Abstract

Fundo

Screening melhora os resultados relacionados ao câncer colorretal (CRC); No entanto, a participação abaixo do ideal para testes de triagem disponíveis limita os benefícios do rastreio. triagem não-invasivo usando um ensaio baseado sangue pode potencialmente ajudar a atingir a população sem tela.

Objectivo

Para comparar o desempenho de um novo exame de sangue metilação com base DNA Septin9 com um teste imunoquímico fecal (FIT ) para o rastreio CRC

desenho:. neste ensaio, amostras de fezes e de sangue foram obtidas a partir de pacientes inscritos. Para comparar a sensibilidade do teste de CRC, os pacientes com cancro colo-rectal rastreio identificou (n = 102) foram recrutados e forneceram amostras antes da cirurgia. Para comparar pacientes especificidade do teste foram incluídas prospectivamente (n = 199) e forneceu amostras antes de intestino preparação para o rastreio colonoscopia.

Medidas

amostras fecais Plasma e foram analisados ​​usando o Epi proColon e OC Fit testes -Verifique respectivamente.

resultados

para todas as amostras, a sensibilidade para a detecção CRC foi de 73,3% (IC 95% 63,9-80,9%) e 68,0% (IC 95% 58,2-76,5%) para Septin9 e FIT, respectivamente. Especificidade do teste Epi proColon foi de 81,5% (IC 95% 75,5-86,3%) em comparação com 97,4% (IC 95% 94,1-98,9%) para FIT. Para amostras emparelhadas, foi mostrado a sensibilidade do teste Epi proColon (72,2% CI -95% 62,5-80,1%) para ser estatisticamente não inferior a Fit (68,0% -95% IC 58,2-76,5%). Quando os resultados dos testes para Epi proColon e FIT foram combinados, detecção CRC foi de 88,7%, a especificidade de 78,8%.

Conclusões

Em uma sensibilidade de 72%, o teste Epi proColon é não- inferior ao ajuste para detecção de CRC, embora a um menor especificidade. Com valor preditivo negativo de 99,8%, ambos os métodos são idênticos em que confirma a ausência de CRC

registo julgamento

ClinicalTrials.gov NCT01580540

Citation:. Johnson DA, Barclay RL , Mergener K, L Weiss, König t, J Beck, et ai. (2014) Plasma Septin9 contra Fecal Imunoquímica Testes para rastreio do cancro colorectal: um estudo multicêntrico prospectivo. PLoS ONE 9 (6): e98238. doi: 10.1371 /journal.pone.0098238

editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japão

Recebido: 16 Janeiro, 2014; Aceito: 30 de abril de 2014; Publicação: 05 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Johnson et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi patrocinado pela Epigenomics AG (Berlim, Alemanha) https://www.epigenomics.com. Epigenomics forneceu apoio sob a forma de salários para os autores GW, TK, JB, e projetado neste estudo que foi realizado em US locais clínicos através de uma organização de pesquisa clínica independente (CRO). Os resultados foram compilados e analisados ​​consecutivamente pelo patrocinador após a conclusão do teste. Conforme protocolo de estudo, preparação do manuscrito e a decisão de publicar foram supervisionados por um comitê publicação de direcção composto por DAJ, JB, KM, NTP e RLB. O teste de laboratório foi realizada em um laboratório clínico independente dos EUA sobre todas as amostras apresentadas. Eastern VA Medical School, Rockford Gastroenterology Associates, Ltd., especialistas em saúde digestiva e Molecular Pathology Laboratory Network, Inc., forneceu apoio sob a forma de salários para os autores DAJ, RLB, KM, NTP, respectivamente, mas não tinha nenhum papel adicional no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Os papéis específicos destes autores são articuladas na seção “autor contribuições ‘

CONFLITO DE INTERESSES:. Os autores leram a política da revista e tem as seguintes conflitos: David A. Johnson MD: • Consultor /investigator- clínica epigenomics. • Conselho Consultivo Given Imaging, CRH médicos, Abbivie, Jansen /Centacor, Takeda, AstraZeneca, Phizer, Medivo • investigador clínico – ciências exatas. Klaus Mergener, MD, PhD, MBA: • investigador clínico – Epigenomics • investigador clínico – GI Ver Ltd • investigador clínico – CapsoVision • Consultor /investigador clínico – Intromedic • Consultor, América Olympus • Conselho Consultivo – Colon Prep Centro • Conselho Consultivo – angelMD . Robert Barclay, MD: • investigador clínico – Epigenomics. Gunter Weiss: • Epigenomics empregado. Thomas König: • Epigenomics empregado. Jürgen Beck: empregado • Epigenomics no momento do estudo. Nicholas Potter, PhD: • Conselho Consultivo Médico – Epigenomics • investigator- Clínica Epigenomics. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer colorretal (CRC) continua a ser uma doença de alta prevalência, com uma estimativa de 143.000 novos casos e 50.000 mortes antecipadas nos Estados Unidos em 2013 [1]. A detecção precoce da CRC através da triagem de indivíduos assintomáticos diminui a mortalidade por CRC [2], [3], e os pacientes de CRC detectados pelo rastreio geralmente têm câncer em estágio precoce e um melhor prognóstico [4]. Dados da Sociedade Americana de Câncer indica que a taxa de sobrevivência de 5 anos para CRC fase inicial é 90%, e tão alto quanto 72% para a fase III casos [5]. Apesar do bom prognóstico e a ampla disponibilidade de várias opções para CRC participação de triagem em programas de rastreio permanece abaixo do ideal. As estimativas sugerem que mais de um terço dos adultos nos os EUA não foram selecionados para esta doença [6], [7]. De fato, comparando as estatísticas de 2010 e 2012 indica que as taxas de participação para o rastreio CRC ter estabilizado em cerca de 65%, indicando que alcançar a meta de 80% estabelecida pelo Centers for Disease Control pode ser difícil [7].

Fornecer uma escolha de testes foi mostrado para impactar positivamente a participação no rastreio CRC [8]. No entanto, atualmente testes disponíveis têm limitações (por exemplo, de amostragem fecal, preparo intestinal, riscos processuais), que apresentam obstáculos significativos à participação [9]. triagem baseada no sangue é de rotina e bem aceite para muitas condições de saúde, e sua disponibilidade para o rastreio CRC poderia aumentar significativamente as taxas de participação. DNA metilado Septin9 no plasma é o primeiro biomarcador desenvolvido e validado para este objectivo [10].

O

gene SEPT9

codifica Septin-9, um membro da família septina conservado de GTP de ligação proteínas que funcionam em processos-chave, incluindo o tráfico de vesículas, a apoptose, a remodelação do citoesqueleto e divisão celular [11]. A proteína Septin-9 também funciona como um supressor de tumor, que regula o crescimento celular ordenada e controlada. Alterações na actividade /expressão do

gene SEPT9

têm sido associados a um número de cancros incluindo cancro da mama, do ovário, da próstata e do cólon [12] – [15]. A expressão do gene alterado pode também aumentar a eventos relacionados com o cancro, incluindo a divisão celular, movimento celular e angiogênese [12]. O gene

SEPT9

tem uma estrutura complexa promotor e a sequência específica para a qual diferencial de metilação é relatado no CRC ocorre na região promotora do gama1 que é transcrito como parte do

SEPT9

_V2 transcrição [ ,,,0],16] – [18]. O estado de metilação de esta sequência foi mostrado discriminar tecido de mucosa normal CRC [17] – [19]

O desempenho clínico do marcador Septin9 foi validado em vários estudos com mais de 5000 indivíduos.. Nestes estudos, a sensibilidade variou de 69% a 95% e especificidade variou de 85% a 95% [10], [20] – [24]. Em um estudo prospectivo (PRESEPT NCT00696345), utilizando um kit com a marca CE para a detecção Septin9 metilado, 50,9% dos cânceres foram detectados em 91,5% de especificidade com base em um teste de PCR dois replicar. Numa análise ad-hoc utilizando um PCR triplicado, 34 de 51 cancros (66,7%) foram detectados. Padronizado contra dados da população dos EUA, esta rendeu uma sensibilidade clínica de 64% a 88,4% de especificidade [24]. O marcador Septin9 foi desenvolvido para o teste Epi proColon e avaliada em um ambiente de controlo de caso em que a sensibilidade do cancro foi de 95% para uma especificidade de 85% [25]. Em um estudo prospectivo, a sensibilidade do câncer foi de 68% a uma especificidade de 79% (dados não publicados). O padrão de referência foi colonoscopia e não incluem comparações com outras modalidades aprovadas. exames de sangue oculto nas fezes (gFOBT /iFOBT) são actualmente os únicos testes não-invasivos recomendadas em todas as orientações de triagem dos EUA e são um elemento de comparação importante para o desempenho do teste

.

Com este relatório, usando a colonoscopia como referência padrão, comparamos o desempenho para a detecção CRC de Epi proColon eo exame de sangue oculto nas fezes imunoquímica (OC FIT-CHEK Polymedco; Cortland Manor NY).

Métodos

o protocolo para este ensaio e apoiando lista TREND estão disponíveis como informação de apoio; veja Checklist S1 e Protocolo S1.

Amostras de Pacientes

aprovação institucional para 61 locais nos Estados Unidos foi concedido pelo IRB Ocidental (WIRB). aprovação local também foi concedida em Middlesex Hospital IRB, Biomedical Research Alliance of New York (Brany) IRB, Dean Fundação IRB, Beaumont Hospitais IRB /HIC, The Mary Imogene Bassett IRB e Sistema de Saúde HCA Midwest IRB. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os sujeitos do estudo antes da inscrição. O primeiro tema foi inscrito em 30 de Março

th, 2012 e o procedimento final sido concluído em 26 de novembro

th de 2012. O julgamento foi registrado em clinicaltrials.gov abril em 17

th, 2012 (NCT01580540) . Embora este foi após a primeira matrícula devido a um descuido por parte do patrocinador, ele estava dentro dos necessários 21 dias. Os autores confirmam que todos os julgamentos em curso e relacionados para esta droga /intervenção são registrados.

Os indivíduos elegíveis foram recrutados indivíduos a serem submetidos a triagem colonoscopia ou de pacientes que tinham sido diagnosticados com CRC através de um rastreio colonoscopia. Todas as colonoscopias foram realizadas por gastroenterologistas placa certificada. Embora a qualidade das colonoscopias realizadas neste julgamento não foi monitorado de forma detalhada, a adequação do preparo intestinal ea conclusão da colonoscopia (visualização do ceco) foram requeridos por protocolo do estudo. A taxa observada de 39% para pequenos pólipos e 13% para adenomas avançados no braço prospectivo do julgamento suporta a alta qualidade das colonoscopias realizadas no estudo.

Indivíduos com idades entre 50-84 anos foram inscritos no estude. Os critérios de exclusão incluíram história prévia de CRC ou colonoscopia anterior, resultando na recomendação para repetir a colonoscopia em um intervalo inferior a dez anos (população de alto risco); tratamento neoadjuvante; história familiar de CRC; história de doença inflamatória; gastrite aguda ou crônica; diagnóstico actual de cancro diferente CRC; sangramento retal ostensiva ou sangramento hemorróidas; infecção com o VIH, VHB ou VHC conhecida; e receber o fluido intravenosa no momento da recolha da amostra. Indivíduos com uma biópsia curativa durante a colonoscopia da seleção também não foram incluídos

As informações coletadas composta idade, sexo, altura, peso, e etnia.; informações de diagnóstico relacionadas com a confirmação patológica e estadiamento do CRC para o rastreio identificou casos de CRC; eo número, tamanho e localização dos pólipos para os sujeitos de rastreio potenciais. As informações sobre data e hora da coleta de sangue, centrifugação, e manuseio de plasma foi recolhido e a data da colheita das amostras de fezes e teste FIT.

Com base nos resultados de uma colonoscopia completa (definida como tendo preparação intestinal adequado e atingindo o ceco) indivíduos não-CRC foram classificados da seguinte forma: pequenos pólipos (SP) – indivíduos tinham um pólipo (s) 10 mm de tamanho não tendo nenhuma evidência de displasia de alto grau e nenhum componente das vilosidades; Adenoma Avançada (AA) – indivíduos tinham um grande adenoma (s) (≥10 mm) e /ou lesões tinha (s) com um componente das vilosidades, e /ou teve lesão (s) com displasia de alto grau; Nenhuma evidência da doença (NED) -. Indivíduos não apresentaram evidências de CRC, displasia de alto grau, adenomas avançados ou pequenos pólipos

Design Estudo

Este estudo prospectivo multicêntrico foi projetado para coletar sangue combinados e fezes espécimes de triagem temas de orientação elegíveis. O principal objectivo foi comparar o desempenho clínico em termos de positividade do teste do uso investigacional único teste (IUO) Epi proColon à prova FIT-CHEK OC. A população do estudo foi enriquecido por se matricular sujeitos com CRC detectados tela ou alta suspeita de CRC para a comparação sensibilidade (Grupo A). assuntos de triagem coletados prospectivamente desde um tamanho de amostra suficiente para realizar uma comparação especificidade (Grupo B).

Specimen Processamento

As amostras de sangue foram obtidas de cada sujeito, processados ​​e alíquotas de acordo com as instruções de utilização para o teste de Epi proColon. Os kits de teste foram produzidos sob Boas Práticas de Fabricação (BPF) e preencheram os critérios de desempenho especificados. As alíquotas de plasma foram enviados congelada para um repositório central e arquivados a -80 ° C para o teste mais tarde. Amostras de fezes foram coletadas em casa pelos indivíduos com kits fornecidos seguintes instruções do fabricante; As amostras foram enviadas diretamente para o laboratório de testes. indivíduos do grupo A foram obrigados a ter uma colonoscopia dentro de 6 meses, e forneceram amostras de sangue e fezes de um mínimo de 10 dias após a colonoscopia, mas antes da cirurgia de ressecção. Os indivíduos do Grupo B forneceram amostras de sangue e fezes antes de intestino preparação para a colonoscopia

O teste FIT foi realizada para as amostras CHEK OC-FIT usando um analisador OC-Auto. (Polymedco; Cortland Manor NY) que tem a 100 ng /mL de hemoglobina de corte para a positividade do teste. As amostras de plasma foram agrupadas, de-identificados, e enviados ao laboratório para testes com o kit de teste Epi proColon. Os dados foram compilados no laboratório e o conjunto de dados final foi transmitida ao promotor do ensaio para a análise seguinte bloqueio de dados. Os dados foram analisados ​​internamente e corroborada por um grupo de estatísticas externo.

Análise Estatística

estimativas de sensibilidade e especificidade e intervalos de confiança de 95% padrão (método de pontuação) foram calculados para todas as amostras testadas com qualquer Epi proColon ou FIT, independentemente de haver foi um resultado de comparação válida. O impacto das variáveis ​​demográficas sobre o desempenho no teste foram analisados ​​utilizando testes de razão de probabilidade e significância foi determinada em P . 0,05

A comparação do desempenho de Epi proColon e teste FIT foi baseada em intervalos de confiança para dados pareados para as diferenças de sensibilidade e especificidade entre os dois métodos de ensaio. Estas medidas foram utilizados para avaliar a não-inferioridade do Epi proColon em comparação com OC-FIT CHECK. margens de não-inferioridade foram definidos para 10% para a sensibilidade CRC e 20% para a especificidade.

O tamanho da amostra (n = 100) para a estimativa de sensibilidade foi definida com base em um cálculo de poder que variou de 70% a 90%, dependendo do grau de sobreposição (concordância) entre as chamadas positivas para ambos os testes em pacientes de CRC. o desempenho no teste de Epi proColon foi considerado não-inferior à FIT em indivíduos CRC se os dois lados 95% de intervalo de confiança para a diferença de sensibilidades de FIT e Epi proColon era estritamente abaixo da margem de não inferioridade de 10%.

o tamanho da amostra (n = 200) para a estimativa de especificidade definida foi baseado num cálculo de energia 90%, dependendo do grau de sobreposição (concordância) entre as chamadas negativas para ambos os testes em indivíduos não-BF. O teste Epi proColon foi considerado não-inferior à FIT em indivíduos não-CRC se os dois lados 95% de intervalo de confiança para a diferença de especificidades da FIT e Epi proColon era estritamente abaixo da margem de não inferioridade de 20%.

resultados

de 337 indivíduos incluídos no estudo, 36 foram excluídos por não cumprimento de inclusão /critérios de exclusão (Figura 1). Dos 102 indivíduos do grupo A, 3 foram reclassificados como AA com base na revisão da patologia e 99 indivíduos tinham diagnóstico confirmado de CRC. Dos 199 indivíduos incluídos no Grupo B, 2 foram diagnosticados com CRC, 26 foram classificados como AA, 77 como SP e 94 como NED. No total, havia 101 indivíduos CRC e 200 indivíduos de CRC não dos quais 29 pacientes foram classificados como AA, 77 como SP e 94 como NED. Os dados demográficos são apresentadas na Tabela 1. Para os 301 indivíduos, 301 amostras de plasma e 290 amostras de fezes foram avaliados (Figura 1).

A sensibilidade Epi proColon e OC FIT-CHEK para CRC foram calculadas para todas as amostras e medidos para amostras emparelhadas com os dados para ambos os testes (Tabela 2). FIT detectado 66/97 CRCs ou 68,0% (IC 95% 58,2-76,5%) e Epi proColon detectado 74/101 CRCs ou 73,3% (IC 95% 63,9-80,9%). Para indivíduos com resultados emparelhados, detecção FIT era idêntica, e Epi proColon detectado 70/97 CRCs ou 72,2% (Tabela 2). Especificidade foi estimada para todos os indivíduos não CRC combinados, independentemente da sua classificação (AA, SP ou NED). A taxa de positivo para FIT foi 5/193 (especificidade de 97,4% (IC 95% 94,1-98,9%)) e para Epi proColon foi 37/200 (81,5% (IC 95% 75,5-86,3%)) (Tabela 2). Especificidade para amostras com testes emparelhados foi de 80,8% e 97,4% para Epi proColon e FIT respectivamente (Tabela 2).

Para amostras pareadas, Epi proColon teve 4,25% maior sensibilidade e o intervalo de confiança de 95% para a diferença de OC FIT-CHEK menos Epi proColon (-16,2%; 8,1%) ficou abaixo da margem de não inferioridade pré-estabelecido de 10%, indicando que a sensibilidade Epi proColon foi estatisticamente não inferior à FIT. Para especificidade a diferença entre os testes foi de 16,6% a favor de FIT, com um limite de confiança de 95% (10,6%; 22,9%) indicando uma especificidade significativamente menor de Epi proColon. Com relação à margem de não inferioridade pré-estabelecido de 20%, não inferioridade estatística para a especificidade não foi cumprida.

razões de probabilidade de diagnóstico (DLRs) fornecem outro meio de comparando FIT e os resultados Epi proColon [26] . Os DLRs positivos estimados neste estudo para Epi proColon e FIT foram de 4,0 e 26,3, respectivamente, impulsionado pela diferença de pontos positivos observados em amostras não-CRC. Os DLRs negativos estimados para ambos os métodos de ensaio foram idênticas (0,33). Uma vez que existe uma relação matemática entre DLRs rigorosa e valores preditivos, o valor preditivo negativo estimada para ambos os métodos de ensaio foi idêntica (99,8%). Os valores preditivos positivos estimados foram de 2,7% e 15,6% para Epi proColon e FIT (usando de 0,7% para a prevalência CRC). Houve sobreposição nos assuntos CRC detectados pelo Epi proColon e OC FIT-CHEK com 50/97 cânceres detectados por ambos os testes. Um adicional de 20 tumores foram detectados por Epi proColon que não foram detectadas com FIT, e 16 por cancros OC FIT-CHEK que não foram detectados por Epi proColon (Tabela 3). A sensibilidade combinada no grupo é de 88,7% (86/97). A detecção combinada para amostras não CRC foi de 21,2% (41/193) para uma especificidade de 78,8%. Comparação do grau de sobreposição na detecção de adenomas avançados não foi informativo como resultado da taxa de detecção de baixa OC FIT-CHEK (Tabela S7 no arquivo S1).

Ao comparar o desempenho do teste em estágio inicial cancro (0, I, II) [27], não houve diferença significativa (teste de Mc Nemar, p-valor = 1), com a detecção de Epi proColon 34/48 (70,8%) de sujeitos em comparação com 33/48 (68,8%) detecção com OC-FIT CHEK (Tabela 4). Embora houvesse diferenças na estimativa de ponto para a fase III e para a fase IV observado, essas diferenças também não foram significativas (teste de Mc Nemar e valores p = 0,29 e 0,14, respectivamente). Análise do desempenho do teste com base na localização do tumor (esquerda ou direita cólon) não mostraram nenhuma diferença para ambos os testes, com uma observadas 73,1% (esquerda) vs 75% (à direita) para Epi proColon (n = 88) e 70,6% (esquerda) vs 69,4% (à direita) para OC FIT-CHEK (n = 87).

dados para positividade do teste com base nas variáveis ​​demográficas de idade, sexo e etnia são fornecidos no suplemento informação de apoio (Tabelas S1 -. S6 em S1 Arquivo observamos alguma variação na fração detectada positivo para indivíduos não-CRC com base na idade, com a fracção mais alta para os indivíduos na classe 60-69 da mesma forma, observou-se variação no desempenho em ambos os testes entre os grupos étnicos. . no entanto, a análise da razão de verossimilhança (Tabela 5) não mostraram efeitos significativos com base na idade, sexo e etnia (todos os valores de p 0,05). Além disso, não houve efeito significativo dos fatores relacionados à co-morbidades, medicamentos ou estilo de vida (IMC, tabagismo, consumo de álcool, atividade física) para qualquer teste.

Discussão

Este estudo prospectivo, multicêntrico comparou um novo exame de sangue molecular baseada em metilado Septin9 com um ajuste convencional para triagem CRC. O estudo foi concebido e desenvolvido para avaliar o objectivo primário de se o teste Epi proColon foi estatisticamente não inferior a um exame de fezes (OC FIT-CHECK). O estudo foi enriquecido para assuntos CRC e, portanto, a comparação head-to-head não estava em uma população de triagem puro. No entanto, para obter matérias CRC perto representativos da população de triagem, um requisito chave de inscrição para o Grupo A foi que eles foram identificados por rastreio colonoscopia. Isto implica que estes assuntos eram de risco médio quando apresentaram para o rastreio CRC.

O teste baseado em sangue foi estatisticamente não inferior ao ajuste para a detecção de CRC e as sensibilidades observados de 73% para DNA metilado Septin9 e 68% para o FIT são comparáveis ​​às medições para estes ensaios, quando avaliadas individualmente em estudos anteriores [19], [21], [28]. Além disso, não houve diferenças relevantes na detecção de tumores em relação à localização do tumor, idade ou sexo, confirmando uma publicação anterior mostrando proximal semelhante e detecção distal com o teste Epi proColon [23]. Não houve grandes diferenças étnicas nas taxas de detecção de tumores, com exceção dos assuntos latino-americanos (n = 17), onde FIT teve uma taxa de detecção inesperadamente baixa (47%).

A especificidade observada para FIT e Epi proColon foram 98% e 82%, respectivamente. Embora o desempenho FIT estava no limite superior de especificidade relatada [28] o resultado Epi proColon foi menor do que o anteriormente relatado num estudo prospectivo de uma versão anterior do ensaio [24], mas foi semelhante à observada no ensaio piloto para o teste Epi proColon (dados não publicados). A redução aparente na especificidade foi confirmada como sendo verdadeira detecção de Septin9 metilado, reflectindo a presença de quantidades vestigiais de o alvo. Assim, especula-se que a positividade aumento pode ser atribuído para a recuperação melhorada de ADN, e a sensibilidade da PCR.

Uma análise posterior dos dados de ajuste, por exemplo, ajustando o limite de hemoglobina, não foi realizado, uma vez que o objectivo foi o de comparar os testes à medida que seriam utilizados na prática clínica. Não houve impacto significativo da idade, sexo ou etnia na especificidade. Nem teste mostrou qualquer detecção relevante de adenomas avançados ou pequenos pólipos neste estudo. Embora o estudo foi desenhado para comparar o desempenho dos dois testes em indivíduos não-CRC, ele não foi projetado para fornecer resultados para o espectro completo de triagem de pacientes elegíveis, o que exigiria estudos baseados grande população.

Tendo em conta que a estimativa NPV para o teste Septin9 e FIT foram essencialmente idêntica (99,8%), um resultado negativo do teste fornece informações semelhantes sobre a ausência de CRC. Nesta base, um resultado negativo para ambos os testes indica uma muito baixa probabilidade de ter a doença. Entre os pacientes com um teste Septin9 positivo, a proporção com o CRC é aumentada em comparação com a população não foi testado. No entanto, a diferença de PPV para Septin9 (2,7%) em comparação com a Fit (15,6%), indica um enriquecimento mais eficaz de casos positivos em CRC Fit. Independentemente disso, é necessário notar que, devido à baixa prevalência de CRC em geral (estimada em 0,7%), o VPP por qualquer teste de rastreio CRC é relativamente baixo. Por exemplo, mesmo com a especificidade excepcional de 97,4% do teste FIT neste estudo, o VPP foi de apenas 15,6%.

Dada a detecção de CRC não-inferior, embora a um menor especificidade, o sangue Septin9 teste de ser útil para o rastreio CRC? Como a taxa de sobrevivência de cinco anos é alto para CRC fase inicial, mantendo-se acima de 70%, mesmo para a Fase III, a detecção de CRC pela triagem é medicamente benéfica. Supondo-se que a disponibilidade de um teste de sangue vai aumentar a participação em programas de rastreio CRC, uma taxa de detecção de 70% com o teste Septin9 iria reduzir significativamente a mortalidade devido à CRC, como foi observado em estudos que demonstram mudanças na mortalidade, incidência e estágio deslocando baseado em gFOBT [29], [30]. Um benefício semelhante foi observado no uso do esfregaço PAP para o rastreio do cancro do colo do útero, onde, apesar de sensibilidades de apenas 50%, o teste foi reduzido drasticamente a incidência e a mortalidade da doença [31].

No entanto , a especificidade de 81,5% do teste Septin9 é uma preocupação potencial, uma vez que a este ritmo, o exame de sangue irá resultar em mais referências à colonoscopia comparação com FIT. De facto, com base no PPV (2,7%), um cancro será detectado por trinta e sete colonoscopias realizadas, em comparação com um cancro por cento e quarenta e três colonoscopias na população que não recebe o teste Septin9. No entanto, também é digno de nota, que mais de um terço dos indivíduos com um teste de “falso positivo” terá pólipos sobre colonoscopia subseqüente. Embora a colonoscopia não é sem riscos [32], e enquanto se espera que o uso de testes de Epi proColon, em comparação com FIT, para resultar em colonoscopias adicionais, colonoscopia representa uma metodologia de triagem atualmente recomendado e amplamente utilizado e, portanto, Epi proColon não aumentaria a risco acima do padrão de atendimento.

Para rastreio CRC, os modelos mostram que em comparação com nenhuma triagem, qualquer uma das várias estratégias comuns (como anual FOBT /FIT, colonoscopia periódica, ou sigmoidoscopia combinado com o teste de sangue oculto nas fezes) reduzir a mortalidade CRC por magnitudes mais ou menos semelhantes, se o rastreio é respeitado ao longo do tempo [33], [34]. Por conseguinte, as orientações de triagem CRC inclui várias estratégias aceitáveis ​​[35], [36]. Também foi relatado que oferece uma escolha de testes melhora a participação [8] e para a FIT, que a oferta de um teste de uma amostra melhora a participação mais testes multi-amostra [37]. De uma maneira similar, a adição de uma opção de teste com base no sangue pode melhorar ainda mais a adesão ao rastreio, e potencialmente UTRAS melhorar os resultados de triagem.

Como o objetivo deste estudo foi uma comparação directa do desempenho do teste entre Epi proColon e FIT, que não comparar a adesão do paciente ou avaliar as preferências do paciente. Estes parâmetros acabará por ser os principais motores da aceitação teste. É claro que os testes baseados em sangue de CRC pode ter vantagens de conveniência, segurança e aceitabilidade do paciente em comparação com os testes existentes. Relatórios de grupos de pacientes de foco [38] e uma pesquisa telefônica nacional realizada pelo Colon Cancer Alliance [39] indicam que muitas pessoas que atualmente evitar triagem estaria disposto a fazer um teste de sangue simples. Este novo teste pode ajudar a superar as barreiras que foram relatados para manter os pacientes de participar em programas de rastreio [40], [41]. Finalmente, este estudo não foi desenhado para lidar com a relação custo-eficácia do Epi proColon em relação a outras estratégias de triagem. Daqui para frente, tais análises são necessários para esclarecer ainda mais o valor potencial deste teste para triagem CRC.

Conclusão

Os resultados deste estudo apoiam prospectivo multicêntrico o uso do exame de sangue Epi proColon para CRC rastreio. O estudo demonstra claramente que Epi proColon tem desempenho semelhante para a detecção de câncer como OC FIT-CHEK, um teste FIT state-of-the-art. Com base em uma comparação dos índices negativos probabilidade de diagnóstico, ambos os testes têm desempenho semelhante na exclusão de câncer em pacientes com resultados negativos. O teste Septin9 tinha uma maior positividade para os indivíduos que foram negativos para CRC, e resultaria em um aumento do número de colonoscopias de acompanhamento. No entanto, a colonoscopia é um padrão de cuidado para triagem CRC. A disponibilidade de opções de rastreio não-invasivos, incluindo o teste Septin9 com base em uma coleta de sangue simples, tem o potencial de aumentar as taxas de triagem e identificar casos de câncer adicionais em um estágio inicial e curável.

Informações de Apoio

arquivo S1.

Este arquivo contém: Tabela S1: A sensibilidade da Epi proColon e FIT por faixa etária. Tabela S2: Positividade em indivíduos não-CRC para Epi proColon e FIT por faixa etária. Tabela S3: Sensibilidade para Epi proColon e FIT por sexo. Tabela S4: Positividade em indivíduos não-CRC para Epi proColon e FIT por sexo. Tabela S5: Sensibilidade para Epi proColon e FIT por etnia. Tabela S6: Positividade em indivíduos não-CRC para Epi proColon e FIT por etnia. Tabela S7:. Comparação de duas vias de desempenho do Epi proColon e OC FIT-CHEK para indivíduos com adenomas avançados

doi: 10.1371 /journal.pone.0098238.s001

(DOCX)

Checklist S1.

TREND Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0098238.s002

(PDF)

Protocolo S1.

Julgamento Protocolo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0098238.s003

(PDF)

Reconhecimentos

Christine Kuepfer prestou assistência na preparação deste manuscrito.