Abstract

Fundo

Uma série de estudos examinaram a relação entre a expressão da classe III β-tubulina (TUBB3) e as respostas ao tratamento para o taxano /quimioterapia à base de vinorebine em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). No entanto, os resultados destes estudos foram inconsistentes e inconclusivos. Por isso, foi realizada uma meta-análise de up-to-date para avaliar o papel prognóstico do TUBB3 na taxano /quimioterapia à base de vinorebine.

Métodos

Uma busca na literatura de estudos relevantes foi conduzido no PubMed, Embase, e CNKI. Os critérios de inclusão foram o taxano /quimioterapia baseada em vinorebine em doentes com NSCLC e a avaliação dos resultados clínicos em relação à expressão de TUBB3. Os resultados clínicos analisados ​​neste estudo incluiu a taxa de resposta global (TRG), a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de eventos (EFS). odds ratio (OR) ou taxa de risco (HR) com 95% de intervalo de confiança (IC) foram calculados para avaliar o risco associado com a expressão TUBB3 na taxano /quimioterapia à base de vinorebine.

Resultados

Um total de 28 estudos com 2401 pacientes com NSCLC foram qualificados para esta meta-análise. Descobrimos que o nível positivo ou alto de expressão TUBB3 foi associado com uma ORR mais pobres (OR = 0,24, 95% CI = 0,16-0,36,

p Art 0,001), um sistema operacional desfavorável (HR = 1,52, IC95% = 1,27-1,82,

p Art 0,001), e um pior EFS (HR = 1,47, 95% CI = 1,24-1,74,

p Art 0,001) em comparação com o nível negativo ou baixo de expressão TUBB3. Também foram observadas associações estatisticamente significativas entre TUBB3 e quimioterapia respostas na análise de subgrupo estratificada, que incluiu a análise de subgrupo étnico (asiática e caucasiano), regime de quimioterapia método de detecção TUBB3 (baseada em taxano e baseada vinorebine), (IHC e PCR ) e estratégia de tratamento (cirurgia mais quimioterapia adjuvante e quimioterapia paliativa).

Conclusões

o nível de TUBB3 expressão pode ser um biomarcador útil para prever os resultados clínicos do taxano com base vinorebine-/quimioterapia em pacientes com NSCLC

Citation:. Yang YL, Luo XP, Xian L (2014) o papel prognóstico da Classe III β-tubulina em Non-Small Cell Lung Cancer os doentes (NSCLC) Recebendo o taxano /quimioterapia à base de Vinorebine: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (4): e93997. doi: 10.1371 /journal.pone.0093997

Edição: Natasha Kyprianou, da Universidade de Kentucky College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 28 de setembro de 2013; Aceito: 10 de março de 2014; Publicação: 04 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Yang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelos projectos de Investigação e Desenvolvimento Tecnológico Guangxi Científica (não darão nenhuma. 10124001A-592 44). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é o tipo mais comum de câncer e uma das principais causas de morte por câncer em homens e mulheres em todo o mundo [1]. O cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por aproximadamente 85% de todos os casos de câncer de pulmão. Dois terços dos casos NSCLC são diagnosticados em estágios avançados, porque os pacientes são geralmente assintomática nas fases iniciais [2]. Devido aos recentes avanços na terapia de técnicas cirúrgicas e chemoradiation, a taxa de sobrevivência relativa de um ano para o câncer de pulmão aumentou de 35,7% para 44,5% [3]. No entanto, o prognóstico de câncer de pulmão, especialmente para a fase avançada de NSCLC, ainda é pobre. As altas taxas de morbidade e mortalidade do cancro do pulmão continua a ser um importante problema de saúde pública em todo o mundo [4].

Cerca de metade dos pacientes com NSCLC receber quimioterapia como parte de seus tratamentos, indicando que a quimioterapia tornou-se um tratamento comum método para NSCLC [5]. No entanto, quimiorresistência surgiu para ser um grande problema que tem limitado grandemente os benefícios de quimioterapia em doentes com NSCLC [5], [6]. Os resultados clínicos da quimioterapia são geralmente muito heterogêneo e imprevisível, mesmo em pacientes com NSCLC com características clínicas e patológicas semelhantes [7]. Além disso, chemoresistance resulta em uma perda de orçamento para a saúde pública e torna os pacientes sofrem de efeitos adversos desnecessários de quimioterapia [8]. Uma vez que fatores genéticos podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento de chemoresistance, seria de grande valor para identificar biomarcadores úteis que podem prever os resultados clínicos de quimioterapia em NSCLC [8].

Agentes de ligação à tubulina (TBA ), tais como os taxanos (paclitaxel, docetaxel) e alcalóides da vinca (vinorelbina, vincristina), têm sido amplamente utilizados no tratamento de NSCLC [9] – [11]. Estes agentes bloqueiam a divisão celular através da inibição dos fusos mitóticos. Anterior

In vitro

estudos têm mostrado que o nível elevado de classe III β-tubulina expressão (TUBB3) foi associada com quimiorresistência ao paclitaxel, docetaxel, vinblastina e [12]. Com base nestes resultados pré-clínicos, vários estudos têm investigado o papel clínico da TUBB3 em vários cancros humanos, principalmente em NSCLC [12] – [15]. Até o momento, um grande número de estudos clínicos examinaram a relação entre a expressão da TUBB3 e os resultados clínicos de taxano /quimioterapia à base de vinorebine em pacientes com NSCLC. No entanto, os resultados foram ainda inconclusivos [16] – [43]. Alguns estudos mostraram uma associação significativa entre TUBB3 e taxano /quimioterapia à base de vinorebine, enquanto os outros não encontraram nenhuma correlação. Considerando-se o tamanho da amostra relativamente pequena e o poder estatístico limitado de um estudo individual, é necessário realizar uma meta-análise abrangente up-to-date para avaliar a associação entre a expressão de TUBB3 e os resultados clínicos de quimioterapia, tais como a taxa de resposta objectiva (ORR), a sobrevida global (oS) e sobrevida livre de eventos (EFS) em pacientes com NSCLC de receber a /quimioterapia baseada em taxano vinorebine.

Materiais e Métodos

Pesquisa de Literatura estratégia

estudos relevantes publicados antes de agosto de 2013, foram recuperados de bancos de dados on-line, incluindo a PubMed, EMBASE, e Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI) usando os seguintes termos e combinações: “classe III β-tubulina” ou “tubulina “ou” TUBB3 “ou” câncer de pulmão “ou” neoplasia, pulmão “. A pesquisa foi limitada a artigos de texto completo escrito em Inglês ou chinês. Além disso, as referências dos estudos recuperados foram selecionados manualmente para estudos adicionais relevantes. Se necessário, os autores dos artigos originais foram contatados para dados adicionais, tais como a relação entre o nível de TUBB3 eo Orr, OS, e EFS expressão.

Os critérios de inclusão e exclusão

estudos elegíveis foram identificados de acordo com os seguintes critérios: (1) as investigações baseadas em humanos; (2) patologicamente confirmado o cancro do pulmão de células não-pequenas; (3) artigos publicados em Inglês ou chinês; (4) taxano /tratamento de quimioterapia baseada em vinorebine; (5) A investigação da associação entre a expressão de classe III β-tubulina e os resultados clínicos da quimioterapia, incluindo a TRG, OS, e EFS (incluindo sobrevida livre de progressão (PFS), a sobrevida livre de doença (DFS), e sobrevida livre de recidiva (RFS)); (6) o texto completo dos artigos publicados estavam disponíveis. Os critérios de exclusão foram o seguinte: (1) pacientes com menos de 18 anos de idade; (2) estudos em que não foram fornecidos dados necessários; (3) para estudos sobrepostas, foram excluídos os estudos com um conjunto de dados menor

Os dados de extração

Dois investigadores (YL Yang e XP Luo) extraídos independentemente as seguintes informações das publicações qualificadas:. Sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país, etnia, tamanho da amostra, estágio da doença, estado de desempenho ECOG, regime de quimioterapia, o método de detecção de TUBB3, e o resultado clínico (TRG, oS, ou EFS). Todos os dados foram então analisados ​​por dois investigadores de forma independente (YL Yang e XP Luo). Divergências entre os investigadores foram resolvidas por discussão. Quando necessário, um terceiro pesquisador (L Xian) ajudou a chegar a um consenso com todos os investigadores.

Avaliação da Qualidade

A qualidade da metodologia dos estudos incluídos foi avaliada pela escala de Newcastle-Ottawa (NOS) recomendado pelo-não randomizado Estudos Métodos Grupo de Trabalho Cochrane [44]. Estudos com cinco ou mais estrelas foram definidos como estudos de alta qualidade. avaliação da qualidade foi realizado por dois investigadores (YL Yang e XP Luo) de forma independente. Discordâncias foram resolvidas por discussão.

A análise estatística

A TRG foi avaliada pelos Critérios de Avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) critérios [45] ou os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Bom response = resposta completa + resposta parcial; má resposta = doença estável + doença progressiva) [46]. As horas e os seus 95% ICs para o sistema operacional e EFS foram directamente extraída de relatórios, ou indiretamente estimados a partir das curvas de Kaplan-Meier, ou calculado por métodos descritos por Tierney [47]. A associação entre a expressão de TUBB3 e as respostas clínicas ao quimioterapia baseada em taxano vinorebine /foi avaliada pelo odds ratio (OR) com IC de 95% na seguinte comparação: Expressão alta ou positiva de TUBB3 vs. expressão baixa ou negativa de TUBB3. Para o sistema operacional e EFS, os RHs agrupados e ICs de 95% foram calculados a partir das horas e ICs de 95% extraídos de cada estudo elegível. Heterogeneidade entre os estudos foi detectado pelo teste Q e I

2 métrica (sem heterogeneidade: I

2 = 0% -25%; heterogeneidade moderada: 25% -50%; grande heterogeneidade: 50% -75% ; e extrema heterogeneidade: 75% -100%) [48]. Uma análise de modelo de efeito fixo foi realizada quando

p

≥0.10 no teste Q ou quando eu

2 50% [49], caso contrário, uma análise de modelo de efeito aleatório foi conduzido [50]. Análises de subgrupos por etnia (Asian ou caucasiana), regime de quimioterapia (taxano sozinho, vinorebine sozinho, ou taxano e vinorebine combinada), método de detecção TUBB3 (IHC, PCR, ou Western blot) e estratégia de tratamento (cirurgia mais adjuvante quimioterapia ou quimioterapia paliativa ) também foram realizados. viés de publicação foram testados pelo enredo do Begg funil [51] e o teste de Egger [52]. Todos

p valores

foram bicaudais e um

p

valor menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A maioria das análises estatísticas deste estudo foram realizadas pelo software STATA (versão 11.2; StataCorp, College Station, Texas EUA).

Resultados

elegível Estudos

Um total de 522 estudos foram identificados na pesquisa inicial das três bases de dados (PubMed, Embase, e CNKI). O procedimento detalhado de pesquisa bibliográfica foi mostrado em Figura.1. Depois de examinar os títulos e resumos, 477 artigos foram excluídos porque eles eram irrelevantes para esta meta-análise. Os textos completos das 45 estudos de descanso potencialmente relevantes foram cuidadosamente revistos. Como resultado, 17 dos 45 estudos foram excluídos devido às seguintes razões: não taxano tratamento /à base de vinorebine (n = 3), dados de sobreposição (n = 5), a informação insuficiente (n = 4),

in vitro

ensaio de quimio-sensibilidade (n = 3), e quimioterapia adaptados-TUBB3 (n = 2). Portanto, 28 estudos, incluindo 2401 pacientes foram qualificados para esta meta-análise [16] – [43]. As características de linha de base de todos os estudos elegíveis foram relatados na Tabela 1. O tamanho da amostra do paciente dos estudos incluídos variou de 19 a 577. Foram 9 estudos conduzidos na população caucasiana [16] – [20], [27] – [30 ]; 19 estudos foram conduzidos na população Asiática [21] – [26], [31] – [43]; e dois estudos foram realizados em várias etnias. Vários métodos foram usados ​​para avaliar a expressão de TUBB3: imuno-histoquímica (IHC) em 25 estudos [16] – [30], [32] – [34], [36] – [42], a reacção em cadeia da polimerase (PCR) em dois estudos [16], [32], e Western blot em um estudo [36] (Tabela 1). Todos os estudos relevantes foram avaliados pela escala de qualidade NOS e todos os estudos elegíveis marcou altamente (com cinco estrelas ou mais). A pontuação dos estudos elegíveis qualidade podem ser encontrados na Tabela S1.

taxa de resposta objectiva

A associação entre a expressão de TUBB3 ea resposta ao tratamento com o taxano /quimioterapia baseada em vinorebine foi investigada em 18 estudos, que consistia de 954 pacientes [16] – [19], [22], [23], [27], [31], [34] – [43]. Descobrimos que o nível positivo ou alto de expressão TUBB3 foi significativamente associada com uma pior resposta à quimioterapia quando comparado com o nível negativo ou baixa de TUBB3 na análise modelo aleatório (positivo /alta vs. negativo /baixo: OR = 0,24, 95 CI% = 0,16-0,36,

p Art 0,001;.. I

2 = 38,6%, P = 0,05 para heterogeneidade, a Tabela 2, Figura 2)

análise de subgrupo estratificado por etnia, regime de quimioterapia, e método de detecção TUBB3 também foram realizadas nesta meta-análise. Houve 13 investigações para a população asiática que foram compostas de 758 casos [22], [23], [31], [34] – [43]. Além disso, estudos de cinco compostos por 196 casos foram conduzidos na população caucasiana [16] – [19], [27]. análise de subgrupo étnico indicou que o nível negativo ou baixa de expressão TUBB3 foi correlacionada com uma melhor resposta à quimioterapia, tanto asiática (OR = 0,23, 95% CI = 0,15-0,36,

p Art 0,001; I

2 = 37.2%, P = 0,09 para heterogeneidade) e caucasianos pacientes (OR = 0,26, 95% CI = 0,09-0,79,

p

= 0,02; I

2 = 51,3%, P = 0,08 para heterogeneidade, Tabela 2).

na análise de subgrupo pelos regimes de quimioterapia, 13 estudos usaram os regimes baseados em taxano [16], [18], [19], [22], [23], [35], [37] – [43], quatro estudos investigaram os regimes baseados em vinorebine [16], [17], [36], [43], e um estudo examinou ambos os taxanos e baseada vinorebine regimes [34] . Os estudos por Rosell [16] e Liu [43] relataram ambos os doentes tratados com o regime baseado em taxano e o regime baseado em vinorebine. O estudo realizado por Xiao [34], no entanto, não forneceu informações suficientes para distinguir os pacientes que receberam a quimioterapia baseada em taxano dos pacientes que receberam a quimioterapia à base de vinorebine. Nossa análise sugere que o nível negativo ou baixa de expressão TUBB3 mostrou uma resposta melhor do que o nível positivo ou alto de expressão TUBB3 no regime baseado em taxano (positivo /alta vs. negativo /baixo: OR = 0,18, 95% CI = 0,12 -0.25,

p Art 0,001; I

2 = 23,4%, P = 0,21 para heterogeneidade) e do regime à base de vinorebine (positivo /alta vs. negativo /baixo: OR = 0,54 , IC 95% = 0,31-0,93,

p

= 0,03; I

2 = 0,0%, P = 0,72 para heterogeneidade). No entanto, essas associações não foram encontrados no estudo de Xiao, em que os resultados da análise foram baseados em uma população de pacientes mista receber tanto o taxane- ou regimes baseados em vinorebine (positivo /alta vs. negativo /baixo: OR = 0,34, 95% CI = 0,11-1,07, p = 0,065, Tabela 2) [34]

neste estudo, 14 estudos utilizados IHC [17] -. [19], [22], [23], [34], [35], [37] – [41], [43], um estudo utilizou PCR [16], e usado um estudo de Western Blot [36] para detectar a expressão de TUBB3. Apenas os estudos utilizando IHC mostraram uma associação significativa entre a expressão de TUBB3 e a RRO em pacientes com NSCLC (OR = 0,22, 95% CI = 0,14-0,34,

p Art 0,001; I

2 = 39,4%, P = 0,06 para a heterogeneidade, Tabela 2).

Excepto para o estudo de Azuma K et al. que relataram pacientes que receberam a cirurgia mais quimioterapia adjuvante [22], o resto dos estudos relatados pacientes que recebem quimioterapia paliativa [16] – [19], [23], [27], [31], [34] – [43]. Nossa análise sugeriu que os pacientes com nível negativo ou baixa de expressão TUBB3 tiveram uma melhor resposta ao tratamento do que aqueles com nível positivo ou alto de expressão TUBB3 na taxano /quimioterapia à base de vinorebine paliativos (OR = 0,23, 95% CI = 0,14-,37 , p 0,001; I

2 = 46,7%, P = 0,04 para heterogeneidade, Tabela 2)

a sobrevida global

18 estudos, incluindo 1879 pacientes avaliaram a associação entre a expressão de. TUBB3 e do sistema operacional em pacientes com NSCLC de receber a /quimioterapia baseada em taxano vinorebine [17], [19] – [35]. A análise conjunta indicou que os pacientes com nível positivo ou alto de TUBB3 tinha um sistema operacional mais curto do que os pacientes com nível negativo ou baixa de TUBB3 (positivo /alta vs. negativo /baixo: HR = 1,52, 95% CI = 1,27-1,82,

p Art 0,001; I

2 = 38,0%, P = 0,05 para heterogeneidade, Tabela 2, Figura 3)

na análise estratificada por etnia, nós. descobriu que a expressão de TUBB3 foi correlacionada com a oS em ambos asiática [21] – [26], [31] – [35] (HR = 1,48, IC 95% = 1,21-1,82,

P 0,001; I

2 = 13,2%, P = 0,31 para heterogeneidade) e pacientes caucasianos [17], [19], [20], [27] – [30] (HR = 1,48; IC95% = 1,14 -1,92,

p

= 0,004; I

2 = 55,6%, P = 0,04 para heterogeneidade, Tabela 2). Na análise de subgrupo pelo regime de quimioterapia, dez estudos investigaram os regimes baseados em taxanos [19], [21] – [23], [25], [26], [30], [31], [35], [53 ]; quatro relataram os regimes baseados em vinorebine [17], [20], [32], [33]; e quatro estudos examinaram ambos os regimes [27] – [29], [34]. Os resultados da nossa análise mostrou que a expressão TUBB3 negativo ou baixo foi associado com um sistema operacional mais do que a expressão TUBB3 positiva ou elevada em pacientes que recebem o NSCLC à base de taxano, ou vinorebine-base, ou ambos taxane- e regimes baseados em vinorebine ( regime de taxano: HR = 2,06, 95% CI = 1,57-2,72,

p Art 0,001; I

2 = 0,0%, P = 0,71 para heterogeneidade; vinorebine regime: HR = 1,45, 95% CI = 1,17-1,79,

p

= 0,001; I

2 = 37,6%, P = 0,19 para heterogeneidade; taxano e vinorebine combinada regime: HR = 1,19, 95% CI = 1,01-1,41,

p

= 0,038; I

2 = 39,4%, P = 0,18 para heterogeneidade, Tabela 2). A análise de subgrupos dos métodos de detecção TUBB3 indicaram que a expressão de TUBB3 foi significativamente associado com a OS em 16 estudos utilizando IHC como método de detecção para TUBB3 [17], [19] – [23], [25] – [30 ], [33], [35], [53] (HR = 1,55, 95% CI = 1,25-1,93,

p Art 0,001; I

2 = 44,0%, P = 0,03 para heterogeneidade), assim como nos dois estudos utilizando PCR [30], [32] (HR = 1,54, IC 95% = 1,18-1,99,

P

= 0,001; I

2 = 0,0% , P = 0,85 para a heterogeneidade, Tabela 2). análise estratificada adicionais com base na estratégia de tratamento mostraram que a expressão de TUBB3 poderia ser utilizado como um biomarcador de prognóstico para prever os resultados clínicos em pacientes tratados por cirurgia mais quimioterapia adjuvante [20] – [22], [26], [28], [32], [33] (HR = 1,32, 95% CI = 1,13-1,55,

p

= 0,001; I

2 = 0,0%, P = 0,71 para heterogeneidade) e os pacientes tratados por paliativos quimioterapia [17], [19], [23] – [25], [27], [29] – [31], [34], [35] (HR = 1,51; IC95% = 1,26-1,80,

p Art 0,001; I

2 = 36,2%, P = 0,11 para heterogeneidade, Tabela 2)

sobrevida livre de eventos

Um total de 14 estudos composto por 1640 pacientes relataram a sobrevida livre de eventos (EFS) nesta meta-análise [16] – [20], [22], [23], [27] – [33], [35]. Entre eles, um estudo utilizou a RFS como desfecho [20], três estudos examinaram o DFS [28], [32], [33], eo resto dez estudos avaliaram a PFS [16] – [19], [22 ], [23], [27], [29] – [31], [35]. Há uma forte evidência para apoiar que a expressão de TUBB3 foi correlacionado com o EFS (positivo /alta vs. negativo /baixo: HR = 1,47, 95% CI = 1,24-1,74,

p Art 0,001; I

2 = 37,0%, P = 0,08 para heterogeneidade, Tabela 2, Figura 4).

a análise estratificada por etnia mostrou que a associação entre TUBB3 e EFS foi significativo em ambos asiática [22 ], [23], [31] – [33], [35] e populações caucasianas [16], [17], [20], [27] – [30] (Asian: HR = 1,65, 95% CI = 1,35-2,02,

p Art 0,001; I

2 = 3,3%, P = 0,40 para heterogeneidade; Caucasiano: HR = 1,27, 95% CI = 1,10-1,46,

p

= 0,001; I

2 = 36,3%, P = 0,14 para heterogeneidade, Tabela 2). Entre os 14 estudos que apresentaram dados sobre EFS, oito estudos utilizaram o regime baseado em taxano [16], [18], [19], [22], [23], [30], [31], [35], quatro estudos examinaram o regime baseado em vinorebine [17], [20], [32], [33], e três estudos investigaram ambos os regimes [27] – [29]. A análise estratificada por regime de quimioterapia sugeriu que a expressão positiva ou alta de TUBB3 foi correlacionada com um pior EFS em pacientes que receberam os regimes baseados em taxano ou à base de vinorebine, mas não em pacientes tratados com o taxano e vinorebine regime combinado (regime de taxano: HR = 2,05, 95% CI = 1,55-2,71,

p Art 0,001; I

2 = 0,0%, P = 0,50 para heterogeneidade; vinorebine regime: HR IC = 1,50, 95% = 1,22 -1,86,

p Art 0,001; I

2 = 0,0%, P = 0,67 para heterogeneidade; taxano e vinorebine regime combinado: HR = 1,16, 95% CI = 0,99-1,36,

p

= 0,075; I

2 = 0,0%, P = 0,67 para heterogeneidade, Tabela 2). Na análise estratificada por método de detecção TUBB3, três estudos utilizaram PCR para detectar a expressão TUBB3 [16], [30], [32] e os restantes 11 estudos escolheu IHC para avaliar a expressão TUBB3 [17] – [20], [22] [23], [27] – [29], [31], [33], [35]. Nossa análise mostrou que a expressão de TUBB3 foi significativamente associada com o EFS em ambos os grupos (PCR: HR = 1,30, 95% CI = 1,14-1,39,

p Art 0,001; I

2 = 34,1 %, P = 0,13 para heterogeneidade; IHC: HR = 1,68, 95% CI = 1,32-2,14,

p Art 0,001; I

2 = 11,9%, P = 0,32 para heterogeneidade, a Tabela 2 ). Na análise de subgrupo por estratégia de tratamento, quatro estudos avaliaram a cirurgia mais quimioterapia adjuvante [20], [28], [32], [33] e dez estudos relataram resultados da quimioterapia paliativa [16] – [18], [22 ], [23], [27], [29] – [31], [35]. Nossa análise mostrou que os pacientes com nível negativo ou baixa de TUBB3 tinha EFS mais longos do que os pacientes com nível positivo ou alto de TUBB3 (cirurgia mais quimioterapia adjuvante: HR = 1,32, 95% CI = 1,12-1,54,

p

= 0,001; I

2 = 0,0%, P = 0,42 para heterogeneidade; quimioterapia paliativa: HR = 1,63, 95% CI = 1,24-2,14,

p Art 0,001; I

2 = 47,1%, P = 0,05 para heterogeneidade, Tabela 2).

o viés de publicação

o viés de publicação foi avaliado pelos parcelas funil qualitativamente e testadas pelos testes do Egger de Begg e quantitativamente. inspeção visual de parcelas de funil do Begg não mostraram evidências significativas de assimetria na Orr, OS, e EFS (figura não mostrada), sugerindo que não há viés de publicação desta meta-análise. Além disso, nenhum preconceito significativa foi encontrada no teste de Begg e o teste de Egger. Para o teste de Begg, P foi de 0,17, 0,48 e 0,16 para a RRO, OS, e EFS, respectivamente; para o teste de Egger, P foi de 0,20, 0,07 e 0,06 para a RRO, OS, e EFS, respectivamente (figura não mostrada).

Discussão

Nesta meta-análise, nós exploramos a papel preditivos de TUBB3 em pacientes que receberam o /quimioterapia baseada em taxano vinorebine. Nós descobrimos que o alto nível de expressão TUBB3 foi associado com uma menor taxa de resposta objectiva (ORR), a sobrevida global mais curto (OS), e uma sobrevida livre de eventos pior (EFS) em comparação com o baixo nível de expressão TUBB3. Consistentemente, uma meta-análise anterior por Zhang et al. [54] relatou que TUBB3 foi um biomarcador para a sensibilidade do paclitaxel /quimioterapia à base de vinorebine em pacientes com NSCLC.

Nós pensamos que é necessário para realizar uma meta-análise actualizada, a re-avaliar a associação entre a expressão de TUBB3 e a eficácia de taxano /quimioterapia baseada em vinorebine pelas seguintes razões. Primeiro de tudo, os mais recentes estudos incluídos na meta-análise prévia por Zhang et al. [54] foram publicados antes de 2009. Tem havido uma série de estudos com grande tamanho da amostra paciente que está sendo publicada desde 2009. Na verdade, nosso estudo tem um tamanho de amostra muito maior (2401 pacientes de 28 estudos) em comparação com o estudo realizado por Zhang et ai. (552 pacientes de 10 estudos), o que dá resultados mais confiáveis ​​em nossa análise. Além disso, Zhang e seus colegas examinou apenas a taxa de resposta objectiva e o tempo médio de sobrevivência em sua análise. Em nosso estudo, foi utilizada a taxa de resposta objectiva, a sobrevida global e sobrevida livre de eventos como os parâmetros principais para avaliar a associação entre a expressão de TUBB3 e os resultados clínicos de taxano /quimioterapia à base de vinorebine. Porque um baixo ORR sugere resistência dos tumores à quimioterapia ea uma curta OS /EFS indica um mau prognóstico, é necessário incluir todos os três parâmetros, a fim de fazer uma avaliação exaustiva sobre a resposta ao tratamento com um regime de quimioterapia [55]. Na nossa análise, foi demonstrado que o elevado nível de expressão TUBB3 foi associada com uma TRG inferior, um sistema operacional mais curto, e uma pior o EFS, que fortemente suportada que TUBB3 tinha um valor prognóstico em predizer a resposta ao tratamento com a base-vinorebine taxano /quimioterapia. Além disso, foi realizada uma análise de subgrupo pela estratégia método e tratamento de detecção TUBB3, o que não foi feito no estudo de Zhang e seus colegas.

microtúbulos é composto de polímeros de dímeros de tubulina e desempenha um papel importante no desenvolvimento e manutenção de polaridade celular, vesículas e organelas transporte, sinalização celular e divisão celular. Tubulin e microtúbulos são os principais alvos dos alcalóides da vinca. A vinorelbina liga-se à subunidade β de dímeros de tubulina a uma região distinta chamado o domínio de ligação de vinca. Em contraste, o paclitaxel se liga a p-tubulina dentro do lúmen do microtúbulo. Este evento de ligação afecta um loop de proteína, chamada a M-loop, que é pensado para estabilizar as interacções entre os protofilamentos laterais adjacentes de microtúbulos [12], [57]. A ligação de taxano /vinorebine inibe a associação /dissociação dos dímeros de tubulina em microtúbulos e assim interrompe a dinâmica do fuso, o que resulta na paragem do ciclo celular na transição da metafase para a anafase e, eventualmente, causa a morte celular por apoptose [56]. No entanto, o mecanismo molecular subjacente à associação entre o nível de expressão de TUBB3 ea sensibilidade da quimioterapia taxano /vinorebine permanece uma questão sem resposta. Mais estudos são necessários para abordar esta questão.

A nossa meta-análise mostrou que a superexpressão de TUBB3 pode ser um fator importante para o desenvolvimento de chemoresistance a taxano /vinorebine. Assim, o nível de expressão TUBB3 pode servir como um biomarcador útil na quimioterapia personalizados individualmente adaptada no futuro. O paciente com baixo nível de TUBB3 podem beneficiar dos regimes de taxano /baseada em vinorebine, enquanto aqueles com alto nível de TUBB3 deve evitar o taxano ou quimioterapia baseada em vinorebine e substituí-los com as drogas da quimioterapia que podem superar chemoresistance, como ixabepilone [57 ].

Há algumas limitações em nosso meta-análise. Em primeiro lugar, os estudos incluídos nesta meta-análise teve diferentes desenhos de estudo, tais como os critérios de selecção de doentes e protocolos de quimioterapia. Alguns estudos incluíram a radioterapia para além da quimioterapia enquanto que os outros não. Estas diferenças podem contribuir para a heterogeneidade entre os estudos.

Em segundo lugar, alguns fatores como idade, sexo, tabagismo, tipo histológico, estágio do tumor, e método de tratamento podem afetar o prognóstico em pacientes recebendo tratamento de quimioterapia. No entanto, não foi possível realizar uma análise estratificada para avaliar os efeitos de fatores de confusão sobre o papel preditivo da TUBB3 em pacientes com NSCLC por causa da pouca informação fornecida nas publicações originais.

Além disso, as horas e os seus 95% CI foram extraídas a partir dos dados de tempo-a-caso não foram consistentes. Nós temos que estimar os RHs lendo as curvas de Kaplan-Meier, pois alguns estudos não relataram as horas. Alguns estudos relataram os RHs não ajustados, enquanto os outros, desde que os RHs ajustados. Além disso, os co-fundadores eles ajustados não foram os mesmos para os RHs ajustados. Todos esses fatores mais ou menos contribuiu para a heterogeneidade neste estudo.

Por último, potenciais vieses de publicação pode existir. Os artigos não foram escritos em Inglês ou chinês e estudos não conseguiram obter publicado por causa de resultados negativos ou nulos não podem ser identificados em nossa pesquisa bibliográfica e, portanto, não foram incluídos nesta análise. Além disso, alguns relatórios não forneceu dados suficientes foram também excluídas da nossa análise.

Em conclusão, a nossa meta-análise indicou que a expressão de TUBB3 pode ser um biomarcador útil para prever os resultados clínicos de taxano /vinorebine quimioterapia baseada em pacientes com NSCLC. Com as limitações, heterogeneidades e viés de meta-análise, as nossas conclusões deste estudo devem ser interpretados com cautela. Futuros grandes estudos prospectivos com metodologia rigorosamente projetado são necessários para confirmar nossos resultados.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093997.s001

(DOC)

Tabela S1.

Avaliação da qualidade dos estudos elegíveis pela Escala Newcastle-Ottawa

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093997.s002

(DOCX)