Abstract

Fundo

A vacinação contra o papilomavírus humano (HPV) dos tipos 16 e 18 irá reduzir a prevalência desses tipos, reduzindo assim o risco de câncer cervical em mulheres não vacinadas. Este (mensurável) efeito manada será limitada no início, mas é esperado um aumento ao longo do tempo. Em um certo nível de imunidade de rebanho, adaptando triagem para o estado de vacinação pode não valer a pena o esforço adicional. Além disso, o rastreio uniforme pode ser a única opção viável. Por isso, investigou em que nível de imunidade do rebanho é custo-efetiva para reduzir também a intensidade de triagem em mulheres não vacinadas.

Métodos

Foi utilizado o modelo MISCAN-Colo para determinar a estratégia de screening ideal para uma população antes da vacinação e para as mulheres vacinadas (~ 80% menor risco), assumindo uma disposição a pagar-de € 50.000 por ano de vida ajustado pela qualidade adquirida. Consideramos o teste de HPV, citologia e co-teste e variaram a idade de início do rastreio, o intervalo de rastreio e o número de telas da vida. Em seguida, calculou a relação custo-efetividade incremental (ICER) de rastreio de mulheres não vacinadas com a estratégia otimizada para a população pré-vacinação, em comparação com a estratégia otimizada para mulheres vacinadas, assumindo diferentes níveis de imunidade de rebanho.

Resultados

triagem HPV primário com triagem de citologia foi a estratégia ideal, com 8 telas de vida para a população pré-vacinação e 3 para mulheres vacinadas. O ICER de triagem de mulheres não vacinadas 8 vezes em vez de 3 era € 28.085 na ausência de imunidade de rebanho. Em torno de 50% imunidade de rebanho, o ICER atingiu € 50.000.

Conclusão

A partir de um nível de imunidade de rebanho de 50% em diante, o rastreio intensidade com base no nível de risco pré-vacinação torna-se economicamente ineficaz para as mulheres não vacinadas. Reduzir a intensidade de triagem de triagem uniforme pode então ser considerado

Citation:. Naber SK, Matthijsse SM, Rozemeijer K, Penning C, de Kok IMCM, van Ballegooijen M (2016) Rastreio do Cancro do colo do útero em parcialmente HPV vacinados coortes – A análise custo-eficácia. PLoS ONE 11 (1): e0145548. doi: 10.1371 /journal.pone.0145548

editor: Magdalena Grce, Rudjer Boskovic Institute, CROÁCIA

Recebido: 02 de setembro de 2015; Aceito: 04 de dezembro de 2015; Publicação: 29 de janeiro de 2016

Direitos de autor: © 2016 Naber et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

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financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a infecção com o vírus do papiloma humano (HPV) tem sido identificada como uma causa necessária para o cancro do colo do útero [1]. Tanto a vacina bivalente (segmentação HPV tipos 16/18), que é usado na Holanda, ea vacina quadrivalente (HPV segmentação tipos 6/11/16/18) são eficazes na prevenção dos dois tipos altamente oncogênicos 16 e 18 [2, 3], que são encontrados em cerca de 80% dos cancros cervicais invasivos [4]. Recentemente, uma vacina nonavalent foi aprovado [5], tendo como alvo sete (e dois não-oncogênicos) HPV tipos oncogênicos e, assim, potencialmente impedindo que quase 90% dos cancros do colo do útero em todo o mundo [6].

Na Holanda, uma campanha de catch-up alvejado todas as meninas de 13 a 16 anos de idade, em 2009. Desde 2010, todas as meninas de 12 anos de idade são oferecidos vacinação. A cobertura vacinal de três doses tem aumentado de 49% na coorte de nascimentos de 1993 para 61% em 2000 nascimento coorte [7, 8]. Nestes coortes vacinados, em parte, a prevalência de HPV-16/18 infecções é menor do que na população pré-vacinação. Portanto, as mulheres não vacinadas nessas coortes será em menor risco de desenvolver câncer cervical. Embora este efeito protector da vacinação indirecta, assim chamada imunidade de grupo, será limitada em primeiro lugar, espera-se que aumente ao longo do tempo [9]. Pode ser estimado pela redução percentual de HPV-16/18 prevalência entre mulheres não vacinados que foram oferecidos a vacinação, em comparação com coortes não vacinados totalmente. Na Holanda, o rastreio do HPV primária será implementado em 2016. A partir de então, poderia ser relativamente fácil para monitorar a prevalência de HPV-16/18 em mulheres não vacinadas.

Em muitos países desenvolvidos, coortes vacinados estão se aproximando o início idade de rastreio do cancro do colo do útero. Especialmente em locais onde as mulheres tanto vacinados e não vacinados são bem representados, não está claro qual a estratégia de triagem deve ser oferecido. Nas coortes mais jovens vacinados (com imunidade de rebanho limitada), as mulheres vacinadas estão em risco muito mais baixo do que as mulheres não vacinadas e triagem com base no estatuto de vacinação é provável mais rentável do que uniforme atual triagem [10-13]. No entanto, as mulheres vacinadas não podem aceitar que estão sendo oferecidos a menos de triagem, apenas porque eles aderiram às diretrizes de vacinação. Triagem com base no estatuto de vacinação também requer a ligação do sistema de convite de rastreio com os registros de vacinação, que pode não ser (totalmente) possível em todas as configurações.

Enquanto o follow-up de mulheres HPV vacinados em ensaios e configurações de base populacional não é suficientemente longo para observar diferenças (estatísticas) em taxas de cancro do colo do útero entre coortes vacinados e não vacinados, os países estão relutantes em reduzir a frequência de triagem. Em os EUA, o mesmo protocolo de rastreio é recomendado para mulheres tanto vacinados e não vacinados [14, 15]. orientações europeias até mesmo afirmar que vacinas contra o HPV não podem substituir ou modificar os protocolos de rastreio do cancro do colo do útero de rotina actuais [16].

O que é meramente percebeu, é que as mulheres em situação de risco reduzido (devido a qualquer vacinação ou imunidade de rebanho) também poderia ser prejudicada pela triagem muito intensivo. Essas mulheres serão oferecidos mais testes de despistagem do que o necessário, o que aumenta a sua probabilidade de ser referido o ginecologista na ausência de lesões clinicamente relevantes. Mulheres com citologia anormal ou resultados do teste positivo HPV comumente experimentar o medo, auto-culpa, angústia e ansiedade sobre o cancro do colo do útero, o que reduz a qualidade de vida [17, 18]. A justificação ética da triagem contínua otimizado para as mulheres não vacinadas em vez de para aqueles que aderiram às diretrizes de vacinação, é, portanto, questionável. Além disso, é provável que seja muito ineficiente e de custo ineficaz a fazê-lo. Para evitar essa ineficiência, o rastreio deve ser otimizado para mulheres vacinadas assim que as mulheres não vacinadas sejam substancialmente protegidos através de imunidade de rebanho. Nós investigamos em que nível de imunidade de rebanho este seria justificado para as mulheres não vacinadas

Materiais e Métodos

Usando o modelo MISCAN-Colo, determinou-se duas estratégias de triagem ideal:. Um para um pré coorte vacinação, e uma para um grupo vacinado. Para determinar o nível de imunidade do rebanho para os quais seria rentável para substituir a primeira estratégia, o segundo, ambas as estratégias foram aplicadas a uma coorte não vacinado, assumindo diferentes níveis de imunidade de rebanho.

modelo MISCAN-Colo

o modelo MISCAN-colo do útero, que é descrito em mais detalhe no perfil de modelo (S1 Apêndice), foi utilizada para estimar custos e os efeitos de diferentes estratégias de triagem [19]. Em todas as análises aqui apresentados, que simulava uma coorte de 1 milhão de mulheres. Embora nenhuma dessas mulheres foram assumidos a ser afectada pela vacinação ao determinar a estratégia de screening ideal para a população pré-vacinação, todos eles foram assumidos para serem vacinados ao determinar a estratégia de screening ideal para mulheres vacinadas. Ambas as estratégias ótimas foram então aplicadas às mulheres não vacinadas assumindo vários níveis de imunidade de rebanho.

Uma fracção destas mulheres irá adquirir HPV-infecções e /ou desenvolver cervical neoplasia intra-epitelial lesões (NIC). Se estes precursores evoluir para o câncer do colo do útero, as mulheres podem morrer da doença. Se a população sofre de rastreio, a doença pode ser detectada e tratada numa fase anterior. Como resultado, a morte por câncer do colo do útero pode ser evitado ou adiado

A população em risco para o cancro do colo do útero foi simulado com base em dados demográficos e de histerectomia [20, 21].; mortalidade por outras causas foi estimada utilizando a mortalidade específica por idade observada nos Países Baixos em 2013 [20]. A incidência específica para a idade de HPV-infecções que evoluem para cancro cervical foi calibrado à incidência específica para a idade do cancro do colo do útero, que foi obtida a partir do registo do cancro Holanda (NCR) [22]. A incidência específica para a idade das lesões pré-invasivas que não evoluir para o câncer cervical foi calibrado de modo que as taxas de detecção simuladas de lesões CIN ajustar as taxas de detecção observados na Holanda. Estas taxas de detecção observados foram obtidos a partir da rede holandesa e Banco de Dados Nacional de Patologia (PALGA) para o período 2000-2007 [23]. A incidência de alto risco de HPV-infecções que não avançar para CIN foi calibrado de modo que a prevalência simulado de todos HPV-infecções de alto risco se encaixa a prevalência observada de alto risco HPV [24, 25].

no modelo, a doença é subdividida em sete etapas sequenciais: de alto risco HPV-infecção, três fases de pré-invasivos (grau CIN I, II e III), e três estágios invasivos (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia () estágios FIGO IA , IB e II +) [26]. fases de pré-invasivas e FIGO IA pode ser diagnosticada por rastreio única, porque não há sintomas vão desenvolver, ao passo que as fases IB e II + também pode ser diagnosticado clinicamente. Uma vez que os precursores são geralmente não progressiva [27]; no modelo, a maioria das infecções de HPV-irá limpar sem nunca resultando em neoplasias e lesões em fases pré-invasivas podem regredir espontaneamente. Na situação hipotética sem competir outra as causas de mortalidade, neoplasia invasiva pré-clínicos não detectados sempre evoluir para o câncer clínica. NIC I e II podem desenvolver-se na ausência de uma infecção pelo HPV de alto-risco; Nesse caso, a lesão estará sempre regredir. CIN grau III ou pior só pode desenvolver-se um HPV-infecção de alto risco está presente [28]

Triagem políticas

Foram simulados quatro políticas de triagem diferentes:. (A) de triagem HPV primária com reflex triagem citologia e triagem de citologia após seis meses (futuro programa de triagem holandês), (B) citologia primária com triagem HPV reflexo, (C) combinados HPV primário e citologia (ou seja, co-teste) com triagem HPV após 12 meses, e (D ) citologia primária com citologia e triagem HPV após seis meses e triagem de citologia após 18 meses (atual programa de triagem holandês). Políticas (A) e (B), já foram encontrados para ser rentável em caso de não imunidade de rebanho [29]; políticas (C) e (D) estão incluídos devido à sua semelhança com a prática actual em os EUA e na Holanda, respectivamente.

Triagem horários

Triagem horários diferentes de acordo com a idade de início, intervalo de triagem eo número de telas em uma vida. as idades de início possíveis foram de 25, 30, 35, 40 e 45 anos. O intervalo de rastreio variou de 5 a 20 anos e o número de telas de vida variou de 1 a 12. Uma vez que o rastreio mulheres com mais de 80 anos não é provável que seja benéfica [30], todas as estratégias terminou na ou antes da idade de 80. Em desta forma, 312 horários de triagem foram criados.

Pressupostos para rastreio e tratamento

à medida que teve como objetivo a triagem otimizado para as mulheres que aderem às diretrizes de triagem, assumimos pleno atendimento, tanto rastreio primário e triagem teste (Tabela S1). A sensibilidade da citologia (a probabilidade de que o resultado é, pelo menos, de células escamosas de significado indeterminado (ASCUS) atípica) foi assumido como sendo de 40% para o grau CIN I, 50% para CIN de grau II e 75% para CIN de grau III ou cancro [ ,,,0],31]. Na calibração do modelo, a sensibilidade de detecção a lesão intraepitelial menos de alto grau (HSIL) foi estimada em 4% para CIN de grau I, 18% para CIN de grau II, 56% para CIN de grau III e 60% para o cancro do colo do útero . A especificidade da citologia foi estimado em 97,6%. Com base na diferença observada nas taxas de grau III ou detecção do cancro CIN entre citologia e o teste de HPV, assumiu-se a sensibilidade do teste de HPV a ser 85% para uma infecção pelo HPV de alto-risco [32]. Embora a contaminação e a reactividade cruzada pode causar testes de HPV para produzir resultados positivos na ausência de de alto risco de HPV-infecções, assumiu-se a especificidade para a presença do HPV para ser de 100% e modelado uma possível falta de especificidade, incluindo rápida compensação infecções.

a detecção de lesões pré-invasivas e sua gestão associada, incluindo o tratamento, se necessário, foram assumidos para levar a uma taxa de cura de 100%. Uma mulher pode, no entanto, adquirir novos HPV-infecções e desenvolvem lesões CIN CIN após o tratamento. Para o câncer invasivo, determinamos específicas por idade e estágio-específicas probabilidades de sobrevivência com base em dados da NCR [33]. Desde cânceres detectados pelo rastreio encontram-se em um estágio mais adiantado do que os diagnosticados clinicamente, as mulheres têm uma maior chance de sobrevivência. Usando os dados NCR, estimou-se que, se um câncer invasivo é detectado-screen, a probabilidade de morrer de câncer de colo uterino é reduzido em 89,4%, 50% e 20% para FIGO estágios IA, IB e II +, respectivamente [33].

Premissas para custos e perdas de utilidade

Os custos estimados são baseados em uma perspectiva social, e são relatados em 2013 euros (S2 tabela). custos de rastreio incluem os custos para o sistema de convite e garantia de qualidade, tempo e custos de viagem da mulher que está sendo rastreada, os custos de tomada de esfregaço, custos de avaliação do esfregaço, custos de ensaios repetidos após um resultado de teste inadequada e custos de registo em PALGA . custos de diagnóstico para as mulheres encaminhadas para a colposcopia, custos de tratamento para lesões pré-invasivas detectados, os custos de tratamento para o câncer cervical invasivo e custos de cuidados paliativos foram derivados de estudos de custos anteriores realizados nos Países Baixos [34]. Um pequeno (psicológica) perda de qualidade de vida foi assumida para o atendimento de triagem (incluindo esperando o resultado) e por estar em triagem (incluindo assistir a exibições de follow-up) [35]. maiores perdas na qualidade de vida foram assumidos para serem diagnosticados e tratados para CIN ou câncer, e por ter um estágio terminal de câncer cervical [36, 37]. Ambos os custos e os efeitos na saúde foram descontados com uma taxa anual de 3%.

Pressupostos para a vacinação

Nós assumiu a eficácia da vacina bivalente como observado no estudo PATRICIA

42,43 , que é de 25,3% para o HPV-infecções sem alterações citológicas [38], e 35,0%, 54,8% e 93,2% para o grau CIN I, II e III, respectivamente (Tabela 1) [2]. Como ensaios de vacinação não mostrou qualquer declínio na eficácia da vacina até agora [39], foi assumida a proteção da vacinação para ser ao longo da vida. Devido à limitada acompanhamento dos ensaios, uma redução na incidência de câncer cervical ainda não foi observado. No entanto, os estudos dão estimativas da redução de tipo específico na prevalência de HPV [40, 41]. Em combinação com a distribuição do tipo de HPV observados em casos de cancro cervical na Europa Ocidental, [4], a eficácia da vacina para o cancro do colo do útero foi estimada em 83,8%. Neste cálculo, assumiu-se que todos os cancros cervicais são causadas por um único tipo de HPV-oncogénica, evitando assim a sobrestimar o efeito da vacina. Assumiu-se, ainda, que todos os tipos oncogênicos são igualmente susceptíveis de ser co-infectados com outros tipos oncogênicos, e diminuiu todas as taxas de HPV-positividade específicos do tipo com o mesmo percentual (6,6%) para contabilizar infecções múltiplas.

na ausência de imunidade de rebanho, as mulheres não vacinadas assumiu-se o risco de cancro do colo do útero como é actualmente observada nos Países Baixos [42]. imunidade de rebanho completo foi assumido ser tão eficaz como a vacinação na prevenção de ambos HPV-infecções, lesões CIN e câncer cervical. Quando o nível de imunidade de rebanho foi assumida como por exemplo 25%, em seguida, 25% das infecções, lesões e cânceres que teriam sido evitadas com a vacinação, foram evitadas em mulheres não vacinadas.

As análises e os resultados

Para uma pré-vacinação e uma vacinados coorte, simulamos as estratégias de triagem descritos anteriormente e determinou seus custos descontados e efeitos, em comparação com nenhuma triagem. Para ambos os grupos, a estratégia de rastreio óptima foi determinada como se segue. Em primeiro lugar, excluídas todas as estratégias de triagem dominadas, ou seja, aquelas estratégias que foram mais caro e menos eficaz do que (combinações de) outras estratégias. Em seguida, classificou as estratégias eficientes com base no número de anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) ganhou e calculados sua incrementais relação custo-efetividade (ICER), ou seja, os custos adicionais por QALY adicional adquirida em comparação com a próxima estratégia menos eficaz, eficiente. Para cada coorte, a estratégia de rastreio óptima foi então definido como a estratégia com um ICER pouco abaixo do limiar de disposição para o pagamento de € 50.000 por QALY ganho, que é um limiar comumente usado em custo-eficácia para o câncer cervical screening [29 , 44].

As duas estratégias de triagem óptimas foram aplicadas às mulheres não vacinados assumindo níveis de imunidade de grupo de 0%, 25%, 50%, 75% e 100%. Para todos estes níveis, o RCEI de triagem optimizada para a coorte de pré-vacinação, em comparação com o rastreio optimizado para a coorte vacinado foi calculada. Se o ICER alcançados acima € 50.000 por QALY ganho, triagem otimizado para o nível de risco pré-vacinação não foi considerado custo-benefício para as mulheres não vacinadas.

Análise de sensibilidade

Nas análises de sensibilidade, variamos os seguintes parâmetros.

a eficácia da vacina

em primeiro lugar, foi utilizada a eficácia da vacina a partir de dois estudos de eficácia randomizados em que foi utilizada a vacina quadrivalente (FUTURE I [45] e FUTURE II [46 ]). A eficácia encontrados nestes ensaios foi menor do que para a vacina bivalente, ou seja, 29,7%, 42,9% e 45,5% para o grau CIN I, II e III lesões, respectivamente [47]. Porque nestes ensaios teste de HPV só foi utilizado quando foram observadas alterações citológicas, a redução do HPV-infecções em mulheres sem anormalidades citológicas não é conhecido. Em vez disso, utilizou-se a redução em mulheres HPV positivos com ASCUS, que foi de 21,4% [47]. Mais uma vez, a eficácia para o cancro do colo do útero foi estimada utilizando a redução de tipo específico na prevalência de HPV [41, 48] e a distribuição do tipo de HPV no câncer cervical [4], o que resultou em uma estimativa de 80,2%.

em segundo lugar, estimou-se a eficácia de todas as fases da doença, utilizando a redução de tipo específico na prevalência do HPV observada no ensaio PATRICIA ea distribuição do tipo HPV observada nos Países Baixos (para o HPV-infecções sem anormalidades citológicas) [43] e, em Europa ocidental (para CIN lesões e câncer cervical) [4]. Isto resultou numa eficácia da vacina assumido de 52,6% para o HPV-infecções, e de 34,4%, 55,8% e 62,5% para o grau CIN I, II e III, respectivamente. Para o cancro do colo do útero, a eficácia manteve-se em seu valor de caso base de 83,8%.

Finalmente, esta abordagem indireta de combinar a redução de tipo específico na prevalência de HPV com a distribuição do tipo de HPV em HPV-infecções, lesões CIN e cancro cervical também foi usado para determinar a eficácia da vacina para a vacina tetravalente. A eficácia da vacina assumido foi de 42,6% para HPV-infecções, 28,6%, 50,6%, 57,7% para o grau CIN I, II e III, respectivamente, e 80,2% para o câncer cervical.

risco de fundo para o cancro do colo do útero em mulheres não vacinadas.

em vez de assumir um risco igual de fundo para as mulheres vacinadas e não vacinadas, que incluiu duas análises de sensibilidade em que o risco de fundo em mulheres não vacinadas foi assumido 50% maior e 50% mais baixo do que em mulheres vacinadas.

resultados

análise de caso base

Para uma coorte pré-vacinação, 6-anual triagem HPV primária na faixa etária 30-72 anos é mais rentável (S3 Mesa). Isto corresponde a 8 telas em toda a vida. A estratégia ideal para mulheres vacinadas também é triagem HPV primário, mas em uma faixa etária menor (35-59 anos) e com um intervalo mais longo (a cada 12 anos), o que corresponde com 3 telas durante a vida (S4 tabela).

os efeitos na saúde.

em comparação com o rastreio 3 vezes, o rastreio 8 vezes reduz mortes por câncer do colo do útero com 161 por 100.000 mulheres não vacinadas na ausência de imunidade de rebanho, e com 28 no caso de imunidade de rebanho total (Tabela 2) . É, assim, produz 388 e 34 mais QALYs ganhos ao assumir 0% e 100% de imunidade de rebanho, respectivamente (Tabela 3). No entanto, ele também requer mais testes de tela, mais referências para tratamentos CIN colposcopia e muito mais. Para uma morte, adicionalmente, impedido, o número adicional necessário de referências para colposcopia aumentou de 34 para 0% imunidade de rebanho de 118 para 100%.

Para diferentes níveis de imunidade de rebanho, os resultados são dados por 100.000 mulheres não vacinadas.

Para diferentes níveis de imunidade de rebanho, os resultados são dados por 100.000 mulheres não vacinadas.

custos e relação custo-eficácia.

Triagem 8 vezes em vez de 3 aumenta os custos totais com cerca de € 10,9 e € 11,1 milhões de assumindo que não há e imunidade de rebanho total, respectivamente. Consequentemente, o ICER de rastreio de 8 vezes em vez de 3 aumentou de € 28.085 por QALY ganho na ausência de imunidade de rebanho para € 35.042, € 47.530, € 77.541 e € 322.234 por 25%, 50%, 75% e 100% do rebanho imunidade, respectivamente. Da Fig 1, o nível de imunidade de rebanho estimado para o qual o rastreio 8 vezes custaria aproximadamente € 50.000 por QALY ganho quando comparado a triagem 3 vezes, é de 52%.

As análises de sensibilidade

quando a eficácia da vacina foi calculada indiretamente do julgamento futuro, a estratégia de screening ideal para mulheres vacinadas envolveu uma rodada rastreio adicional aos 71 anos (S5 Tabela). Em analisa todos os outros sensibilidade, a estratégia ideal para mulheres vacinadas não foi alterada (S6 e S7 Tables).

À semelhança da análise do caso base, o ICER de usar a estratégia otimizada para a coorte pré-vacinação em vez de coorte vacinada, aumentou com o aumento do nível de imunidade de rebanho (Tabela 4). Em análises de sensibilidade com diferentes hipóteses de eficácia, a triagem optimizada para a população pré-vacinação pode ser considerado de baixo custo, desde que o nível de imunidade de grupo é inferior a 50% -52%. Quando as mulheres não vacinadas que têm um risco 50% menor de fundo para o cancro do colo do útero, o rastreio pode ser otimizado para mulheres vacinadas, independentemente do nível de imunidade de rebanho. Se em vez disso, as mulheres não vacinadas têm um risco 50% maior de fundo, a triagem otimizado para a população pré-vacinação deve ser continuado até que a imunidade de rebanho atinge acima de ~ 68%.

Discussão

tanto para um pré-vacinação e uma coorte vacinada, o rastreio do HPV primária é mais rentável do que a citologia primária ou co-teste. O número óptimo de telas de vida variou de 8 para o grupo de pré-vacinação, para apenas 3 para o grupo vacinado. Para as mulheres não vacinadas, os efeitos adversos e os custos de triagem se tornam mais importantes que o nível de imunidade de rebanho aumenta. Oferecendo estas mulheres 8 em vez de 3 telas da vida de forma incremental exigido 34 referências colposcopia por morte impediu de imunidade de rebanho de 0%, que aumentou para 118 referências para 100% imunidade de rebanho. O ICER de rastreio de 8 vezes em vez de 3 aumentou de € 28.085 por QALY ganho na ausência de imunidade de rebanho para € 322.234 em imunidade de rebanho inteiro. Triagem otimizado para o nível de risco em mulheres vacinadas torna-se mais rentável do que a triagem otimizado para o nível de risco pré-vacinação quando a imunidade do rebanho atinge acima de 50% -55%.

Para prever se e quando a imunidade de rebanho vai chegar a este nível, os países precisam monitorar o HPV-16/18 prevalência em mulheres não vacinadas, começando com uma medida de referência pré-vacinação confiável. Um estudo transversal recente entre as mulheres com idade entre 18-24 anos na Austrália, no qual a cobertura vacinal foi de 55% -74% para 1-3 doses [49], mostrou uma redução na HPV-16/18 prevalência de 93% e 35 % em mulheres vacinadas e não vacinadas, respectivamente, em comparação com a prevalência de pré-vacinação [50]. A partir desses dados iniciais, o nível de imunidade de rebanho estimado seria igual (0,35 /0,93 ≈) de 38%. Cobertura vacinal

Nós não incorporado como um parâmetro separado em nossas análises, a razão pela qual é a seguinte. A cobertura da vacinação desempenha um papel de duas maneiras: primeiro, ele determina quantas mulheres não vacinadas há (que é importante quando se avalia como selecioná-los), e em segundo lugar, é um dos principais determinantes da imunidade de rebanho. Modelos matemáticos foram criados para estimar o nível de imunidade de rebanho dada cobertura vacinal [51-53]. Estes modelos têm sido úteis na decisão analisa relativa à vacinação (também em meninos), estimando-se o seu efeito indireto na não vacinado. No entanto, quando se trata de triagem decisões que dependem atual ou futuro próximo imunidade de rebanho, parece mais adequado para procurar a orientação de medições reais (de prevalência do HPV na não vacinado) do que a partir de previsões baseadas modelo de níveis de imunidade de rebanho. Na verdade, a relação exata entre a cobertura e imunidade de rebanho só vai estabelecer-se com base em tais medidas.

O manuscrito focado principalmente sobre o efeito de diminuição da frequência de triagem de triagem uniforme para as mulheres não vacinadas. Para as mulheres vacinadas, esse ajuste seria rentável por definição. Entretanto, é importante salientar que os danos da triagem dos vacinados 8 vezes em vez de 3 foram menores do que os anos de vida ganhos (Tabela 3), o que significa que a triagem não ajustada não resultou em uma perda líquida em saúde para mulheres vacinadas.

Nós otimizamos a estratégia de triagem para o nível de risco antes da vacinação e ao nível de risco em mulheres vacinadas. Para coortes parcialmente vacinados, pode ser benéfico ter uma estratégia de triagem, que é um compromisso destas duas estratégias. Na verdade, quando ignorando os custos e os esforços relacionados à reestruturação diretrizes de triagem, provavelmente seria rentável para reduzir a frequência de triagem, gradualmente, enquanto a imunidade de rebanho nível aumenta. Ajustar as diretrizes nacionais de rastreio a cada poucos anos não é uma solução muito viável embora. Da mesma forma, poderia ser rentável para adaptar triagem para o estado de vacinação. Nossos resultados mostraram que, logo que o nível de imunidade de rebanho chega a 50%, então é benéfico (em termos de custo-eficácia) para mulheres não vacinadas para substituir o rastreio optimizadas ao nível de risco pré-vacinação com o rastreio otimizado para o nível de risco na mulheres vacinadas. Se isso já acontece dentro de alguns anos, em seguida, estabelecer triagem adaptada por exemplo o desenvolvimento de um registro de vacinação que está ligada ao sistema de convite triagem, pode não valer a pena. A (falta de) acumulação de imunidade de rebanho ao longo do tempo é crucial para decidir se o estabelecimento de triagem sob medida valeria a pena esses esforços adicionais. Realizamos nossas análises sob o pressuposto de que é mais realista que os países continuarão triagem de todas as mulheres de maneira uniforme, e que uma vez só de ajuste é feito, logo que este parece justificado para as mulheres não vacinadas.

limitações notáveis ​​são o Segue. Em primeiro lugar, assumiu-se que a eficácia da vacina tem uma duração ao longo da vida. Embora até agora, os ensaios de vacinação de HPV têm mostrado uma eficácia sustentada [2, 3], é possível que a eficácia vai diminuir no futuro. Se a medida iria desaparecer e boosters oferta de vacinação não seria uma opção, em seguida, triagem otimizado para mulheres vacinadas provavelmente seria mais intensa do que nas análises atuais, e as mulheres não vacinadas podem ser rastreados em conformidade a partir de um nível de imunidade de rebanho inferior em diante. Em segundo lugar, como o seguimento dos ensaios de vacinação é muito limitada para dar estimativas (significativas) da eficácia da vacina para o cancro do colo do útero, tivemos de estimar este eficácia indiretamente. A redução nas lesões CIN de grau III indica que a vacina é provavelmente para evitar lesões clinicamente relevantes e, por conseguinte, também do cancro [2, 47]. Se a diminuição do risco de cancro do colo do útero seria menor do que o estimado, as mulheres vacinadas também exigiria um exame mais intenso, mais uma vez o que significa que as mulheres não vacinadas podem ser rastreados em conformidade a partir de um nível mais baixo imunidade de rebanho. Em terceiro lugar, nós assumimos um risco igual de fundo para as mulheres vacinadas e não vacinadas. Porque razões para a recusa de vacinação pode variar muito (por exemplo, falta de conhecimento sobre HPV, baixo risco percebido de infecção, preocupações com a segurança, valores religiosos) [54], o risco de fundo em mulheres não vacinadas tanto poderia ser maior ou menor em comparação com as mulheres vacinadas . Na análise de sensibilidade que mostraram que, mesmo que o risco de fundo em mulheres não vacinados seria de 50% mais elevado, então as mulheres não vacinados pode já ser rastreados quanto mulheres vacinadas de ~ 68% em diante imunidade de grupo. Finalmente, não foram modelados os efeitos da vacina nonavalent, porque seu uso ainda é limitado em comparação com a vacina bivalente e quadrivalente. Se a vacinação com esta vacina mais potente levaria a uma estratégia de triagem ideal menos intensa para as mulheres vacinadas, o nível de imunidade de rebanho em que as mulheres não vacinadas podem ser rastreados em conformidade seria maior.

Para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo de avaliação a nível de imunidade que manada uma vez só de uniforme (igual para as mulheres vacinadas e não vacinadas) rastreio adaptação torna-se, considerando os riscos, benefícios e custos, uma opção. Porque as mulheres vacinadas estão se aproximando da idade em que o rastreio do cancro do colo do útero começa, os resultados deste estudo serão relevantes no futuro próximo. Ele mostra, que, enquanto o ajuste gradual ou screening dicotomizadas com base no estado de vacinação são considerados inviáveis, pode-se esperar até que a prevalência de HPV-16/18 entre as mulheres não vacinadas cai abaixo de 50% do nível pré-vacinação, antes de considerar a triagem de ajuste. Enquanto isso, também os elementos necessários para uma diminuição no risco de câncer cervical em mulheres vacinadas devem tornar-se disponível.

Informações de Apoio

S1 apêndice. MISCAN-Colo perfil de modelo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145548.s001

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S1 Table. suposições do caso base para a seleção

ASC-US = células escamosas atípicas de significado indeterminado.; CIN = cervical neoplasia intra-epitelial; HSIL = alto grau de lesão intraepitelial escamosa; HPV = vírus do papiloma humano. * Resultados do teste Potencial de falso-positivo de HPV foram modeladas como HPV-infecções com uma curta duração

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145548.s002

(DOCX)

S2 Table. . pressupostos caso base para os custos e utilitários

HPV = papilomavírus humano;