Abstract

Fundo

O câncer colorretal (CRC) é o terceiro câncer comum e a quarta principal causa de morte por câncer em todo o mundo. Um único polimorfismo de nucleótido (SNP), rs961253 localizado em 20p12, foi descrito em primeiro lugar, a ser associado com o aumento do risco de CRC em um estudo de associação em todo o genoma; No entanto, estudos de replicação mais recentes produziram resultados controversos.

Metodologia /Principais Achados

Um estudo de caso-controle de base hospitalar na população chinesa foi primeiramente realizada, em seguida, uma meta-análise que combina a estudos atuais e publicados anteriormente foram conduzidos para explorar o efeito real da rs961253 no CRC susceptibilidade. Na população chinesa, incluindo 641 casos e 1037 controles, per-A-alelo conferido um OR de 1,60 (IC 95% = 1,26-2,02) sob aditivo modelo. Na meta-análise incluindo 29859 casos e 29696 controles, per-A-alelo tem uma OR de 1,13 (IC 95% = 1,09-1,18) sob um modelo de efeitos aleatórios devido à heterogeneidade (

P = 0,019

). No entanto, a heterogeneidade pode ser totalmente explicado pela etnia, com o

tau

2

reduzida a 0 depois de incluir etnia no modelo de meta-regressão. Na análise estratificada por etnia, per-A-alelo teve RUP de 1,34 (IC 95% = 1,20-1,50) e 1,11 (IC 95% = 1,08-1,14) para a Ásia e Europa, respectivamente, sem heterogeneidade. modesta influência de cada estudo foi observada na estimativa global na análise de sensibilidade, ea tendência evidente para associação significativa foi observada na análise cumulativa ao longo do tempo, em conjunto, indicando a estabilidade robusta dos resultados atuais.

Conclusões /Significado

os resultados do nosso estudo e meta-análise fornecida evidência sólida de que rs961253 contribuiu significativamente para o risco de CRC tanto em população asiática e europeia

Citation:. Zheng X, Wang L, Zhu Y, Guan Q, Li H, Xiong Z, et al. (2012) As rs961253 SNP em 20p12.3 está associado com Colorectal Cancer Risk: um estudo de caso-controle e uma meta-análise da literatura publicada. PLoS ONE 7 (4): e34625. doi: 10.1371 /journal.pone.0034625

editor: Hirofumi Arakawa, Instituto de Pesquisa Centro Nacional do Câncer, Japão

Recebido: 24 de dezembro de 2011; Aceito: 02 de março de 2012; Publicação: 11 de abril de 2012

Direitos de autor: © 2012 Zheng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China [NSFC-81001275 e 81171878 para XM] ea Fundação Tung Fok Ying para Jovens Professores nas instituições de ensino superior de China (131,038) para XM Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CCR) é a terceira doença maligna comum e a quarta principal causa de mortalidade por câncer no mundo, com mais de 1,2 milhões de incidências em todo o mundo a cada ano e cerca de 630.000 mortes por ano CRC [1]. CRC é uma característica complexa influenciada por fatores genéticos e ambientais e suas interações. Análise do fenótipo em concordância gémeos reflectiu a forte componente genética para o desenvolvimento de CRC [2], que é responsável para ~ 35% de todos CRC. No entanto, mutações germinativas de alto risco em alguns genes, tais como

APC

, o reparo incompatível (

MMR

) genes,

SMAD4

, e

BMPR1A

, explicado 5% de um total de CRC [3]. As crescentes evidências de estudos epidemiológicos invocou o paradigma doença alelo-comum comum no CRC. Recentes estudos de associação do genoma (GWA) validaram esta hipótese e implicados vários polimorfismos comuns de nucleotídeo único (SNPs) que contribuem para CRC susceptibilidade [4] – [12]. Entre estes SNPs, rs961253 (20p12.3), localizado na proximidade do gene de proteína morfogenética óssea 2 (

BMP2

), foi primeiramente identificado por Houlston et ai. a ser significativamente associada com o risco CRC na meta-análise de dois GWAS que compreende 6780 casos e 6843 controles [5]. BMP2, como um elemento-chave de factor de crescimento transformante-beta (TGF-β) super família, foi mostrado para inibir o crescimento de células epiteliais do cólon e promovem a apoptose e envolvem assim criticamente no desenvolvimento de CRC [13]. No entanto, nos estudos mais replicação resultados têm sido inconsistentes [14], [15]. Em parte, a dificuldade de replicação ocorre potencialmente devido ao efeito modesto deste SNP, com odds ratio (OR) de 1,12 relatado para o alelo menor; Assim, pequenos estudos de associação genética têm uma falta de força e poder deixar de replicar essa associação. Além disso, devido aos fenômenos “maldição do vencedor” ou às variante da doença é normalmente superestimados no estudo inicial positivo, o tamanho da amostra necessária de estudo de replicação seria subestimada se com base na relatado inicialmente OR, em seguida, a replicação seria fraca potência e possivelmente falha [16]. No entanto, a meta-análise, uma ferramenta estatística para pentear dados através de estudos, é poderoso para esclarecer resultados inconsistentes em estudos de associação genética devido ao seu aumento exponencial do tamanho da amostra [17]. Portanto, neste estudo, foi realizada uma meta-análise, combinando os resultados de literatura publicada e nosso estudo de caso-controle aqui realizado em uma população chinesa, para fornecer uma estimativa mais precisa da associação entre rs961253 e risco de CRC.

Materiais e Métodos

população do estudo

Um total de 641 casos incidentes de CRC e 1037 controles foram recrutados entre 2009 e 2011 a partir de Tongji Hospital da Universidade Huazhong da Ciência e Tecnologia (HUST), Wuhan, China. Todos os indivíduos eram independentes chineses Han étnicas na região Wuhan. Casos foram histológico confirmado com CRC primária e não tinham recebido tratamento prévio à recolha de amostras de sangue. Controles eram indivíduos sem câncer selecionados aleatoriamente a partir de um programa de check-up de saúde no mesmo hospital no mesmo período que os casos foram inscritos. Os controles foram frequency-combinados para casos por idade (± 5 anos) e gênero. No recrutamento, uma amostra de sangue periférico 5-ml foi coletado de cada indivíduo depois foi obtido consentimento informado por escrito. Este estudo foi aprovado pelos conselhos de Revisão Institucional de Tongji Hospital de HUST.

A genotipagem

DNA genômico foi extraído de 5 mL da amostra de sangue periférico usando o Relax Gene Sangue DNA Sistema DP319-02 (Tiangen, Pequim, China) de acordo com as instruções do fabricante. Os genótipos de SNP rs961253 foi determinada pelo TaqMan SNP Genotyping Assay (Applied Biosystems, cidade Foster, CA) usando o rápido Real-Time PCR System 7900HT (Applied Biosystems, cidade Foster, CA). Para controle de qualidade, 5% das amostras duplicadas foram selecionados aleatoriamente para avaliar a reprodutibilidade, com uma taxa de concordância de 100%.

Análise Estatística

O

χ

2

teste, teste exato de Fisher, e

t

teste foram aplicadas às diferenças estimadas na distribuição das características demográficas e genótipos entre casos e controles, se for caso disso. Hardy-Weinberg (HWE) foi avaliada pelo goodness-of-fit χ

2Test para os genótipos do grupo de controle. Sob modelo de regressão logística multivariada, a OR genotípica e seu IC 95% foram calculados após o ajuste para idade e sexo, com a referência do homozigoto comum. Para evitar os pressupostos dos modelos genéticos, aditivo e modelo dominante para rs961253 no associado com CRC também foram analisados. Todos acima análise estatística foram realizadas no V12.0 SPSS.

Meta-análise de rs961253 em associação com CRC risco

Para confirmar o envolvimento de rs961253 no CRC susceptibilidade, uma meta-análise combinando estudos publicados e nosso estudo de caso-controle foi realizado. Foram pesquisados ​​os todas as publicações atualizadas a outubro de 2011 a partir do PubMed, EMBASE, e bases de dados ISI Web of Science, sem restrição de idioma, usando a estratégia de pesquisa com base em ‘rs961253, BMP-2 ou 20p12.3’ os termos em combinação com ‘neoplasmor Colorectal câncer colorretal’. Referências listadas em artigos recuperados foram também verificados para informações em falta. Os critérios de inclusão foram: (1) caso-controle ou estudo caso-controle aninhado avaliar a associação entre o risco de CRC rs961253and; (2) que fornecem dados para o cálculo de odds ratio genotípica (RUP) com os correspondentes 95% de intervalo de confiança (IC 95%); (3) genótipos nos controles estarem em Hardy-Weinberg (

P Art 0,01). Foram excluídos os estudos com animais, revisões, simplesmente comentários e relatos de casos. Estudo sobreposição com outros estudos devem ser eliminados, e aquele com maior tamanho da amostra foi selecionada. . Se mais de uma população geográfica ou étnica foram incluídos em um relatório, cada população foi considerada separadamente

Os dados a seguir foram extraídos de cada estudo: Nome do primeiro autor, ano de publicação, desenho do estudo, localização geográfica ou etnia da população do estudo, fonte de controle, tamanho da amostra, método de genotipagem, a taxa de masculino /feminino, com idade média de frequências de genótipos em casos e controles. Hardy-Weinberg nos controles foi estimada novamente na meta-análise do χ

2 teste goodness-of-fit (

P Art 0,01). frequência combinada de o alelo em várias populações étnicas foi estimada utilizando o método de variância inversa anteriormente descrito por Thakkinstian et al. [18] .ORs e ICs de 95% como as métricas de tamanho do efeito foram recalculadas para os genótipos AA contra CC e CA contra o CC. Um modelo genético dominante foi assumida para o rs961253, e um aditivo “per-alelo” também foi considerada modelo. O per-alelo OU do alelo A foi estimada através da atribuição de pontuação de 0, 1 e 2 para os genótipos CC, CA, e AA, respectivamente, e calculando RUP por unidades de marcar pelo modelo de regressão logística. heterogeneidade entre os estudos em todas as comparações elegíveis foi estimado pelo Cochran do

Q

estatística e

I

2

métrica. A heterogeneidade foi considerado significativo em

P Art 0,10 para a estatística Q [19]. Para o

I

foram utilizados 2

, os seguintes pontos de corte métricas:

I

2

= 0-25%, sem heterogeneidade;

I

2

= 25-50%, a heterogeneidade moderada;

I

2

= 50-75%, grande heterogeneidade;

I

2

= 75-100%, extrema heterogeneidade [20]. Um modelo de efeitos fixo, utilizando o método de Mantel-Haenszel [21], foi aplicada a dados do pool de estudos, quando a heterogeneidade foi insignificante com base em

P Compra de estatística Q superior a 0,1; Caso contrário, um modelo de efeitos aleatórios, usando DerSimonian e método Laird [22], foi aplicado. Para explorar fontes de heterogeneidade entre os estudos, foi utilizado um modelo de meta-regressão [23]. As características pré-estabelecidas para a avaliação de fontes de heterogeneidade foram: etnia da população (asiática e europeia), fonte de controlo (populacional e hospitalar controles baseados), tipo de estudo (estudos de replicação e GWA), tamanho da amostra (≤2000 e 2000 indivíduos) e método de genotipagem (high-throughput e ensaios de baixo rendimento). A análise estratificada foi então realizado, de acordo com as potenciais fontes de heterogeneidade relatados por análise de meta-regressão. A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a influência de cada estudo sobre estimativa global [24]. análise cumulativa foi realizada pela variedade de horários de publicação [25]. viés de publicação foi avaliada pelo gráfico de funil [26], o teste de Egger [27], e a guarnição e o método [28], que estima o número e os resultados dos estudos potencialmente perdidos resultantes de viés de publicação preencher. Todas as análises estatísticas foram realizadas no STATA V11.0, e todos

valores P Quais são bicaudais com um nível significativo de 0,05.

Resultados

Estudo de caso-controle resultados

As características da população.

Um total de 641 casos incidentes de câncer colorretal e 1037 controles pareados por frequência foram incluídos neste estudo. Como mostrado na Tabela 1, os machos foram 59,9% nos casos em comparação com 59,1% entre os controles. A idade média foi 56,31 anos (± 12,59) para casos e de 57,24 anos (± 10,86) para controles. Não houve diferença significativa na distribuição do sexo (

P

= 0,748) e idade (

P

= 0,119) entre caso e grupo controle.

Análise de associação .

a Tabela 2 mostra a distribuição de genótipos rs961253 em casos e controles. Genótipos nos controles estavam de acordo com Hardy-Weinberg (

P

= 0,277). foi observada diferença significativa na distribuição dos genótipos entre os casos e controles (

χ

2

= 16,33,

P Art 0,001). No modelo de regressão multivariada, os portadores do genótipo CA mostrou um aumento de risco significativo CRC, em comparação com os portadores do genótipo CC (OR = 1,56, 95% CI = 1,21-2,01). Devido à baixa freqüência do genótipo AA nesta população de estudo, um modelo dominante era realizar, através da combinação do AA com a CA em um porta-A (AA mais CA) do grupo, para aumentar o poder estatístico para estimar o risco de CRC. Verificou-se que os portadores A têm um OR de 1,61 em comparação com os portadores do genótipo CC (IC de 95% = 1,25-2,06). Além disso, aumentou significativamente o risco de CRC também foi encontrada em aditivo modelo, com per-A-alelo OR de 1,60 (IC 95% = 1,26-2,02).

Resultados de análise de Meta

características do estudo.

Conforme mostrado na Figura S1, 8 relatórios foram julgados para caber preliminarmente os critérios de inclusão. Após avaliação detalhada, 2 relatórios com dados incompletos foram removidos após entrar em contato com os autores por e-mail [29], [30]. 3 relatórios partilhavam a mesma amostra [5], [31], [32], dos quais, Tomlinson et al. [32] foi selecionado devido à maior amostra, embora Houlston et al. foi o primeiro a sugerir a associação de rs961253 [5]. Finalmente, 4 relatórios além de nosso estudo de caso-controle, compreendendo 17 estudos de 29859 casos e 29696 controles foram incluídos nesta meta-análise [14], [15], [32], [33]. Entre estes, 14 estudos foram conduzidos em Europeu e 3 em asiática (Tabela S1). Genótipos de rs961253 nos controles conformados com Hardy-Weinberg para todos os estudos incluídos (

P Art 0,01)..

Frequência de alelo de risco na população de controlo

Houve heterogeneidade significativa no grupo europeu (

P Compra de heterogeneidade 0,001,

I

2

= 71,1%). A frequência reunidas do alelo A foi de 35,4% (IC 95% = 34,6% -36,2%) nos controles europeus sob modelo de efeitos aleatórios, o que foi significativamente maior do que a de 8,1% nos controles asiáticos, sem heterogeneidade (IC 95% = 7,5 % -8,6%,

P Compra de heterogeneidade = 0,449;.. Figura S2)

meta-análise geral da rs961253 no associado com CRC

no modelo genotípica, aumento significativo risco de CRC foi observado para a CA contra o CC (OR = 1,14, 95% CI = 1,10-1,18; Tabela 3) sob o modelo de efeitos fixos (

P Compra de heterogeneidade = 0,167). A heterogeneidade marginal foi observada no contra AA CC (

P

para heterogeneidade = 0,102), bem como no modelo dominante (

P

para heterogeneidade = 0,099), enquanto que uma heterogeneidade significativa foi encontrada em aditivo modelo (

P Compra de heterogeneidade = 0,019). Por isso, foi aplicado modelo de efeitos aleatórios para a genotípica AA, modelos dominantes e aditivos, e todos esses modelos genéticos conferido aumento significativo do risco de CRC, com RUP de 1,25 (IC 95% = 1,16-1,34), 1,17 (95% CI = 1,12-1,22) e 1,13 (IC 95% = 1,09-1,18), respectivamente.

análise de regressão Meta e análise estratificada.

Para explorar fontes potenciais de entre- estudo heterogeneidade sob aditivo modelo, foi realizada análise de meta-regressão. Uma regressão vazio foi primeiramente executado para estimar o valor da linha de base para a

tau

2

(

tau

2

= 0,0019) e, em seguida, um modelo univariado série foi realizada pela adição única co-variáveis, incluindo a etnia da população, fonte de controle, tipo de estudo, tamanho da amostra e método de genotipagem. Na análise univariada, o modelo incluindo etnia reduziu o

tau

2

valor para 0, eo ajustado

R

2

valor foi de 100% (

P

= 0,004), sugerindo etnia poderia totalmente explicado a heterogeneidade entre os estudos no aditivo modelo. A análise estratificada por etnia foi ainda realizada. Na população europeia, todos os modelos genéticos mostraram nenhuma evidência de heterogeneidade (

P Compra de heterogeneidade 0,1,

I

2

= 0), e apresentar aumento significativo do risco de CRC, com RUP de 1,12 (IC de 95% = 1,08-1,16), 1,23 (IC de 95% = 1,17-1,30), (IC 95% = 1,10-1,18) 1,14, e 1,11 (IC de 95% = 1,08-1,14) para o genótipo CA contra CC, AA contra o CC, e os modelos dominantes e aditivos, respectivamente. Na população asiática, apenas o modelo genotípica de AA contra o CC mostrou heterogeneidade significativa (

P Compra de heterogeneidade = 0,012,

I

2

= 77,2%). Todos os modelos genéticos apresentou aumento significativo do risco de CRC, excepto para o AA contra CC (Tabela 3). Além disso, maior efeito da Uma variante foi visto em asiáticos do que no europeu.

Análise de sensibilidade.

Desde heterogeneidade significativa entre os estudos foi observado para o modelo aditivo, foi realizada uma análise de sensibilidade para avaliar o efeito de cada estudo sobre a estimativa combinada sob um modelo de efeito aleatório. Como mostrado na Tabela 4, uma série de pool ou com 95% CI produzida repetidamente após a remoção de cada estudo particular continuamente exceder 1,0, e o pool ou foi semelhante antes e após a exclusão de cada estudo. Similarmente resultados foram observados para outros modelos genéticos que nenhum estudo alterar significativamente as RUP agrupados, indicando a estabilidade robusta dos resultados atuais.

meta-análise cumulativa.

análise cumulativa de a associação de rs961253 com CRC foi realizado através da variedade de estudos pelo tempo de publicação. Como mostrado na Figura 1, inclinações para associação significativa foram evidentes ao longo do tempo, em todos os modelos genéticos. Além disso, os IC 95% tornaram-se cada vez mais estreito com cada acumulação de mais dados, o que sugere a precisão das estimativas foi progressivamente impulsionada pela contínua adição de mais amostras

(A) da CA contra o CC.; (B) a AA contra o CC; (C) o modelo dominante; (D), o modelo aditivo.

O viés de publicação.

Tal como reflectido pelo gráfico de funil e o teste de Egger, não houve viés de publicação nos modelos genotípicas de CA contra CC e AA contra o CC e o modelo dominante (

P Compra de teste de Egger = 0,269, 0,198 e 0,187, respectivamente), enquanto que um viés de publicação marginalmente significativa foi observada em aditivo modelo (

P Compra de teste de Egger = 0,047). Em seguida, um método guarnição-and-fill foi executado sob modelo de efeitos aleatórios. No entanto, nenhum corte foi realizado e estimativa combinada manteve-se inalterada, indicando nosso resultado foi estatisticamente robusta.

Discussão

Neste estudo, verificou-se uma associação significativa entre rs961253 e câncer colorretal na população chinesa . Além disso, os seguintes dados de agrupamento de meta-análise do atual e 16 estudos publicados anteriormente indicado associação significativa de rs961253 com CRC sob modelos genotípica, dominantes e aditivos. Análise cumulativa confirmou ainda a associação significativa, que mostra o efeito da variante tornou-se progressivamente significativa com cada acumulação de mais dados ao longo do tempo. Para melhor nosso conhecimento, esta meta-análise, em primeiro lugar combinado publicou estudos GWA e estudos de replicação para refletir um efeito de precisão de rs961253 sobre o risco CRC.

rs961253 está localizado na 20p12.3, uma região desprovida de genes ou prevista transcritos que codificam proteínas. No entanto, BMP2 mapeia 342 kb telomérica para esse locus [5], que é um dos iniciadores da BMP sinalização através da ligação aos seus receptores correspondentes. sinalização de BMP pode suprimir a via Wnt para assegurar um controlo equilibrado de auto-renovação das células estaminais intestinal [34]. Conforme reflectido por estudos anteriores, as mutações de BMP via têm sido descritos na polipose juvenil [35], um síndroma hereditária que predispõe para CRC. Recentemente, o papel da supressão do tumor a sinalização de BMP foi estabelecida, e a via de BMP foi inactivado em até 70% de CRC esporádica [36]. Considerando todas essas informações, embora nenhum relatório função foi relativa ao rs961253, tem-se especulado que este lugar pode alterar a transdução de sinalização BMP pelo efeito sobre BMP2 e, portanto, afetar CRC incidência [37]. No entanto, após o primeiro estudo GWA relativa rs961253, as repetições de acompanhamento têm produzido resultados inconsistentes.

Neste estudo, os nossos dados na população chinesa indicou que aumento do risco foi significativamente associada com o genótipo CA em comparação com o genótipo CC e relação significativa semelhante mantido no âmbito dos modelos dominantes e aditivos. Para o genótipo AA, devido à baixa frequência nesta população, não conseguimos estimar seu efeito preciso. A seguinte meta-análise, incluindo 29859 casos e 29696 controles, desde uma potência de 100% para estimar a associação entre rs961253 e CRC. Os resultados indicaram que todos os modelos genéticos conferido aumento significativo do risco de CRC. No entanto, embora não houvesse evidência óbvia de heterogeneidade entre os estudos para os modelos aditivos, a heterogeneidade tinha sido totalmente explicado pela etnia da população do estudo de acordo com o resultado da análise de meta-regressão. Em seguida, foi realizada análise estratificada por etnia. Na população europeia, a heterogeneidade foi removido, e todos os modelos genéticos do alelo Uma variante ainda foram significativamente associados com risco aumentado, enquanto que todos os modelos genéticos na Ásia também conferiu maior risco, sem evidências de heterogeneidade, exceto para o modelo de AA genotípica. Depois de comparar relação masculino /feminino, idade e MAF do alelo de risco significa, não houve constatação significativa entre asiáticos e europeus, exceto MAF do alelo de risco. Portanto, a variação do efeito genotípica AA entre asiática Europeu e pode atribuir a origem étnica diferente caracterizado pela diferença de frequência de alelos, com agrupada A freqüências alélicas de 35,4% nos países europeus e de 8,1% na Ásia. Além disso, as RUP de modelos genéticos na Ásia foram maiores do que aqueles no Europeu. Em consideração a relação inversa entre a frequência de alelos e tamanho do efeito com base em seleção purificadora [38], foi proposto que a variante rs961253 pode ter efeito maior na Ásia do que europeu.

Etnia reflectiu-se também como a origem principal do heterogeneidade na análise de sensibilidade, mostrando que grau de heterogeneidade foi reduzida após a exclusão do estudo único no asiático. Além disso, nenhum estudo influenciou as RUP globais qualitativamente para todos os modelos genéticos, sugerindo a alta estabilidade dos resultados atuais. A análise cumulativa previsto um apoio adicional aos resultados atuais, indicando que a acumulação de mais dados ao longo do tempo, a precisão das estimativas foi continuamente reforçada e tendência para a associação significativa foi cada vez mais evidente. viés de publicação também foi exaustivamente avaliada neste estudo. Não há evidência de viés de publicação foi encontrado em todos os modelos genéticos, exceto para o modelo aditivo que se reflecte na trama funil e teste de Egger. Nós aplicado outro método guarnição-and-fill para ajustar o viés de publicação. No entanto, o resultado mostrou que a meta-análise com ou sem o método de guarnição-e-enchimento não desenhar diferente estimativa de efeito. Tomados em conjunto, os resultados desta meta-análise são sólidos e confiáveis.

Apesar da força clara do estudo produzindo energia suficiente, algumas limitações devem ser abordadas. CRC é uma característica complexa causada por fatores genéticos e ambientais; no entanto, falta de dados do ambiente limitado a nossa avaliação mais aprofundada de interação gene-ambiente. Embora associação entre rs961253 e CRC foi confirmada neste estudo, se este SNP é causal permaneceu incerto.

Em conclusão, os resultados do nosso estudo na população chinesa e meta-análise combinando etnia diferente, desde a mais descrição precisa do papel de rs961253 em CRC susceptibilidade, o que sugere que a variante de rs961253 foi associada a maior risco de CRC, e a variante pode produziu efeito maior em asiáticos do que os europeus. No entanto, bem-mapeamento da região 20p12.3 ou análise função deve ser aplicada para identificar variante causal.

Informações de Apoio

Figura S1. gráfico

Fluxo de seleção do estudo.

doi: 10.1371 /journal.pone.0034625.s001

(TIF)

Figura S2.

frequência agrupada do alelo nos controlos europeus e asiáticos.

doi: 10.1371 /journal.pone.0034625.s002

(TIF)

Tabela S1.

As características dos estudos incluídos na meta-análise para a associação de rs961253 com CRC.

doi: 10.1371 /journal.pone.0034625.s003

(DOC)

Checklist S1. Lista de verificação

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0034625.s004

(DOC)