Abstract

Fundo

câncer de nasofaringe (NPC) é endêmica entre as populações chineses no Sudeste Asiático. No entanto, os resultados de pacientes NPC não-chineses em Cingapura não são bem relatado.

Objectivo

Para determinar se não chinesa pacientes NPC têm um prognóstico diferente e analisar os resultados clínicos dos doentes com NPC em uma sociedade multi-étnica.

Métodos

revisão retrospectiva de 558 doentes com NPC tratados em um único hospital terciário académico de 2002 a 2012. sobrevivência e recorrência taxas foram analisados ​​e fatores preditivos identificados utilizando o método de Kaplan-Meier e modelo de regressão de Cox.

resultados

a nossa coorte composta por 409 homens (73,3%) e 149 do sexo feminino (26,7%), com uma idade média de 52 anos. Havia 476 chinês (85,3%), 57 malaios (10,2%), e 25 de outros grupos étnicos (4,5%). pacientes não-chineses eram mais propensos a ser associado com a doença nodal avançado na apresentação inicial (p = 0,049), em comparação com os chineses. No entanto, não houve diferenças estatísticas na sua sobrevida global (OS) ou a sobrevivência doença específica (DSS) (p = 0,934 e p = 0,857, respectivamente). O 3-ano e 5 anos SO coorte e taxas de DSS foram 79,3%, 70,7%, e 83,2%, 77,4%, respectivamente. A idade avançada (p 0,001), doença N2 (p = 0,036), doença N3 (p 0,001), e doença metastática (p 0,001) na apresentação foram independentemente associados com a sobrevida global pobres. doença N2 (p = 0,032), doença N3 (p 0,001), e doença metastática (p 0,001) também foram associados de forma independente com a má DSS. Há fatores preditivos foram associados com recorrência loco-regional após o tratamento definitivo. A idade avançada (p = 0,044), doença N2 (p = 0,033) e doença N3 (p 0,001) foram independentemente associados com recidiva distante

Conclusão

Em uma sociedade multi-étnica em. Singapura, não-chineses são mais propensos a apresentar com a doença nodal avançado. Este, porém, não se traduziu em resultados de sobrevivência mais pobres. Pacientes idosos com N2 ou doença N3 estão associados a um maior risco de recidiva distante e sobrevida global pobres

Citation:. Mak HW, Lee SH, Chee J, Tham I, Goh BC, Chao SS, et al. (2015) Resultados Clínicos entre os pacientes com câncer de nasofaringe em uma sociedade multi-étnica em Singapura. PLoS ONE 10 (5): e0126108. doi: 10.1371 /journal.pone.0126108

Editor do Academic: Chang-Qing Gao, Centro Universitário do Sul, CHINA

Recebido: 26 de novembro de 2014; Aceito: 29 de março de 2015; Publicado em: 12 de maio de 2015

Direitos de autor: © 2015 Mak et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes são representados dentro do papel. dados em nível de participantes é restrito por razões éticas pelo Comitê Nacional Healthcare Group Instituição de acesso a dados e pedidos de conjuntos de dados mínimos pode ser direcionado para [email protected]

Financiamento:. A publicação é financiada pelo clínico Cientista Unit, Universidade Nacional de Cingapura. O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cancro da nasofaringe é endêmica na Ásia Oriental e do Sudeste Asiático [1, 2]. Em Cingapura, é o 8

th câncer mais comum no sexo masculino, com uma incidência idade-padronizada de 9,5 por 100.000 por ano [3]. Isto está em contraste com os Estados Unidos e no resto do mundo, com menos de 1 caso por 100000 por ano [4]. As diferenças étnicas na sua etiologia e apresentação têm sido descritas. O carcinoma de células escamosas queratinizado (OMS tipo 1) é mais comum entre os caucasianos em populações ocidentais, enquanto a variante indiferenciada associada ao EBV (OMS Tipo 2b) é visto predominantemente entre os chineses que vivem no sul da China, Hong Kong, Taiwan e Singapura [4 -6]. Dada a sua natureza radiossensível, quimio-radioterapia é a base do tratamento [7-10] com taxas favoráveis ​​de sobrevida global em 5 anos de 75% a 83% [11, 12]. No entanto, a doença recorrente após quimio-radioterapia definitiva ocorre em aproximadamente 10-15% dos pacientes com metástases distantes contribuindo para um mau resultado nestes pacientes [13, 14].

A epidemiologia e sobrevivência resultados de carcinoma da nasofaringe ( NPC) são bem descritas em populações chinesas. No entanto, na sociedade multi-étnica de Singapura, a epidemiologia e os fatores de risco para a recorrência loco-regional e sobrevida dos pacientes NPC não-chineses não são bem descritos. Especificamente, se os pacientes não chineses constituem uma população distinta com um resultado clínico diferente é desconhecido. Portanto, o objetivo deste estudo é determinar se os pacientes NPC não-chineses têm um resultado clínico diferente. O nosso objectivo secundário é o de identificar fatores preditivos de sobrevida e recorrência dos doentes com NPC em uma população multi-étnica do paciente em Cingapura.

Materiais e Métodos

Uma revisão retrospectiva de registos clínicos foi realizada e foram identificados 586 pacientes NPC diagnosticados no Hospital da Universidade Nacional, Cingapura entre janeiro de 2002 e outubro de 2012. Todos os pacientes que foram tratados e com os dados de acompanhamento foram incluídos. Vinte e oito (4,8%) pacientes foram excluídos por não iniciar ou tratamento completo no nosso centro, deixando 558 (95,2%) pacientes para análises. Pacientes ‘follow-up foi avaliada até dezembro de 2013. Todas as informações sobre dados demográficos do paciente foram obtidos através de prontuários clínicos dos pacientes, com a aprovação da nossa revisão institucional bordo local (Grupo Nacional de Saúde Comitê de Ética em Singapura; código de aprovação 00418-AMD0002). registros do paciente e as informações relevantes foram anônimas e desclassificada antes da análise.

Doença diagnóstico, estadiamento e tratamento

Todos os pacientes foram inicialmente avaliados com história e exame físico. O diagnóstico da doença foi confirmado histologicamente por biópsia de qualquer nasofaringe ou de seus locais de metástases. Todos os pacientes foram encenadas de acordo com a Comissão Americana conjunta sobre Câncer (AJCC) 7

th critérios edição [15]. A extensão da doença local foi determinada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) do espaço pós-nasal e pescoço. Avaliação de metástases à distância foi realizado usando uma combinação de CT-tórax e abdômen e osso varredura, ou com uma emissão de corpo inteiro de positrões tomografia computadorizada única por tomografia (PET-TC).

Em nossa instituição, todos doentes com NPC recém-diagnosticados foram apresentados no quadro de câncer de cabeça e pescoço multi-disciplinar que compreende otorrinolaringologistas, radiação e médicos oncologistas, radiologistas e patologistas. O protocolo de tratamento padrão em nossa instituição durante o período de estudo foi de administrar radioterapia isolada para estágio inicial da doença (fase I e II), com a adição de quimioterapia concomitante para a fase final (fase III, IVA e IVB) doença. 3-D radioterapia conformacional (CRT 3-D) ou a radioterapia de intensidade modulada (IMRT) foram as técnicas de radioterapia primárias administrados com IMRT sendo o padrão de tratamento por radioterapia de 2006. quimioterapia baseada em platina juntamente com 5-fluorouracilo (5-FU) foi o regime de quimioterapia primária com um pequeno grupo da fase IV pacientes submetidos a quimioterapia neo-adjuvante como um protocolo de ensaio.

Classificação da raça

Para este estudo, etnia ou raça foi determinada por pacientes ‘ registros de identidade nacional e recuperados a partir de registros de registros hospitalares. Como os chineses composta a maioria das etnias, os pacientes não-chineses foram agrupados em conjunto para fins de análises.

Métodos Estatísticos

Nós definimos o ponto de partida de todos os eventos como a data do diagnóstico da doença e os tempos para os seguintes parâmetros de avaliação foram determinados em meses: sobrevida específica da doença (DSS-morte devido a NPC ou complicações do tratamento), a sobrevida global (oS-morte por qualquer causa), a recorrência loco-regional (doença LRR-recorrente na nasofaringe ou pescoço) e insuficiência distante (recorrência DF-metastático). Mortes por doenças intercorrentes, casos ‘legistas, ou causas desconhecidas foram considerados censorings para OS. Para a determinação dos 3 anos e 5 anos OS e DSS, apenas os pacientes com 3 anos e 5 anos de acompanhamento foram considerados, respectivamente. Na avaliação de recorrência da doença, apenas os pacientes com doença não-metastático que receberam tratamento definitivo com intenção curativa foram considerados para análise.

Os testes estatísticos foram realizados usando o IBM SPSS (IBM SPSS Statistics para Windows, versão 20.0. Armonk , NY: IBM Corp.). Análises univariadas foram realizadas utilizando qui-quadrado; qui-quadrado ordinais foram utilizados para avaliar a linearidade nas variáveis ​​ordinais. Os tempos de sobrevivência foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças foram comparados por meio de testes de log-rank. análises multivariadas foram realizadas utilizando o modelo de regressão de risco Cox. Um valor de p inferior a 0,05 foi utilizado para indicar significância estatística em todos os testes.

Resultados

doentes e da doença Características

A média de idade no momento do diagnóstico foi de 51,8 (intervalo 14-94). Havia 409 (73,3%) do sexo masculino e 149 do sexo feminino (26,7%). A distribuição de etnia foi: 476 Chinês (85,3%), 57 malaios (10,2%), e 25 de outros grupos étnicos (4,5%). Os doentes de outras etnias incluem Indian (6, 1,1%), Caucasiano (2, 0,4%), Quênia (1, 0,2%) e outros de etnias mistas (16, 2,9%). A maioria destes cancros foram a OMS variante não queratinizante indiferenciado tipo 2b (95,5%), enquanto a OMS variante tipo 2a (queratinizante indiferenciada) e da OMS tipo 1 variante (carcinoma de células escamosas) compreendeu o restante 2,5% e 1,3% do nosso paciente coorte respectivamente. Não fomos capazes de recuperar os relatórios histológicos de 4 (0,7%) pacientes, embora os registros clínicos de diagnóstico e tratamento de NPC foram evidentes nestes pacientes. A duração média do acompanhamento foi de 41 meses.

Nossos dados demográficos do paciente e distribuição de estadiamento AJCC estão resumidos na Tabela 1. Em pacientes com doença M1 no momento do diagnóstico, o local mais comum de metástases foi óssea (34/53 , 64,2%), seguido de pulmão (20/53, 37,7%) e fígado (15/53, 28,3%). Outros locais foram responsáveis ​​por 13,2% (7/53). Estes incluem olho (1), gânglios linfáticos celíacos /gástricas (1), medula óssea (1), gânglios linfáticos peritoneais /mediastinais (1), gânglios linfáticos aortopulmonares (1), baço (1) e glândulas supra-renais (1).

diferenças étnicas

Na análise univariada, os pacientes de etnia não-chinês eram mais propensos a ser associado com a doença nodal superior (p = 0,049), em comparação com os de etnia chinesa. Em termos de idade, sexo, histologia, estágio AJCC e classificação T, não houve diferença significativa entre chineses e não chineses. Dado que a coorte foram malaios predominante não-chinês (57/82, 69,5%), efectuou-se uma sub-análise de comparação. Da mesma forma, malaios eram mais propensos a apresentar com um estágio mais elevado AJCC no momento do diagnóstico (p = 0,015), maior doença T e N (p = 0,033 e p = 0,016, respectivamente). A Tabela 2 resume estas características.

geral e doença específica sobrevivência

O 3 anos e 5 anos de sobrevida global (OS) taxas de nossa coorte foram 79,3% e 69,9%, enquanto a sobrevida específica da doença (DSS) taxas foram 82,8% e 70,3%, respectivamente. A média OS foi de 96,1 meses (IC95% 91,1-101,1), enquanto a média DSS foi 106,6 meses (IC 95% 102,0-111,3). As curvas de sobrevivência para OS e DSS são mostrados na Fig 1A e 1B. O 3 anos e 5 anos OS para pacientes não-metastáticos que receberam tratamento com intenção curativa foi de 84,6% e 74,7%, respectivamente, enquanto que 3 anos e 5 anos DSS foi de 88,3% e 81,5%, respectivamente.

(A) A sobrevida global. (B) a sobrevivência específica da doença. O sistema operacional de cinco anos e DSS para pacientes chineses e não chineses foram 69,5% e 76,6%, 72,9% e 77,1%, respectivamente, sem diferenças significativas entre os dois grupos (p = 0,934 ep = 0,857, respectivamente). Da mesma forma, não houve diferença no sistema operacional ou DSS entre os chineses e malaios. (P = 0,640 e p = 0,898, respectivamente). Estes resultados estão resumidos na Tabela 3, e estão representados pelas curvas de sobrevivência na Fig 2A e 2B.

(A) A sobrevivência global. (B) a sobrevivência específica da doença

fatores preditivos de sobrevida global e doença específica sobrevivência

Na análise univariada, a idade avançada (p 0,001)., Maior a classificação T (p 0,001), maior classificação de N (p 0,001), e doença metastática na apresentação (p 0,001) foram encontrados para ser significativamente associada com mau OS, enquanto os pacientes com idade avançada (p = 0,009), doença metastática na apresentação (p 0,001) e uma doença superior T e N (p = 0,015 e p 0,001, respectivamente) foram associadas com um mau DSS. Estes resultados estão resumidos na Tabela 4. Entre os pacientes não-chineses, a presença de metástases à distância foi o único fator associado a uma sobrevida específica pior sobrevida global ea doença.

Na análise multivariada, a idade foi significativamente associada com pior OS (Hazard Ratio = 1.028 para cada ano adicional, p 0,001, IC 95% 1,013-1,044). Entre os factores, doença de N2 (HR 1,75, p = 0,036, IC de 95% 1,04-2,96), doença N3 (HR 2,99, p 0,001, IC de 95% 1,69-5,27) e doença metastática na apresentação (HR 5,54, p 0,001, IC 95% 3,59-8,57) foram independentemente associados com a má OS. fatores independentes associados com DSS mais pobres foram doença N2 (HR 2,13, p = 0,032, IC 95% 1,07-4,24), doença N3 (HR 3,75, p 0,001, IC 95% 1,79-7,88) e doença metastática (HR 8,70, p . 0,001, IC 95% 5,30-14,27) na apresentação

Os OS médios e DSS para pacientes com doença metastática foi de 28,2 meses (IC 95% 19,3-37,1), e 31,2 meses (IC 95% 20.9- 41,6), respectivamente, enquanto as oS médios e DSS para pacientes com doença N3 não metastático foi de 74,2 meses (IC95% 59,2-89,2) e 85,6 (IC 95% 71,1-100,8) meses, respectivamente. A Tabela 5 resume os resultados da análise multivariada dos fatores associados com o OS mais pobres e DSS.

Loco-Regional Recorrência e Insuficiência Distante

Quinhentos e cinco (505) pacientes foram submetidos terapia definitiva e foram considerados para a análise de recorrência da doença. Com uma duração mediana de acompanhamento de 46 meses, 93 pacientes (18,4%) tiveram recorrência loco-regional (LRR) e 84 (16,6%) falha distante (DF). O tempo médio para LRR ou DF foi de 18,0 (95% CI 14,782-21,218) e 14,6 (95% CI 10,831-18,436) meses, respectivamente. Os pacientes que desenvolveram recorrência loco-regional sofreu resgate cirúrgico (nasopharyngectomy ou esvaziamento cervical), quando apropriado. Pacientes com LRR tiveram uma sobrevivência média de 83 meses (IC 95% 63,498-102,502) em comparação com 34,7 meses em pacientes com DF (IC 95% 27,413-41,987, p 0,001).

fatores preditivos para Loco- a recorrência regional e falha Distante

Na análise univariada e multivariada, não houve fatores de risco associados a LRR. Etnia não foi um fator de risco para o desenvolvimento de LRR. Não houve diferença na taxa de LRR entre os chineses e não chineses (p = 0,481)

Na análise univariada, uma doença N maior (p 0,001). Foi associado com um risco aumentado de falha distante depois tratamento primário. Na análise multivariada, a idade (HR 1,02 para cada ano adicional, p = 0,044, IC 95% 1,001-1,04), doença N2 (HR 2,31, p = 0,017, IC 95% 1,16-4,60) e doença N3 (HR 5,41, p 0,001, IC 95% 2,59-11,33) foram independentemente associados com insuficiência distante

a análise de subgrupos dentro do grupo N3 dos pacientes revelou um maior risco de falha distante no grupo N3B comparação com o grupo N3a (HR. 2,790, IC de 95% 1,097-7,092, p = 0,031). O tempo médio para falha distante para pacientes N3B e N3B foi 16,0 meses e 19,0 meses, respectivamente (p = 0,399). A Tabela 6 resume os fatores associados à LRR e insuficiência distante.

Discussão

carcinoma da nasofaringe é um câncer endêmica entre os chineses no sul da China e Sudeste Asiático. Sem surpresa, o nosso estudo mostrou uma predominância de chinês na nossa coorte NPC (85,3%). Fatores genéticos e ambientais têm sido implicados na patogênese da NPC em Chinês [16, 17]. Isto foi ilustrado em estudos epidemiológicos, onde chinesa do sul da China e de Hong Kong que migraram para os Estados Unidos da América foram encontrados para ter um semelhante alta incidência de NPC em comparação com sua população indígena, mas com a diminuição dos riscos, com cada geração nascida no Estados Unidos [18]. estudo de associação genômica ampla também apoiaram uma base genética com a região HLA sendo identificado como um locus de risco entre as populações chinesas [19].

Na sociedade multi-étnica de Singapura, a epidemiologia da NPC entre não-chinês não está bem definido. Nosso estudo demonstrou que a não-chinês composta de 14,7% de nossa coorte de doentes com NPC, com os malaios sendo o grupo étnico predominante (69,5%) desenvolver esta doença em nossa coorte não-chinês. Curiosamente, a OMS variante endémica não queratinizante indiferenciado tipo 2b (associada ao EBV) foi predominante em todos os grupos étnicos, sugerindo que fatores ambientais podem ser responsáveis ​​por esta observação [20]. Outra explicação poderia ser atribuído ao co-fatores genéticos tais como uma história de casamentos entre a população indígena malaio e antepassados ​​chineses no Sudeste Asiático [17]. No entanto, esta hipótese não pôde ser confirmada, dada a natureza retrospectiva deste estudo. Certamente, esta base genética pode ocorrer desde haplotipos HLA específicas foram identificadas em pacientes de carcinoma da nasofaringe [21]. Apesar de ser um grupo étnico de baixo risco para o câncer em Singapura, o aumento da incidência de câncer, incluindo carcinoma nasofaríngeo entre a população malaia é uma causa de preocupação necessitando de mais investigação sobre este fenómeno [22].

A constatação mais preocupante foi que os pacientes malaios apresentados com uma doença primária e nodal mais avançada na apresentação que os chineses. Esta observação pode ser atribuído a um menor índice de suspeita de NPC entre referindo médicos de cuidados primários, uma vez NPC é tradicionalmente considerada como uma doença que atinge principalmente os chineses. Além disso, as diferenças de atitudes culturais e da consciência da doença entre etnias podem também contribuir para uma apresentação atrasada. Esse viés cultural do mais pobre consciência foi demonstrado em pacientes não-chineses que se apresentaram com um cancro da mama mais avançado em Singapura [23, 24]. Este estudo serve para destacar a necessidade de aumentar a consciência da NPC em pacientes não-chineses, entre clínicos gerais em nossa população.

Apesar de apresentar malaios com uma doença mais avançada, suas taxas de controlo de sobrevivência e de doença não foram significativamente diferentes quando em comparação com os chineses após a terapia definitiva. Dado que a associada ao EBV OMS tipo 2b variante é onipresente encontrados em chinês e não-chinês, é provável que a natureza radiossensível desta variante pressagia um prognóstico favorável, mesmo quando detectado em um estágio mais avançado. Certamente, um erro de tipo II também podem ser responsáveis ​​por essa observação devido ao pequeno tamanho da amostra da população não-chinês (57/558, 10,2%). estudos multicêntricos em maior escala pode ser necessário para superar essa limitação.

Estudos anteriores relataram que a idade, sexo masculino, e T avançada e doença N foram fatores de mau prognóstico para o NPC [14, 25-29]. Em nossa série, idade, doença N avançada e doença metastática na apresentação foram associados a um pior resultado. Observações semelhantes também foram descritos por Lu

et al

. onde uma doença avançada N foi o fator preditivo predominante de mau prognóstico [29]. É possível que com os avanços em técnicas de radioterapia e experiência, uma alta taxa de controle loco-regional é viável e, portanto, uma doença T mais avançada já não pode ser tão importante fator prognóstico, uma vez que costumava ser. No entanto, uma comparação temporal dos resultados entre grupos de pacientes serão necessários para validar esta hipótese.

Da mesma forma, não encontramos nenhum preditores de recorrência loco-regional (LRR) em nossa coorte em comparação com estudos anteriores em que a idade e da doença T tarde foram preditores significativos [25, 27, 30, 31]. Como estes estudos foram realizados no final de 1990 e início de 2000, os avanços nas técnicas de radioterapia podem ter contribuído para a melhoria da taxa de controle loco-regional visto em nosso estudo.

Por fim, um status nodal mais avançado (N2 e N3 doença) foi associada a um risco aumentado de falha distante. Este achado foi consistente com estudos anteriores [14, 28, 29, 31]. Especificamente, os pacientes com doença nodal N3 teve o maior risco de falha distante após a quimio-radioterapia primária. Além disso, os pacientes com doença N3B têm um risco ainda maior de falha distante em comparação com aqueles com doença N3a. Quaisquer que sejam os mecanismos de falha distante, o resultado deste grupo de pacientes continua pobre. Esses resultados refletem como a falha distante continua a ser a principal causa de falha no tratamento e mortalidade, mesmo quando o controle local da doença tem melhorado com os avanços em técnicas de radioterapia e resgate cirúrgico bem sucedido [32]. Com base nesta observação, quimioterapia neoadjuvante e outras estratégias inovadoras deve ser investigada em pacientes com doença N3, a fim de minimizar o risco de recaída distante.

Conclusão

Em uma sociedade multi-étnica em Cingapura , não-chineses são mais propensos a apresentar com a doença nodal mais elevado do que os chineses. Este, porém, não se traduz em resultados de sobrevivência mais pobres. doença N2 e N3, está associada a um maior risco de recidiva distante e sobrevida global pobres. Este grupo de pacientes podem se beneficiar da terapia sistêmica ou alvo que precisa ser abordada em estudos clínicos prospectivos.

Reconhecimentos

Os autores agradecem a Sra Cher Boon Meng (Clinican Unidade Scientist, Universidade Nacional de Singapore) por seu apoio de secretariado e Dr. Choi Hyungwon (Saw Swee Escola Hock de Saúde Pública da Universidade Nacional de Cingapura) por sua assistência em análises estatísticas.