poupadores com HSRT e planos BSRT. Não houve diferenças significativas entre os planos de tratamento clínico e HSRT ou BSRT em termos de CI ou HI (Tabela 2). DVHs normalizados cumulativos para vários remos para os 8 casos NPT são mostrados na Fig. 3. O olho, parótida, mandíbula, e doses RVR não diferiram significativamente entre as diferentes técnicas de planejamento. A dose média para o cerebelo foi significativamente reduzida de 34,1 para 29,2 Gy Gy para HSRT (p = 0,033), e para 28,3 para BSRT (p = 0,037). Ambos HSRT BSRT e reduziu significativamente a dose para todo o cérebro, os lóbulos temporais e tronco cerebral, embora as reduções de dose foram mais pronunciados para BSRT (Tabela 2; Fig. 3). HSRT e BSRT reduzida a dose do cérebro inteiro média de 12,6 Gy para 10,4 Gy (p = 0,006), e 9,3 Gy (p 0,001), respectivamente

BSRT reduziu significativamente o V20Gy para o cerebelo de 93,6% a. 74,9% (p = 0,011), e para o tronco cerebral de 91,8% para 75,1% (p 0,001), e estas reduções de dose são também ilustrados pelos DVHs comparativos

o modelo NTCP (Fig. 3). de comprometimento NCF devido ao cérebro RT de Gondi et al. [13] previu que as reduções no EQD2 D40% dos hipocampos bilaterais alcançados pela HSRT e BSRT para os 8 pacientes NPT resultaria em reduções significativas no risco de comprometimento NCF-induzida RT. A probabilidade NTCP foi reduzido de uma média de 0,78 (min.-máx. Gama 0,48-0,98) a uma média de 0,24 (0,09-0,89) para HSRT (p = 0,001), e a uma média de 0,25 (0,10-0,62) para BSRT (p 0,001) (S2 Fig.)

em termos de capacidade de entrega, todos os 4 dos planos testados (2 HSRT e 2 BSRT) verificados com sucesso na base do processo de verificação de tratamento Delta4 (dados. não mostrados).

Discussão

os pacientes que receberam IMRT para HNC muitas vezes recebem doses biologicamente significativas de radiação para o cérebro. A extensão da irradiação do cérebro IMRT para HNC está dependente da localização anatómica do tumor primário [24]. Pacientes com tumores dos seios paranasais normalmente recebem as mais altas doses de radiação cérebro, mas os pacientes com tumores de nasofaringe também recebem doses relativamente altas cerebrais (Tabela 1) [24]. Para 8 dos 10 pacientes HNC aqui estudado, planos IMRT clínica padrão entregues dose suficiente para os cavalos-marinhos para resultar em uma probabilidade elevada (~ 80%) de declínio subsequente no NCF com base em um modelo PNCT.

os pacientes para este estudo foram seleccionados com base no facto de as suas PTVs englobava a nasofaringe, por conseguinte, resultando em um banho de dose de radiação significativa ao cérebro usando IMRT padrão, e esses pacientes não são representativos da população de doentes em geral de HNC. Nós escolheu deliberadamente esses pacientes de forma a apresentar um desafio significativo para o processo de planejamento IMRT poupadores cérebro. IMRT convencional para tumores primários de orofaringe e metástases em linfonodos cervicais associados às vezes pode resultar em doses de radiação do hipocampo significativos [6], e ambos HSRT e BSRT são facilmente aplicáveis ​​ao planeamento IMRT para esses pacientes.

Este estudo demonstra a viabilidade de gerar planos de radioterapia clinicamente aceitáveis ​​e entregáveis ​​para HNC que quer especificamente poupar os cavalos-marinhos bilateral (HSRT) ou poupar o cérebro inteiro, além do hipocampo (BSRT). Ambos os métodos de planeamento resultam em reduções significativas em doses para os hipocampos e, portanto, a probabilidade de induzida por tratamento subsequente comprometimento NCF. A liberdade de escolha ângulos de feixe no não-coplanares planos de campo fixo IMRT (BSRT) torna este método particularmente eficaz na poupando os hipocampos bilaterais, assim como o resto do cérebro, quando o tratamento de HNC (Fig. 1). A capacidade de BSRT para poupar a maior parte do cérebro pode ser importante na redução da perturbação da BHE e, desse modo, reduzir o acesso ao cérebro por agentes de quimioterapia concomitante entregues. O arranjo de feixe não-coplanares relativamente complexo usado por BSRT inevitavelmente resulta em tempos de entrega mais longos do que o tratamento padrão ou IMRT HSRT, mas o potencial de redução de toxicidade tardia pode justificar esse custo para os pacientes HNC selecionados. Se os graus de hipocampo cerebral e radiação de dose-sparing obtidos por HSRT e BSRT são suficientes para resultar na redução da neurotoxicidade tarde e preservação de NCF requer testes em estudos clínicos prospectivos. A capacidade de HSRT e BSRT para preservar NCF pode depender, em parte, as contribuições relativas de radioterapia e quimioterapia para final de neurotoxicidade. No entanto, embora as considerações de dosimetria aqui apresentados dão origem a preocupação em relação NCF resultados para os pacientes tratados usando o padrão -IMRT (quimioterapia) para HNC, não existe actualmente uma escassez de dados clínicos sobre NCF resultados para esses pacientes [24]. Dados adicionais sobre NCF resultados para os pacientes que recebem tratamento HNC padrão moderno são necessários, como um prelúdio para intervencionista estudos testando intervenções NCF-poupadores [24].

Para 7 dos 8 casos NPT re-planejado neste estudo, uma redução significativa da dose do hipocampo foi realizável usando tanto HSRT e BSRT. Ambos os métodos resultou em um encurvamento lateral da dose na extensão superior da PTV e este foi mais pronunciada tipicamente usando HSRT. Para o caso TNP restante não havia sobreposição entre o hipocampo e o PRV PTV (caso 1; Fig. 2). Neste caso, o hipocampo bilateral EQD2 D40% foi reduzida de 33,9 para 24,7 Gy Gy (reduzindo a probabilidade de deficiência NCF 0,98-0,89) para HSRT, e para 17,2 Gy (reduzindo a probabilidade de deficiência NCF a 0,62) para BSRT. Portanto, em situações em que existe uma estreita proximidade entre os hipocampos e da PTV, BSRT parece ser a intervenção de planejamento preferido.

Para os dois casos de SCCUP, as doses para os cavalos-marinhos bilateral para os planos clínicos padrão já estavam suficientemente baixa para resultar em baixas probabilidades de pós-tratamento NCF impairment (PNCT de 0,05 e 0,11 para os casos 9 e 10, respectivamente). A dose bilateral hipocampo foi correlacionado com a distância axial entre a extensão inferior do volume do hipocampo OAR e a extensão superior da PTV. Em ambos os casos SCCUP, dose para o hipocampo resultou principalmente de dispersão, o que significa que não foi possível para o método de planejamento HSRT co-planar para reduzir significativamente a dose do hipocampo, sem comprometer a cobertura de PTV. No entanto, em ambos os casos, BSRT teve êxito na redução da doses do hipocampo, bem como as doses para o cérebro inteiro, tronco cerebral e cerebelo.

Análise dos dados de dosimetria do ensaio PARSPORT tem mostrado que o excesso de fadiga em o braço IMRT está associada com o aumento da dose para a fossa posterior, e especificamente para o cerebelo [6]. Os resultados aqui apresentados mostram que é possível poupar a fossa posterior, incluindo o cerebelo, especialmente usando BSRT. Um ensaio clínico de BSRT para HNC nos permitiria testar a hipótese de que tais reduções da dose é suficiente para resultar em fadiga aguda reduzida. Além disso, esse estudo fornece dados sobre o impacto da BSRT em NCF resultados.

Este estudo centrou-se na geração de planos RT poupadores cerebrais para radioterapia HNC baseada em fótons. Os potenciais benefícios da terapia de feixe de prótons (PBT) para HNC estão actualmente a ser investigado [29]. Devido à dose rápida queda-off para além do pico de Bragg, PBT de intensidade modulada (IMPT) tem potencial de geração de planos de tratamento altamente poupando-cérebro para HNC, e os nossos resultados indicam que uma minoria de pacientes HNC especificamente pode beneficiar IMPT em situações onde o PTV e VRPs do hipocampo se sobrepõem, ou estão em estreita proximidade.

Finalmente, nossos resultados destacam a necessidade para a recolha de dados prospectivos adicionais sobre NCF resultados para populações de pacientes tratados com HNC radical (quimioterapia) -RT. Tais estudos fornecem a justificativa para estudos clínicos subsequentes de manobras, tais como os descritos aqui, para reduzir o impacto da IMRT para HNC em NCF.

Informações de Apoio

S1 Fig. Ilustração do arranjo de feixe não coplanar para um plano BSRT típica, incluindo anterior oblíquo superior e posterior vigas oblíquo inferior.

Combinações de ângulos de pórtico e torções sofá foram escolhidos de tal forma que todas as vigas eram entrega, sem colisão, na Elekta linacs .

doi: 10.1371 /journal.pone.0120141.s001

(TIF)

S2 Fig. % dados EQD2 D40 hipocampo bilaterais para planos padrão clínicos (vermelho), HSRT (verde), e BSRT (azul) sobre o modelo PNCT de NCF após cérebro RT (medidos pelas listas Wechsler de Memória Scale-III do Word recordação tardia em 18 meses pós-RT) de Gondi et al, (2013) [13] para os 8 casos NPT

doi:.. 10.1371 /journal.pone.0120141.s002

(TIF)

S3 Fig. Ilustração do efeito de HSRT da dose para os lóbulos temporais ântero-lateral (painel esquerdo, setas), em relação ao plano clínico padrão (painel central).

BSRT consegue eliminar esse lobo temporal adicional da dose, bem como reduzir ainda mais toda a dose cérebro (painel da direita, setas)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120141.s003

(TIF)

S1 Table. estatísticas dose clínica e objetivos para metas, órgãos de risco (remos), e volumes de planejamento em risco (VRPs)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0120141.s004

(PDF)